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Information professionnelle sur Vimovo®, comprimés pelliculés:AstraZeneca AG
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Pharmacocinétique

Absorption
Naproxène
Après l'administration de Vimovo deux fois par jour, le pic de concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteint en un temps médian de 3 heures après la dose du matin et celle du soir. Le premier jour d'administration, la concentration plasmatique maximale du naproxène est atteinte en un temps médian de 4 heures après la dose du matin et 5 heures après la dose du soir.
Pour la dose de 500 mg, une bio-équivalence a été démontrée entre Vimovo et le naproxène gastrorésistant, sur la base de l'aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du naproxène.
Le naproxène est absorbé rapidement et complètement par le tractus gastro-intestinal; la biodisponibilité in vivo est de 95%.
Les concentrations à l'équilibre du naproxène sont atteintes en l'espace de 4 à 5 jours.
Ésoméprazole
Après l'administration de Vimovo deux fois par jour, l'ésoméprazole est rapidement absorbé; le pic de concentration plasmatique est atteint en un temps médian de 0,5 à 0,75 heure après la prise du matin et du soir, tant le premier jour de traitement qu'à l'état d'équilibre. Les concentrations maximales d'ésoméprazole sont plus élevées à l'état d'équilibre que le premier jour d'administration de Vimovo. Ceci est probablement dû en partie à une absorption accrue en raison de l'effet pharmacodynamique de l'ésoméprazole qui augmente le pH intragastrique, conduisant à une moindre dégradation de l'ésoméprazole par l'acidité gastrique. Une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique de l'ésoméprazole lors d'administrations répétées contribue également à l'augmentation de la concentration plasmatique à l'équilibre (voir «Métabolisme»).
Administration concomitante avec la nourriture
L'administration de Vimovo avec de la nourriture n'a aucune influence sur le taux d'absorption du naproxène mais retarde significativement l'absorption du naproxène d'environ 8 heures et diminue le pic plasmatique d'environ 12%.
L'administration de Vimovo avec de la nourriture ne retarde pas l'absorption de l'ésoméprazole mais réduit significativement son taux d'absorption, ce qui entraîne une réduction de 52% de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps et une réduction de 75% du pic de concentration plasmatique.
L'administration de Vimovo 30 minutes avant la prise de nourriture n'a qu'un effet minimal ou aucun effet sur le temps et le taux d'absorption du naproxène, ni aucun effet significatif sur le taux d'absorption de l'ésoméprazole comparativement à une prise à jeun.
Distribution
Naproxène
Le volume de distribution du naproxène est de 0,16 l/kg. Aux concentrations thérapeutiques, le naproxène est lié à plus de 99% à l'albumine. Avec des doses de naproxène supérieures à 500 mg par jour, on observe une augmentation moins que proportionnelle des taux plasmatiques en raison d'une augmentation de la clairance provoquée par la saturation de la liaison aux protéines plasmatiques à de plus hautes doses (concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre Css de 36.5, 49.2 et 56.4 mg/l avec des doses quotidiennes respectives de 500 mg, 1000 mg et 1500 mg de naproxène). La forme anionique du naproxène a été retrouvée dans le lait maternel à une concentration correspondant environ à 1% de la concentration plasmatique maximale (voir «Grossesse/Allaitement»).
Ésoméprazole
Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0.22 l/kg de poids corporel. L'ésoméprazole est lié à 97% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Naproxène
Le naproxène est largement métabolisé dans le foie en 6-O-desméthyl-naproxène par le système cytochrome P450 (CYP), principalement par le CYP2C9. Ni le naproxène, ni ses métabolites ne sont des inducteurs enzymatiques. Le naproxène et le 6-O-desméthyl-naproxène sont ensuite métabolisés en leurs métabolites acylglucuronoconjugués respectifs. Suivant la demi-vie du naproxène, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps augmente après l'administration répétée de Vimovo deux fois par jour (voir «Élimination»).
Ésoméprazole
L'ésoméprazole est entièrement métabolisé par le cytochrome P450. La majeure partie de l'ésoméprazole est métabolisée par l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl. Le reste du métabolisme dépend de l'isoenzyme spécifique CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique. Les métabolites principaux de l'ésoméprazole n'ont aucun effet sur la sécrétion gastrique acide.
L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) augmente après l'administration répétée d'ésoméprazole. Cette augmentation est dépendante de la dose et conduit à une relation non-linéaire entre la dose et l'AUC après administration répétée. Cette dépendance temps et dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique, probablement à cause d'une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone. Une augmentation de l'absorption de l'ésoméprazole lors de l'administration répétée de Vimovo contribue probablement aussi à la dépendance temps et dose (voir «Absorption»).
Élimination
Naproxène
Après administration de Vimovo deux fois par jour, la demi-vie moyenne d'élimination du naproxène est d'environ 9 heures et 15 heures, respectivement après la prise du matin et celle du soir; elle reste inchangée après administrations répétées.
La clairance du naproxène est de 0.13 ml/min/kg. Environ 95% de chaque dose de naproxène sont éliminés dans les urines, principalement sous forme de naproxène (<1%), de 6-O-desméthyl-naproxène (<1%) ou de leurs conjugués (66 à 92%). Une faible quantité, 3% ou moins de la dose administrée, est éliminée dans les selles. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les métabolites peuvent s'accumuler (voir «Mises en garde et précautions»).
Ésoméprazole
Après administration de Vimovo deux fois par jour, la demi-vie moyenne d'élimination de l'ésoméprazole est d'environ 1 heure le premier jour, aussi bien après la dose du matin qu'après la dose du soir. Elle est légèrement plus longue à l'état d'équilibre (1.2 à 1.5 heure).
La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique, et d'environ 9 l/h après une administrations répétées.
Environ 80% d'une dose d'ésoméprazole administrée par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant éliminé dans les selles. Moins de 1% de substance active inchangée est retrouvé dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de Vimovo n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale.
Naproxène: la pharmacocinétique du naproxène n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale.
Le naproxène et ses métabolites et conjugués étant essentiellement éliminés par voie rénale, il existe une possibilité d'accumulation des métabolites du naproxène chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'élimination du naproxène est diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère. Vimovo n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»).
Ésoméprazole: il n'existe pas d'études portant sur des patients dont la fonction rénale est altérée. Comme seuls les métabolites de l'ésoméprazole - mais pas la substance inchangée – sont éliminés par voie rénale, on ne s'attend à aucune modification du métabolisme de l'ésoméprazole chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de Vimovo n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
Naproxène: la pharmacocinétique du naproxène n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
Le naproxène ne doit pas être administré chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère car le risque d'hémorragies et/ou d'insuffisance rénale dues aux AINS augmente.
Une maladie hépatique chronique associée à l'alcoolisme ainsi que probablement d'autres formes de cirrhose réduisent la concentration plasmatique totale du naproxène, mais la concentration plasmatique du naproxène libre est augmentée. La signification de cette observation pour le composant naproxène est inconnue, mais il semble judicieux d'utiliser la dose minimale efficace.
Ésoméprazole: en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le métabolisme de l'ésoméprazole peut être altéré. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le taux de métabolisation est diminué, ce qui fait doubler l'AUC de l'ésoméprazole.
Vimovo ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
Il n'existe pas de données spécifiques de pharmacocinétique du Vimovo chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Naproxène: des études montrent que, bien que la concentration plasmatique totale de naproxène soit inchangée, la fraction libre plasmatique du naproxène est augmentée chez les patients âgés; la fraction non liée correspond toutefois à <1% de la concentration totale de naproxène. Les concentrations minimales de naproxène libre trouvées chez les patients âgés sont de 0.12% à 0.19% de la concentration totale de naproxène, par rapport à 0.05% à 0.075% chez des volontaires sains plus jeunes. La signification clinique de ces observations est incertaine; il est cependant possible que l'augmentation de la concentration du naproxène libre soit associée à une incidence accrue d'effets indésirables à une dose donnée chez certains patients âgés.
Ésoméprazole: le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié de façon significative chez les patients âgés (71 à 80 ans).
Métaboliseurs lents du CYP2C19
Ésoméprazole: environ 3% de la population possèdent une enzyme CYP2C19 non fonctionnelle. On parle dans ce cas de métaboliseurs lents. Chez ce groupe de patients, le métabolisme de l'ésoméprazole est essentiellement catalysé par le CYP3A4. Après administration répétée d'ésoméprazole 40 mg une fois par jour, l'AUC moyenne était augmentée de 35% à 65% chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d'environ 60%.
Ces observations sont sans conséquence sur la posologie de Vimovo.
Sexe
Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, l'AUC moyenne est supérieure d'environ 30% chez les femmes comparativement aux hommes. Toutefois, après administrations répétées une fois par jour, plus aucune différence n'a été observée. Ces observations sont sans conséquence sur la posologie de Vimovo.

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