Propriétés/Effets

Code ATC
H01CB05
Mécanisme d’action
Le pasiréotide (hexapeptide cyclique) est un analogue de la somatostatine qui se lie avec une grande affinité aux récepteurs humains de la somatostatine des soustypes:sstr 1, 2, 3 et 5.
Pharmacodynamique
Les récepteurs de la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus ainsi que dans des tumeurs neuroendocrines.
Des études in vitro ont montré une surexpression de sstr5 par les cellules tumorales corticotropes de patients atteints de maladie de Morbus Cushing, tandis que d’autres sous-types de récepteurs sont exprimés à un plus faible niveau ou ne sont pas exprimés. Le pasiréotide se lie aux récepteurs sstr des cellules corticotropes des adénomes sécrétant de l’ACTH et les active, ce qui provoque l’inhibition de la sécrétion d’ACTH.
Pharmacodynamique de sécurité
Métabolisme du glucose
Dans une étude de phase I chez des sujets normaux, le pasiréotide a été administré avec ou sans antidiabétiques oraux (metformine, natéglinide, vildagliptine, liraglutide) pendant 7 jours. Un test oral de tolérance au glucose a été effectué avant le début du traitement et au jour 7. Dans les 5 bras de l’étude, l’AUC du glucose a augmenté de plus de 100 % après la première administration de pasiréotide par rapport à la valeur initiale. Au jour 7, la différence par rapport à la valeur initiale a été de 69 % sans antidiabétiques, de 60 % en cas d’association avec la metformine, de 49 % avec le natéglinide, de 38 % avec la vildagliptine et de 19 % avec le liraglutide. Cela est en corrélation avec une réduction de 79 % de la sécrétion d’insuline que la vildagliptine et le liraglutide ont en partie antagonisée. La metformine n’a pas eu d’effet important.
Électrophysiologie cardiaque
L’effet de Signifor sur l’intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT (ouvertes, contrôlées, cross-over ciblées). Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l’intervalle QT a été observé. Dans l’une des études réalisée avec une posologie de 1950 μg deux fois par jour, le QTcF moyen maximal mesuré par rapport au placebo a été de 17.5 ms (IC à 90 %: 15.53; 19.38). Dans l’autre étude réalisée à des doses de 600 μg deux fois par jour et de 1950 μg deux fois par jour, le QTcI moyen mesuré par rapport au placebo a été respectivement de 13.19 ms (IC à 90 %: 11.38; 15.01) et de 16.12 ms (IC à 90 %: 14.30; 17.95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 μg deux fois par jour (-10.39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 μg deux fois par jour (-14.91 bpm).
Efficacité clinique
Dans une étude de phase III, en double aveugle, multicentrique, randomisée, 162 patients atteints de maladie de Morbus Cushing persistante ou récidivante après adénorésection, pour qui une opération n’était pas indiquée ou qui refusaient l’intervention, ont été traités pendant 12 mois soit par 0.6 mg soit par 0.9 mg de pasiréotide deux fois par jour.
Après trois mois de traitement, les patients qui présentaient un taux moyen de CLU sur 24 h ≤2 x LSN et des taux inférieurs ou égaux aux taux initiaux, ont poursuivi le traitement en aveugle jusqu’au 6e mois, à la dose attribuée par randomisation. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l’insu a été levé et la dose a été augmentée de 0.3 mg deux fois par jour. Après 6 mois de traitement, les patients ont commencé une période de traitement en ouvert de 6 mois. En l’absence de succès thérapeutique après 6 mois, ou si le succès ne s’était pas maintenu pendant la période de traitement en ouvert, la dose pouvait être augmentée de 0.3 mg deux fois par jour par voie sous-cutanée. La dose maximale injectée a été de 1.2 mgs.c. deux fois par jour. En cas d’intolérance, la posologie pouvait être diminuée à tout moment par paliers de 0.3 mg deux fois par jour.
Le principal critère d’efficacité était le pourcentage de patients de chaque groupe thérapeutique qui avaient obtenu une normalisation du taux moyen de cortisol libre dans les urines sur 24 heures (CLU ≤ LSN) après 6 mois de traitement et chez lesquels la dose n’avait pas été augmentée pendant cette période (par rapport à la dose initiale attribuée par randomisation). Les critères d’évaluation secondaires étaient notamment les modifications par rapport au début de l’étude du taux de CLU sur 24 h, de l’ACTH plasmatique, du taux sérique de cortisol, des signes et symptômes cliniques de la maladie de Cushing et de la qualité de vie liée à la santé (HRQL), évaluée au moyen de la CushingQoL. Toutes les analyses reposaient sur les groupes de doses randomisées.
Les caractéristiques initiales des deux groupes de doses étaient comparables, à l’exception d’une différence notable dans le taux moyen de CLU sur 24 h (1.156 nmol/24 h dans le groupe traité par 0.6 mg deux fois par jour et 782 nmol/24 h dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour); valeurs normales: de 30 à 145 nmol/24 h).
Après 6 mois, une normalisation du taux moyen de CLU a été observée chez 14.6 % (IC à 95 % de 7.0 à 22.3) des patients du groupe traité par 0.6 mg de pasiréotide deux fois par jour et chez 26.3 % (IC à 95 % de 16.6 à 35.9) des patients du groupe traité par 0.9 mg de pasiréotide deux fois par jour.
L’étude a satisfait l’objectif principal d’efficacité dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour, car la limite inférieure de l’IC à 95 % est supérieure au seuil prédéfini de 15 %. Ce succès thérapeutique observé dans le groupe ayant reçu 0.9 mg deux fois par jour a cependant semblé être plus important chez les patients qui avaient un taux initial moyen de CLU plus faible. Dans les deux groupes de doses, Signifor a déjà entraîné une réduction rapide et nette du CLU moyen après un mois et cette réduction s’est maintenue pendant toute la durée du traitement. Le taux de succès après 12 mois était comparable à celui observé après 6 mois et s’est élevé à 13.4 % dans le groupe traité par 0.6 mg deux fois par jour et à 25.0 % dans le groupe traité par 0.9 mg deux fois par jour. Le taux de succès des patients contrôlés (CLU ≤1.0 x LSN) et partiellement contrôlés (CLU >1.0 x LSN, mais avec une diminution du CLU ≥50 %) après 6 mois a été respectivement de 34 % (0.6 mg deux fois par jour) et de 41 % (0.9 mg deux fois par jour) des patients randomisés. Les patients non contrôlés après un ou deux mois ont eu une plus forte probabilité (90 %) d’être encore non contrôlés après 6 et 12 mois.
Une réduction significative du taux médian de CLU a été constatée dans les deux bras thérapeutiques. Après 6 mois, le pourcentage médian de réduction du taux de CLU était de 47.9 % dans les deux groupes thérapeutiques (0.6 et 0.9 deux fois par jour) et après 12 mois, le pourcentage de réduction du taux de CLU était de 67.6 % pour le groupe traité par 0.6 deux fois par jour et de 62.4 % pour le groupe traité par 0.9 deux fois par jour.
Après 6 mois, une diminution cliniquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique en position assise, du BMI et du cholestérol total a été constatée dans les deux groupes de doses. Après 12 mois, des tendances similaires ont été observées et une diminution des triglycérides sériques a en outre été notée à ce moment.
Dans les deux groupes de doses, des améliorations de la rougeur faciale cutanée, du bourrelet de graisse sus-claviculaire et dorsal et des scores médians de la Cushing-QoL globale ont été observées chez un tiers des patients.