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Information professionnelle sur Sevikar HCT®:Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Olmésartan médoxomil/amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine)/hy-drochlorothiazide.
Excipients
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg: Color: Dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), Excipiens pro compresso obducto.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg: Color: Dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), Excipiens pro compresso obducto.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg: Color: Dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), Excipiens pro compresso obducto.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg: Color: Dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), Excipiens pro compresso obducto.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg: Color: Dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), Excipiens pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Sevikar HCT est indiqué en tant que traitement de substitution chez les patients adultes dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'association de l'olmésartan médoxomil, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide, pris soit sous forme de trois composants seuls soit sous forme d'un composant double et d'un composant seul.
Sevikar HCT est également indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une bithérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes
La dose recommandée de Sevikar HCT est d'un comprimé par jour.
La dose maximale quotidienne d'une association de 40 mg d'olmésartan médoxomil, de 10 mg d'amlodipine et de 25 mg d'hydrochlorothiazide ne doit pas être dépassée.
Sevikar HCT peut être pris à jeun ou après un repas
Mode d'administration
Les comprimés doivent être avalés tels quels, sans être mâchés, avec une quantité de liquide suffisante (par ex. un verre d'eau) et toujours au même moment de la journée.
En cas de traitement de substitution, la pression artérielle des patients doit être contrôlée par des doses stables d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide, pris en même temps soit sous forme de trois composants seuls soit sous forme d'un composant double et d'un composant seul. La dose de Sevikar HCT doit être basée sur les doses des composants individuels de l'association au moment du passage à Sevikar HCT.
Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 20 mg d'olmésartan médoxomil et 5 mg d'amlodipine sous forme de bithérapie.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d'olmésartan médoxomil et 5 mg d'amlodipine sous forme de bithérapie ou par Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12.5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12.5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 40 mg d'olmésartan médoxomil et 10 mg d'amlodipine sous forme de bithérapie ou par Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12.5 mg.
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12.5 mg ou par Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés (65 ans ou plus)
Aucune adaptation de la posologie n'est généralement nécessaire pour les patients âgés, la prudence est toutefois recommandée en cas d'augmentation de la dose (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La pression artérielle doit être étroitement surveillée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (30 - 80 ml/min).
Une surveillance étroite des taux de potassium et de la fonction rénale est indiquée chez les patients avec insuffisance rénale modérée.
Sevikar HCT est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance hépatique légère.
Sevikar HCT doit être administré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, et surtout chez ceux prenant également des diurétiques et/ou d'autres médicaments antihypertenseurs, la pression artérielle et la fonction rénale doivent être étroitement contrôlées.
En cas d'insuffisance hépatique modérée, la dose quotidienne maximale de Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg ne devrait pas être dépassée (voir rubrique «Contre-indications»). Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La demi-vie de l'amlodipine augmente parallèlement au degré d'insuffisance hépatique.
L'utilisation de Sevikar HCT est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique) ou d'obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Sevikar HCT chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies. On ne dispose d'aucune donnée.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs, aux dérivés de la dihydropyridine ou aux dérivés des sulfamides (étant donné que l'hydrochlorothiazide est un dérivé des sulfamides) ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).
Altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min, voir rubrique «Pharmacocinétique»), anurie.
Hypokaliémie résistante au traitement, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique (antécédents de goutte ou de calculs d'acide urique).
Insuffisance hépatique grave, insuffisance hépatique modérée (pour Sevikar HCT avec une proportion d'olmésartan médoxomil de 40 mg), cholestase et obstruction biliaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Grossesse (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»).
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des médicaments à base d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m2).
Angio-œdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
En raison de la présence d'amlodipine, Sevikar HCT est contre-indiqué chez les patients avec:
·Hypotension sévère,
·Choc (y compris choc cardiogénique),
·Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par ex., sténose aortique de haut grade),
·Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.

Mises en garde et précautions

Patients présentant une hypovolémie ou une hyponatrémie
Surtout après la première prise, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une hyponatrémie secondaires à l'instauration d'un diurétique fortement dosé, à une alimentation hyposodée, à des diarrhées ou des vomissements. Il est donc recommandé de corriger ces anomalies avant la première dose de Sevikar HCT ou de les contrôler soigneusement au début du traitement.
Autres états avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent fortement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, (par ex. les patients atteints d'une grave insuffisance cardiaque obstructive ou d'une pathologie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système comme les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est associé à des épisodes d'hypotension aiguë, d'azotémie, d'oligurie et plus rarement à une insuffisance rénale aiguë.
Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).
Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène n'est donc pas recommandée.
Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Hypertension d'origine rénovasculaire
Il existe un risque augmenté d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque les patients qui présentent une sténose rénale bilatérale ou une sténose d'une artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui influencent le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Insuffisance rénale et transplantation rénale
Un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé lors de l'instauration de Sevikar HCT chez les patients présentant une insuffisance rénale de légère à modérée. Sevikar HCT doit être administré avec prudence chez ces patients.
L'utilisation de Sevikar HCT n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubriques «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'apparition d'une azotémie peut survenir sous l'effet d'un traitement par diurétique thiazidique chez des patients en insuffisance rénale.
En cas de progression manifeste de l'insuffisance rénale, il est nécessaire de procéder à une nouvelle évaluation minutieuse du traitement et d'envisager un arrêt du traitement diurétique.
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Sevikar HCT chez les patients ayant subi une transplantation rénale ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <12 ml/min).
Insuffisance hépatique
L'exposition à l'amlodipine et l'olmésartan médoxomil est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
De plus, chez les patients en insuffisance hépatique légère à modérée ou qui présentent une maladie hépatique progressive, des modifications hydroélectrolytiques minimes peuvent survenir et entraîner un coma hépatique (Coma hepaticum) sous l'effet d'un traitement par des diurétiques thiazidiques.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, Sevikar HCT devrait être utilisé avec prudence. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est conseillée.
En cas d'insuffisance hépatique modérée, la dose maximale journalière de 20 mg d'olmésartan médoxomil ne devrait pas être dépassée (voir rubrique «Contre-indications»). Chez les patients avec insuffisance hépatique, il faut commencer le traitement par amlodipine avec un des dosages au bas du domaine de dosage. La prudence est indiquée tant au début du traitement que lors d'une augmentation de la dose.
L'utilisation de Sevikar HCT en cas d'insuffisance hépatique sévère, de cholestase et d'obstruction des voies biliaires n'est pas recommandée (voir rubrique «Contre-indications»).
Sténose mitrale ou aortique; cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Comme pour tous les autres vasodilatateurs une prudence particulière est recommandée chez les patients atteints de sténoses aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent en général pas aux médicaments antihypertenseurs, qui agissent via l'inhibition du système rénine-aldostérone. Par conséquent, l'utilisation de Sevikar HCT n'est pas recommandée chez ces patients.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par un diurétique thiazidique peut diminuer la tolérance au glucose. Chez le patient diabétique, une adaptation de la dose d'insuline ou d'antidiabétique oral peut être nécessaire (voir rubrique «Interactions»). Un diabète latent peut devenir manifeste sous traitement par un diurétique thiazidique.
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides sont des effets indésirables connus d'un traitement par les diurétiques thiazidiques.
Une hyperuricémie ou une crise de goutte peuvent survenir chez quelques patients traités par les diurétiques thiazidiques.
Troubles électrolytiques
Comme chez tous patients traités par des diurétiques, les taux sériques d'électrolytes doivent être régulièrement mesurés à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un trouble hydroélectrolytique (y compris hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déficit hydroélectrolytique sont les suivants: Bouche sèche, soif, sensation de faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension artérielle, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme nausées et vomissements (voir rubrique «Effets indésirables»).
Le risque d'une hypokaliémie est maximum chez les patients présentant une cirrhose hépatique, ceux sous diurèse forcée, chez les patients qui ont des apports hydro-électrolytiques insuffisants par voie orale et chez ceux traités simultanément par des corticoïdes ou ACTH (voir rubrique «Interactions»).
Inversement, une hyperkaliémie peut se produire en raison de l'antagonisme entre les récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) et le composant olmésartan médoxomil présent dans Sevikar HCT, surtout chez les patients en insuffisance rénale, et/ou en insuffisance cardiaque et chez les sujets diabétiques. De même, des événements intercurrents peuvent entraîner une hyperkaliémie, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une aggravation brutale de l'état du rein (par ex. une infection), une lyse cellulaire (par ex. une ischémie aiguë des membres, une rhabdomyolyse, un trauma étendu). Une surveillance appropriée du taux sérique de potassium (kaliémie) est recommandée chez les patients à risque. Les diurétiques d'épargne potassique, les préparations contenant du potassium ou les préparations de remplacement du sel contenant du potassium, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l'inhibiteur sélectif de la COX-2), l'héparine ou les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou tacrolimus, le triméthoprime doivent être administrés avec prudence en même temps que Sevikar HCT (voir rubrique «Interactions»).
On ne dispose d'aucune donnée montrant que l'olmésartan médoxomil diminue ou empêche la survenue d'une hyponatrémie induite par les diurétiques. Un déficit en chlore est généralement d'intensité légère et ne nécessite habituellement aucun traitement.
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination rénale du calcium et entraîner une augmentation passagère, d'intensité légère, du taux de calcium dans le sérum même en l'absence de tout trouble du métabolisme calcique.
Une hypercalcémie peut être l'indice d'une hyperparathyroïdie cachée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant un contrôle de la fonction surrénalienne.
Les thiazidiques augmentent vraisemblablement l'élimination du magnésium par voie rénale ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.
Chez les patients présentant des œdèmes, on peut observer par temps chaud une hyponatrémie par dilution.
Lithium
Comme pour d'autres antagonistes de l'angiotensine II, l'administration simultanée de Sevikar HCT et de lithium n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Insuffisance cardiaque
Chez les patients à risque, en raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale peuvent apparaître.
Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque grave, la fonction rénale dépend probablement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez ces patients, le traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et par des antagoniste des récepteurs de l'angiotensine est corrélé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et (rarement) à une insuffisance rénale aiguë et/ou décès.
La prudence est de mise lors du traitement par amlodipine (contenu dans Sevikar HCT) chez les patients avec insuffisance cardiaque. Dans une étude de long terme contrôlée par placebo sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'amlodipine était corrélée à un plus grand nombre d'œdèmes pulmonaires (voir rubriques «Propriétés/Effets»). Les bêtabloquants, y compris l'amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec insuffisance cardiaque décompensée, car ils peuvent augmenter le risque de futurs évènements cardiovasculaires ainsi que le risque de mortalité.
Entéropathie apparentée à la sprue
Dans de très rares cas, des diarrhées chroniques sévères avec une perte de poids substantielle ont été signalées chez des patients ayant pris l'olmésartan quelques mois voire des années après le commencement du traitement, probablement causées par une réaction locale d'hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent mis en évidence une atrophie villositaire. Si un patient développe ces symptômes durant le traitement par l'olmésartan, et en l'absence d'autres étiologies apparentes, le traitement par olmésartan doit être immédiatement arrêté. Le traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris. Si la diarrhée ne s'améliore pas durant la semaine suivant l'arrêt, le conseil d'un spécialiste (notamment un gastro-entérologue) doit être envisagé.
Épanchement choroïdien (effusion uvéale), myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
Les sulfamides et les médicaments dérivés des sulfamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec perte de champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une perte aiguë de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent le début du traitement. Le glaucome à angle fermé non traité peut entraîner une perte de vision permanente. La thérapie primaire consiste en un arrêt immédiat du médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, il convient d'envisager un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale. Les facteurs de risque pour le développement d'un glaucome à angle fermé peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau
Deux études épidémiologiques sur la base du registre national danois des cancers ont permis de constater une augmentation du risque de tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires (BCC et SCC) lors d'une exposition cumulée accrue à l'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet photosensibilisateur de l'HCTZ pourrait être un mécanisme potentiel impliqué dans le développement des NMSC.
Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous «Effets indésirables»).
Test antidopage
L'utilisation du médicament Sevikar HCT peut entraîner un résultat positif lors d'un test antidopage. L'utilisation de Sevikar HCT comme agent dopant peut mettre la santé en danger.
Grossesse
Voir rubrique «Grossesse, allaitement».
Différences ethniques
Comme pour tous les antagonistes de l'angiotensine II, l'effet hypotenseur de l'olmésartan est légèrement plus faible chez les patients de peau noire que chez les autres patients. Cet effet n'a toutefois pas été observé dans les études cliniques menées avec Sevikar HCT.
Autres remarques
Comme pour tous les médicaments antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients atteints d'une maladie coronarienne ou d'une pathologie cérébrovasculaires ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique; toutefois, ces réactions sont plus probables chez les patients ayant ces antécédents.
Une aggravation ou une activation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée sous diurétiques thiazidiques.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Il n'a pas été mené d'études d'interactions médicamenteuses avec Sevikar HCT, mais on dispose de données relatives aux interactions pour chaque substance.
Autres antihypertenseurs
L'effet antihypertenseur de Sevikar HCT peut être accentué par l'administration concomitante d'autres antihypertenseurs.
Inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou aliskirène
Voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
Médicaments qui modifient la teneur en potassium
L'effet kaliurétique de l'hydrochlorothiazide peut être augmenté par d'autres médicaments qui peuvent provoquer une perte de potassium et entraîner une hypokaliémie (par ex. autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, pénicilline G sodique, dérivés de l'acide salicylique).
Inversement, on peut assister à une augmentation du taux sanguin de potassium en se basant sur les expériences avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation simultanée de diurétiques d'épargne potassique, les préparations contenant du potassium ou les préparations de remplacement du sel contenant du potassium, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l'inhibiteur sélectif de la COX-2), l'héparine ou les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou tacrolimus, le triméthoprime (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'administration simultanée des médicaments cités et de Sevikar HCT n'est pas recommandée. Si la prise de médicaments qui influencent la kaliémie en association avec Sevikar HCT s'avère nécessaire, un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé.
Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)
Les anti-inflammatoires-non stéroïdiens peuvent chez un petit nombre de patients diminuer l'effet diurétique et natriurétique des thiazidiques ainsi que l'effet antihypertenseur des thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses >3 g/jour et les inhibiteurs de la COX2) ainsi que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtration glomérulaire.
Le risque lié à l'association d'un AINS et de Sevikar HCT comporte la survenue d'une augmentation de la kaliémie et d'une insuffisance rénale aiguë en particulier chez les patients âgés et chez les patients pouvant être déshydratés. Un suivi de la fonction rénale et de la kaliémie, ainsi qu'une hydratation correcte du patient sont recommandés en début de traitement puis régulièrement par la suite.
De plus, une telle association thérapeutique peut limiter l'effet antihypertenseur d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ce qui est susceptible d'entraîner une diminution partielle de l'efficacité.
Antacides
On a observé une légère réduction de la biodisponibilité de l'olmésartan après la prise d'un antacide (hydroxyde d'aluminium/de magnésium).
L'administration concomitante d'amlodipine et de cimétidine n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
Une aggravation de l'hypotension orthostatique peut survenir.
Baclofène, amifostine
Une augmentation de l'effet antihypertenseur peut survenir. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de baclofène.
Cholestyramine et résine de colestipol
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite par la présence de résines échangeuses d'anions. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.
Anticholinergiques (par ex. atropine, biperidène)
La biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique peut être augmentée par une diminution de la motilité gastro-intestinale et un ralentissement de la vidange gastrique. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'anticholinergiques et de Sevikar HCT.
Lithium
Une augmentation réversible de la lithémie et une élévation de la toxicité du lithium ont été décrites lors de l'administration concomitante de lithium et d'un inhibiteur de l'ACE et plus rarement d'un antagoniste de l'angiotensine II. De plus, les thiazidiques diminuent la clairance rénale du lithium, pouvant ainsi augmenter sa toxicité. L'administration concomitante de Sevikar HCT et de lithium n'est donc pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Si la prise concomitante de lithium et de Sevikar HCT s'avère indispensable, un contrôle strict de la lithémie est recommandé.
Médicaments pouvant être influencés par un trouble de l'équilibre du potassium sérique
Une surveillance régulière du taux de potassium dans le sérum et de l'ECG est recommandé lorsque Sevikar HCT est administré simultanément avec des médicaments dont l'effet est modifié par la teneur du sérum en potassium (par ex. glycosides digitaliques et antiarythmiques), voire avec les médicaments inducteurs de torsades de pointes dont la liste suit (y compris quelques antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointes. La liste de ces médicaments est la suivante:
·Antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
·Antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
·Certains antipsychotiques: (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
·Autres médicaments: (par ex. bépridil, cisapride, diphémanile, érythromycine en intraveineux, halofantrin, mizolastine, pentamidine, sparfloxazine, terfénadine, vincamine en intraveineux).
Glycosides digitaliques
Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie liée à l'administration de thiazidiques peuvent favoriser la survenue de troubles du rythme cardiaque lié à la digitaline. L'olmésartan médoxomil n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.
L'association d'amlodipine et de digoxine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou sur la pharmacodynamique de ces médicaments. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de glycosides digitaliques et de Sevikar HCT.
Antidiabétiques (médicament administré par voie orale et insuline)
Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Une adaptation de la dose de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La metformine doit être utilisée avec prudence étant donné le risque d'acidose lactique pouvant être induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle qui a été rapportée lors de l'utilisation conjointe avec l'hydrochlorothiazide.
Bêtabloquants et diazoxide
Il existe un risque accru de survenue d'une hyperglycémie lors de l'administration simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris d'hydrochlorothiazide et de bêtabloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter l'effet hyperglycémiant du diazoxide. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.
Sympathomimétiques (par ex. noradrénaline)
L'effet des sympathomimétiques peut être diminué. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Sevikar HCT.
Myorelaxants non dépolarisants (par ex. tubocurarine)
L'effet des myorelaxants non dépolarisants peut être augmenté par l'hydrochlorothiazide. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.
Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
Une adaptation de la dose d'uricosuriques peut être nécessaire, l'hydrochlorothiazide pouvant entraîner une augmentation du taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée d'un thiazidique peut entraîner une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Sels de calcium
Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une augmentation du taux sérique de calcium par diminution de l'élimination. Dans le cas où la prescription de préparation à base de calcium s'avère nécessaire, les taux sériques de calcium doivent être surveillés et la dose de calcium doit être adaptée aux résultats.
Amantadine
Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.
Substances cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)
Les thiazidiques peuvent diminuer l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques et augmenter leurs effets myélosuppresseurs. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.
Salicylés
En cas de prise de salicylés à forte dose, l'hydrochlorothiazide peut renforcer l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.
Anticoagulants
L'olmésartan médoxomil n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine. L'association d'amlodipine et de warfarine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de ces médicaments.
On n'a pas effectué d'études sur de potentielles interactions entre l'olmésartan médoxomil et les anticoagulants utilisés par voie orale acénocoumarol et phénprocoumone.
Méthyldopa
Il existe des rapports isolés d'anémie hémolytique lors de l'utilisation simultanée d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.
Immunosuppresseurs, triméthoprime
Le traitement concomitant par ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte. Les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou tacrolimus, ainsi que le triméthoprime administrés en même temps que l'olmésartan médoxomil peuvent provoquer une hypokaliémie. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante.
L'association d'amlodipine et de ciclosporine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de ces médicaments.
Statines (pravastatine, atorvastatine)
L'utilisation simultanée d'olmésartan médoxomil et de pravastatine administrés à des sujets sains n'a eu aucune conséquence clinique significative sur la pharmacocinétique des deux composants.
L'association d'amlodipine et d'atorvastatine n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de ces médicaments. Lors de l'administration concomitante d'amlodipine et d'atorvastatine, une diminution du volume et du nombre de spermatozoïdes a été observée.
Enzymes du cytochrome-P 450 et olmésartan
L'olmésartan n'a montré in vitro aucun effet inhibiteur cliniquement significatif sur les enzymes du cytochrome-P 450 humains, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a eu chez le rat aucun, voire un effet d'induction minima sur l'activité du cytochrome-P 450. C'est la raison pour laquelle aucune étude in vivo d'interaction avec des inhibiteurs et inducteurs connus du cytochrome-P 450 n'a été réalisée. La prudence est toutefois de rigueur lors de l'administration concomitante de Sevikar HCT (voir ci-dessous).
Substances inhibitrices du CYP3A4 et amlodipine
L'utilisation concomitante d'amlodipine et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs des protéases, antifongiques azolés, macrolides comme érythromycine ou clarithromycine, vérapamil ou diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de l'exposition à l'amlodipine. Les conséquences cliniques de la modification de la pharmacocinétique peuvent être plus prononcées chez les patients plus âgés. Le risque d'hypotension est augmenté. Une surveillance étroite des patients est recommandée et une adaptation de la dose pourra être nécessaire.
Inducteurs du CYP3A4
Lors de la co-administration d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d'amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et la posologie doit être ajustée pendant et après l'utilisation du médicament associé, en particulier avec les inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, hypericum perforatum [millepertuis]).
Tétracyclines
L'administration concomitante de tétracyclines et de thiazidiques augmente le risque d'une augmentation de l'urée induite par les tétracyclines et la prudence est de rigueur dans ce cas. Cette interaction ne s'applique probablement pas à la doxycycline.
Informations supplémentaires
L'administration simultanée de pamplemousse ou jus de pamplemousse avec l'amlodipine n'est pas recommandée, car la biodisponibilité de l'amlodipine peut ainsi augmenter chez certains patients. Ceci pourrait entraîner une baisse plus forte de la pression artérielle.
Dantrolen (perfusion): Dans le modèle animal, des fibrillations ventriculaires fatales et l'arrêt cardio-circulatoire a été observé en liaison avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolen intraveineux. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante de bêtabloquants comme l'amlodipine chez les patients prédisposés à une hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments
L'effet antihypertenseur de l'amlodipine s'ajoute à l'effet antihypertenseur des autres médicaments, sildénafil inclus, même s'il ne s'agit pas d'un antihypertenseur classique.
L'association d'amlodipine et d'atorvastatine, de digoxine ou de warfarine n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de ces médicaments.
Simvastatine: L'utilisation concomitante et répétée de doses de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. Chez les patients prenant de l'amlodipine, la dose de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour.
Tacrolimus: Il existe un risque d'augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus en cas d'administration concomitante avec l'amlodipine. Afin d'éviter une toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentrations sanguines du tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le cas échéant.
Inhibiteurs de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR): Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Avec l'usage concomitant d'inhibiteurs de mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition des inhibiteurs de mTOR.
Ciclosporine: Dans une étude prospective chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation rénale, il a été observé une augmentation moyenne de 40% du taux de ciclosporine en cas d'administration concomitante avec l'amlodipine. L'administration concomitante de Sevikar HCT avec la ciclosporine peut augmenter l'exposition à la ciclosporine.
Une surveillance du taux de ciclosporine lors d'une utilisation concomitante et des réductions de la posologie de la ciclosporine doivent être réalisées si besoin.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Sevikar HCT est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace de Sevikar HCT)
On ne dispose d'aucune donnée épidémiologique définitive sur le risque tératogène après l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse; un risque minime accru ne peut toutefois être éliminé. Même en l'absence de données épidémiologiques contrôlées concernant le risque des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, il existe peut être des risques comparables pour cette classe de médicaments. Dans la mesure où une poursuite du traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II n'est pas jugée nécessaire, les patientes qui souhaitent prévoir une grossesse, doivent changer de médicament et prendre un autre traitement antihypertenseur possédant un profil de sécurité d'emploi approprié pour les femmes enceintes. En cas de grossesse déclarée, un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et, si nécessaire, remplacé par un autre traitement.
Dans l'espèce humaine, il est connu qu'un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et des effets toxiques chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi la rubrique «Données précliniques»). En cas d'exposition à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer des examens échographiques de la fonction rénale et du crâne.
Les nouveau-nés qui ont été exposés in utero à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être étroitement surveillés pour l'hypotension (voir la rubrique «Contre-indications»).
Hydrochlorothiazide (en tant que composant efficace de Sevikar HCT)
L'expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier pendant le premier trimestre. Les résultats des études animales sont insuffisants.
L'hydrochlorothiazide passe à travers le placenta. En se basant sur le mécanisme d'action pharmacologique, l'hydrochlorothiazide peut entraîner au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse un trouble de la perfusion fœto-placentaire ainsi que des conséquences fœtales et néonatales, p.ex. ictère, trouble hydroélectrolytique et thrombocytopénie.
Amlodipine (en tant que composant efficace de Sevikar HCT)
Les données disponibles concernant le nombre restreint de grossesses pendant lesquelles cette substance a été utilisée ne montrent pas que l'amlodipine ou que d'autres antagonistes du récepteur calcique ont un effet délétère sur la santé du fœtus. Cependant un risque de retard de l'accouchement peut exister.
Allaitement
Sevikar HCT est déconseillé au cours de l'allaitement; il est préférable de prescrire un traitement antihypertenseur de remplacement ayant un meilleur profil de sécurité au cours de l'allaitement, notamment lorsqu'il s'agit d'allaiter un nouveau-né ou un prématuré.
L'olmésartan est excrété dans le lait des rates qui allaitent. On ignore si l'olmésartan passe également dans le lait maternel humain.
L'amlodipine est excrété dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée par un interquartile de 3-7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.
Les nourrissons de mère traitée par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être fréquemment surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Étant donné que l'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel et peut inhibiter la lactation, les femmes allaitantes doivent renoncer à son utilisation.
Fertilité
Des données non cliniques indiquent une altération de la fertilité par l'amlodipine (voir la rubrique «Données précliniques»). Chez les patients ayant été traités par des doses thérapeutiques de bloqueurs de canaux calciques, une motilité spermatique diminuée et des modifications chimiques importantes mais réversibles de la tête des spermatozoïdes ont été observées. Des études confirment un effet potentiellement inhibiteur sur l'exocytose acrosomiale chez les mammifères. Il n'existe pas d'études de plus grande envergure confirmant les données relatives à une baisse de la fertilité induite par l'amlodipine issues du domaine de la fécondation in vitro. Des effets sur la fertilité des animaux mâles ont été observés dans une étude portant sur des rongeurs (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Des effets indésirables possibles (vertiges, céphalées, nausées ou fatigue) étant susceptibles d'apparaître, la prudence est recommandée lors de la conduite ou l'utilisation de machines et lors du maniement de machines, particulièrement au début du traitement.

Effets indésirables

Sevikar HCT
La sécurité de Sevikar HCT a été examinée dans le cadre d'études cliniques en double aveugle sur 7'826 patients qui ont reçu de l'olmésartan médoxomil associé à de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide.
Le tableau 1 résume les effets indésirables de Sevikar HCT provenant des études cliniques, des études de sécurité après l'autorisation de mise sur le marché et des rapports spontanés ainsi que les effets indésirables des substances isolées, l'olmésartan médoxomil, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide, sur la base de leur profil de sécurité connu.
Description des effets indésirables sélectionnés
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Sevikar HCT sont des œdèmes périphériques, des céphalées et des vertiges.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/effets»).
La liste des effets indésirables classés par systèmes d'organes figure ci-dessous. La fréquence est définie ainsi: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés(ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1: Vue d'ensemble des effets indésirables de Sevikar HCT et des composants individuels

MedDRA
Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Sevikar HCT

Olmésartan

Amlodipine

HCTZ

Infections et infestations

Infections des voies respiratoires supérieures

Fréquent

Rhinopharyngite

Fréquent

Infections urinaires

Fréquent

Fréquent

Sialadénite

Rare

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC])

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie

Très rare

Rare

Thrombocytopénie

Occasionnel

Très rare

Rare

Dépression médullaire

Rare

Neutropénie/agranulocytose

Rare

Anémie hémolytique

Rare

Anémie aplasique

Rare

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Occasionnel

Hypersensibilité médicamenteuse

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie

Occasionnel

Rare

Hypokaliémie

Occasionnel

Fréquent

Anorexie

Occasionnel

Glycosurie

Fréquent

Hypercalcémie

Fréquent

Hyperglycémie

Très rare

Fréquent

Hypomagnésémie

Fréquent

Hyponatrémie

Fréquent

Hypochlorémie

Fréquent

Hypertriglycéridémie

Fréquent

Très fréquent

Hypercholestérolémie

Très fréquent

Hyperuricémie

Fréquent

Très fréquent

Alcalose hypochlorémique

Très rare

Hyperamylasémie

Fréquent

Affections psychiatriques

Confusion

Rare

Fréquent

Dépression

Occasionnel

Rare

Apathie

Rare

Irritabilité

Occasionnel

Agitation

Rare

Troubles de l'humeur (y compris anxiété)

Occasionnel

Troubles du sommeil (y compris insomnie)

Occasionnel

Rare

Affections du système nerveux

Sensations vertigineuses

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Céphalées

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Rare

Sensations vertigineuses orthostatiques

Occasionnel

Pré-syncopes

Occasionnel

Dysgueusie

Occasionnel

Hypertonie

Très rare

Hypoesthésie

Occasionnel

Paresthésies

Occasionnel

Rare

Neuropathie périphérique

Très rare

Somnolence

Fréquent

Syncope

Occasionnel

Convulsions

Rare

Manque d'appétit

Occasionnel

Tremblements

Occasionnel

Trouble extrapyramidal

Fréquence indéterminée

Affections oculaires

Troubles visuels (y compris vision double, vision floue)

Fréquent

Rare

Diminution de la formation de liquide lacrymal

Rare

Aggravation d'une myopie

Occasionnel

Xanthopsie

Rare

Épanchement choroïdien (effusion uvéale), Myopie aigüe, glaucome aigu à angle fermé

fréquence inconnue

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertiges

Occasionnel

Occasionnel

Rare

Tinnitus

Occasionnel

Affections cardiaques

Palpitations

Fréquent

Fréquent

Tachycardie

Occasionnel

Infarctus du myocarde

Très rare

Arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Occasionnel

Rare

Angine de poitrine

Occasionnel

Occasionnel (y compris aggravation d'une angine de poitrine)

Affections vasculaires

Hypotension

Fréquent

Rare

Occasionnel

Rougeur du visage

Occasionnel

Fréquent

Hypotension orthostatique

Occasionnel

Vascularite (y compris angéite nécrosante)

Très rare

Rare

Thrombose

Rare

Embolie

Rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Occasionnel

Fréquent

Occasionnel

Bronchite

Fréquent

Dyspnée

Fréquent

Rare

Pharyngite

Fréquent

Rhinite

Fréquent

Occasionnel

Pneumonie interstitielle aiguë

Rare

Difficultés de la respiration

Occasionnel

Œdème pulmonaire

Rare

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Nausées

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Constipation

Fréquent

Fréquent

Sécheresse buccale

Occasionnel

Occasionnel

Douleurs abdominales

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Modification du transit intestinal (y compris diarrhée et constipation)

Fréquent

Météorisme

Fréquent

Dyspepsie

Fréquent

Fréquent

Gastrite

Très rare

Irritation gastrique

Fréquent

Gastro-entérite

Fréquent

Hyperplasie gingivale

Très rare

Occlusion intestinale

Très rare

Pancréatite

Très rare

Rare

Vomissements

Occasionnel

Occasionnel

Fréquent

Entéropathie apparentée à la sprue

Très rare

Affections hépatobiliaires

Hépatite

Très rare

Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique)

Très rare

Rare

Cholécystique aiguë

Rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Chute de cheveux

Occasionnel

Angio-œdème

Rare

Très rare

Dermatite allergique

Occasionnel

Érythème multiforme

Très rare

Érythème

Occasionnel

Réactions de type lupus érythémateux cutané

Rare

Exanthème

Occasionnelt

Occasionnel

Dermatite exfoliatrice

Très rare

Hyperhidrose

Occasionnel

Photosensibilité

Très rare

Occasionnel

Prurit

Occasionnel

Occasionnel

Occasionnel

Purpura

Occasionnel

Occasionnel

Œdème de Quincke

Très rare

Réaction cutanée

Occasionnel

Occasionnel

Occasionnel

Réaction d'un lupus érythémateux cutané

Rare

Nécrolyse épidermique toxique

Fréquence indéterminée

Rare

Décoloration de la peau

Occasionnel

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

Urticaire

Occasionnel

Occasionnel

Occasionnel

Affections musculosquelettiques et du tissue conjonctif

Crampes musculaires

Fréquent

Rare

Fréquent

Gonflement des articulations

Fréquent

Faiblesse musculaire

Occasionnel

Rare

Gonflement des chevilles

Fréquent

Douleurs articulaires

Occasionnel

Arthrite

Fréquent

Douleurs dorsales

Fréquent

Occasionnel

Parésie

Rare

Myalgie

Occasionnel

Occasionnel

Douleurs au niveau du squelette

Fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Pollakiurie

Fréquent

Mictions plus fréquentes

Occasionnel

Insuffisance rénale aiguë

Rare

Hématurie

Fréquent

Troubles de la miction

Occasionnel

Nycturie

Occasionnel

Néphrite interstitielle

Rare

Insuffisance rénale

Rare

Rare

Affections des organes de reproduction et du sein

Troubles érectiles

Occasionnel

Occasionnel

Occasionnel

Gynécomastie

Occasionnel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fréquent

Occasionnel

Fréquent

Œdèmes périphériques

Fréquent

Fréquent

Fatigue/abattement

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Douleurs thoraciques

Fréquent

Occasionnel

Fièvre

Rare

Symptômes pseudo-grippaux

Fréquent

Léthargie

Rare

Sensation générale de malaise

Occasionnel

Occasionnel

Œdèmes

Très Fréquent

Douleurs

Fréquent

Occasionnel

Œdème facial

Occasionnel

Investigations

Augmentation de la créatinine sanguine

Fréquent

Rare

Fréquent

Augmentation de l'urémie

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Augmentation de l'uricémie

Fréquent

Diminution de la kaliémie

Occasionnel

Augmentation des gamma-glutamyl-transférases

Occasionnel

Augmentation de l'alanine-aminotransférase

Occasionnel

Augmentation de l'aspartate-aminotransférase

Occasionnel

Élévation des enzymes hépatiques

Fréquent

Très rare (généralement en rapport avec une cholestase)

Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang

Fréquent

Perte de poids

Occasionnel

Prise de poids

Occasionnel

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés en relation chronologique avec la prise d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II. Des cas isolés de syndrome extrapyramidal ont été rapportés chez les patients traités par amlodipine.
Effets indésirables supplémentaires enregistrés dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-marketing avec une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'amlodipine et n'ayant à ce jour pas été enregistrés plus fréquemment sous Sevikar HCT, sous olmésartan médoxomil en monothérapie, sous amlodipine en monothérapie ou sous association de deux substances (tableau 2):
Tableau 2: Association d'olmésartan médoxomil et d'amlodipine

MedDRA Classes de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité médicamenteuse

Affections gastro-intestinales

Occasionnel

Douleurs épigastriques

Affections musculosquelettiques et du tissue conjonctif

Occasionnel

Douleurs dans les extrémités

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel

Baisse de la libido

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Œdèmes prenant le godet

Occasionnel

Léthargie

Effets indésirables supplémentaires enregistrés dans le cadre d'études cliniques ou de l'expérience post-marketing avec une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide et n'ayant à ce jour pas été enregistrés plus fréquemment sous Sevikar HCT, sous olmésartan médoxomil en monothérapie, sous d'hydrochlorothiazide en monothérapie ou sous association de deux substances (tableau 3):
Tableau 3: Association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide

MedDRA Classes de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Affection du système nerveux

Rare

Troubles de la conscience (par ex. perte de conscience)

Affections de la peau et du tissu sous-cutanés

Occasionnel

Eczéma

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel

Douleurs dans les extrémités

Investigations

Rare

Légère diminution des valeurs moyennes de l'hémoglobine et de l'hématocrite

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
On ne dispose d'aucune expérience sur le surdosage de Sevikar HCT ou sur son traitement spécifique chez l'homme. L'effet le plus probable lié au surdosage de Sevikar HCT est l'hypotension.
Les effets les plus probables liés au surdosage d'olmésartan médoxomil sont l'hypotension et la tachycardie; une bradycardie pourrait aussi survenir dans un contexte de stimulation parasympathique (vagale).
Lors d'un surdosage d'amlodipine, une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et une possible tachycardie réflexe peuvent être attendues. Une hypotension systémique massive et durable allant jusqu'au choc avec issue fatale a été rapportée.
Un surdosage en hydrochlorothiazide est lié à une perte d'électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une déshydratation à la suite d'une diurèse excessive.
Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage sont la nausée et la somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des crampes musculaires et/ou aggraver des troubles du rythme cardiaque qui surviennent en relation avec l'administration simultanée de glycosides digitaliques ou de certains antiarythmiques.
Traitement
En cas de surdosage de Sevikar HCT, il faut instituer un traitement symptomatique et de soutien. Le traitement dépend du temps écoulé depuis la prise et de la gravité des symptômes.
Si la prise est récente, un lavage gastrique est à envisager. Chez des personnes saines, il a été démontré que l'administration de charbon actif immédiatement ou jusqu'à 2 heures après la prise d'amlodipine diminuait clairement son absorption.
Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage de Sevikar HCT exige une surveillance étroite du système cardiovasculaire, incluant un contrôle strict de la fonction cardiaque et pulmonaire, l'élévation des extrémités, la surveillance du volume circulant, des électrolytes sériques et de l'élimination rénale. S'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs, leur utilisation peut aider à rétablir le tonus vasculaire et la pression artérielle. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour annuler l'effet des bloqueurs de canaux calciques.
En raison de la forte liaison de l'amlodipine aux protéines plasmatiques, il faut considérer que l'hémodialyse n'est d'aucune utilité. On ne dispose pas d'informations concernant la possibilité d'éliminer l'olmésartan ou l'hydrochlorothiazide par dialyse.

Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, bloqueurs des canaux calciques et diurétiques.
Code ATC
C09DX03
Mécanisme d'action
Sevikar HCT est une association d'olmésartan médoxomil, un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, de bésilate d'amlodipine, un agent bloquant les canaux calciques, et d'hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique. Ces trois composants entraînent un effet hypotenseur grâce à des mécanismes complémentaires, chacun intervenant au niveau d'un site d'action différent et bloquant un mécanisme différent.
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace de Sevikar HCT)
L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif (AT1) du récepteur de l'angiotensine II agissant par voie orale. Après la prise, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé en métabolites pharmacologiquement actifs, l'olmésartan. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine II sont une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et une libération d'aldostérone, une stimulation cardiaque et une réabsorption rénale de sodium. L'olmésartan bloque l'effet vasoconstricteur et libérateur d'aldostérone de l'angiotensine II en bloquant la liaison au récepteur AT1 dans les tissus, dont les cellules musculaires lisses des vaisseaux et les surrénales. L'efficacité de l'olmésartan est indépendante de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. Le mécanisme antagoniste sélectif de l'olmésartan sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) produit une augmentation de la concentration plasmatique de rénine, d'angiotensine I et II et une diminution modérée de la concentration plasmatique d'aldostérone.
En cas d'hypertension, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.
L'administration d'une dose unique quotidienne d'olmésartan médoxomil chez les patients hypertendus provoque une baisse efficace et douce de la pression artérielle qui se maintient sur 24 heures.
Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression est obtenue dans les 8 semaines suivant le début du traitement, même si une bonne partie des effets hypotenseurs se voient déjà après 2 semaines de traitement.
Les effets de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.
L'étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4'447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par l'olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.
Durant la période médiane d'observation de 3.2 années, les patients recevaient soit l'olmé-sartan soit un placebo en plus d'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Pour le critère d'évaluation principal, l'étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d'une microalbuminurie en faveur d'olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n'était plus statistiquement significative. 8.2% (178 patients sur 2'160) des patients du groupe sous olmésartan et 9.8% (210 patients sur 2'139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.
Pour les critères d'évaluation secondaires, des incidents cardiovasculaires sont apparus chez 96 patients (4.3%) sous olmésartan et chez 94 patients (4.2%) sous placebo. L'incidence de la mortalité cardiovasculaire était plus élevée sous olmésartan que sous placebo (15 patients (0.7%) vs 3 patients (0.1%)), malgré les taux similaires pour les AVC non mortels (14 patients (0.6%) vs 8 patients (0.4%)), les infarctus du myocarde non mortels (17 patients (0.8%) vs 26 (1.2%)) et la mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0.5%) vs 12 patients (0.5%)). La mortalité globale sous olmésartan avait augmenté numériquement (26 patients (1.2%) vs 15 patients (0.7%)), ce qui s'explique principalement par un nombre élevé d'accidents cardiovasculaires mortels.
L'étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) a examiné les effets d'olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.
Durant un suivi médian de 3.1 années, les patients ont reçu soit olmésartan soit un placebo, en plus des autres antihypertenseurs incluant les inhibiteurs de l'ECA.
Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41.1%) et chez 129 patients (45.4%) du groupe sous placebo (HR: 0.97 (IC à 95% 0.75 à 1.24); p = 0.791).
Le critère d'évaluation cardiovasculaire secondaire combiné est survenu chez 40 patients traités par olmésartan (14.2%) et 53 patients traités par placebo (18.7%). Ce critère d'évaluation cardiovasculaire combiné inclut les décès cardiovasculaires chez 10 patients (3.5%) sous olmésartan vs 3 patients (1.1%) sous placebo, mortalité globale 19 (6.7%) vs 20 (7.0%), AVC non mortels 8 (2.8%) vs 11 patients (3.9%) et infarctus du myocarde non mortels 3 patients (1.1%) vs 7 (2.5%).
Amlodipine (en tant que composant efficace de Sevikar HCT)
L'amlodipine est un bloqueur de canal calcique, qui inhibe le passage transmembranaire des ions calcium à travers les canaux lents voltage-dépendants, dans le cœur et les muscles lisses. Des données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaisons de la dihydropyridine qu'aux sites non dihydropyridine. L'amlodipine est relativement spécifique des vaisseaux avec une efficacité plus forte sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux que sur les cellules du muscle cardiaque. L'effet antihypertenseur de l'amlodipine repose sur l'effet relaxant direct sur la musculature artérielle lisse, ce qui entraîne une diminution de la résistance périphérique et donc une diminution de la pression artérielle.
Chez les patients hypertendus, l'amlodipine provoque une diminution durable et dose-dépendante de la pression artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.
Lors du traitement à doses thérapeutiques des patients hypertendus, l'amlodipine provoque une réduction efficace de la pression artérielle en position couchée, assise et debout. Le traitement de longue durée par l'amlodipine n'est pas corrélé à des modifications significatives de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique des catécholamines. Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine conduisent à une réduction de la résistance vasculaire rénale et à une élévation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique efficace dans le rein, sans induire de modifications de la fraction de filtration ni de la protéinurie.
Hydrochlorothiazide (en tant que composant efficace de Sevikar HCT)
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques modifient la résorption des électrolytes dans les tubules rénaux, augmentant de façon pratiquement identique l'élimination du chlore et du sodium. L'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone et, par conséquent, la perte urinaire en potassium et en bicarbonates et diminue le taux sérique de potassium (kaliémie). L'administration simultanée d'olmésartan médoxomil peut combattre la perte en potassium liée à ce diurétique par l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. La diurèse sous hydrochlorothiazide commence au bout de 2 heures environ et l'effet maximal est atteint après 4 heures environ, l'effet se maintenant pendant 6 - 12 heures environ.
Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC):
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) pour le BCC et 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).
Pharmacodynamique
Voir la rubrique «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Sevikar HCT – Résultats d'études cliniques
Dans une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée pendant 12 semaines chez 2'492 patients (67% d'origine caucasienne), un traitement par Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg a entraîné une baisse significativement plus importante de la tension artérielle diastolique et systolique que le traitement par l'une des différentes bithérapies suivantes: Olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg, olmésartan médoxomil 40 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg ainsi qu'amlodipine 10 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg.
Par rapport aux bithérapies, le gain supplémentaire de baisse de pression artérielle obtenu avec Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg après 2 semaines était compris entre -3.8 mmHg et -6.7 mmHg pour la tension artérielle diastolique et entre -7.1 mmHg et -9.6 mmHg pour la tension artérielle systolique, en position assise.
La proportion de patients atteignant les valeurs cibles des tensions artérielles, systolique et diastolique, (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et <130/80 mmHg chez les patients diabétiques) en semaine 12 a été plus importante avec Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg (64.3%) qu'avec les bithérapies (34.9% et 46.6%).
Dans une deuxième étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 2'690 (99.9% d'origine caucasienne), après 10 semaines le traitement par Sevikar HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a entraîné une réduction significativement plus importante de la tension artérielle diastolique et systolique que sous bithérapies correspondantes, soit olmésartan médoxomil 20 mg plus amlodipine 5 mg, olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 5 mg ou olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg.
Par rapport aux bithérapies correspondantes, le gain supplémentaire de baisse de pression artérielle obtenu avec Sevikar HCT était compris entre -1.3 mmHg et -1.9 mmHg pour la tension artérielle diastolique et entre -2.7 mmHg et -4.9 mmHg pour la tension artérielle systolique, en position assise.
La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de tensions artérielles, systolique et diastolique, (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et <130/80 mmHg chez les patients diabétiques) en semaine 10, a été plus importante avec Sevikar HCT (52.4% à 58.8%) qu'avec les bithérapies (42.7% à 49.6%).
Dans une étude randomisée, en double aveugle, menée chez 808 patients (99.9% d'origine caucasienne) dont la pression artérielle n'avait pas été suffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par bithérapie (olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg), le traitement par Sevikar HCT a entraîné une baisse numériquement plus importante de la pression artérielle de -1.8/-1.0 mmHg sous traitement par Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg et une baisse significativement plus importante de la pression artérielle sous Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg que sous bithérapie olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg.
Par rapport à une bithérapie composée d'olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg, le traitement par tritéraphie Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg a entraîné une augmentation statistiquement significative de la proportion de patients ayant atteint leur valeur tensionnelle cible (41.3% contre 24.2%).
L'effet antihypertenseur de Sevikar HCT était indépendant de l'âge et du sexe et identique chez les patients diabétiques et non diabétiques.
Les effets de l'association fixe de l'olmésartan médoxomil, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité ne sont par encore connus.
Informations supplémentaires
L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
L'étude «ONTARGET» a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude «VA NEPHRON-D» a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
Par rapport à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables à d'autres inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
C'est pourquoi les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient pas être administrés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).

Pharmacocinétique

Sevikar HCT
Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide n'a pas entraîné de conséquences cliniquement importantes sur la pharmacocinétique des différents composants.
Absorption
Chez des adultes en bonne santé, après administration orale de Sevikar HCT, les pics plasmatiques d'olmésartan, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide sont atteints après 1.5 - 3 heures, après 7 - 8 heures et après 1.5 - 2 heures respectivement. Les taux et l'importance d'absorption de l'olmésartan, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide de Sevikar HCT sont équivalents aux taux et à l'importance d'absorption des trois substances utilisées sous forme de comprimés séparés.
La prise simultanée de nourriture n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de Sevikar HCT.
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace de Sevikar HCT)
Absorption
L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Pendant l'absorption par le tube digestif, il est rapidement transformé par les estérases dans la muqueuse intestinale et le sang de la veine porte en un métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil ni de médoxomil sous forme inchangée n'ont été retrouvées dans le plasma ou dans les excrétions. La biodisponibilité moyenne absolue de l'olmésartan à partir de la forme comprimé était de 25.6%.
La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures qui suivent la prise orale d'olmésartan médoxomil. La concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière presque linéaire avec les doses uniques allant jusqu'à 80 mg.
La prise de nourriture a un effet minime sur la biodisponibilité de l'olmésartan, c'est pourquoi l'olmésartan médoxomil peut donc être pris en même temps que de la nourriture ou sans nourriture.
Aucune différence d'importance clinique n'a été observée entre les sexes concernant la pharmacocinétique de l'olmésartan.
Distribution
L'olmésartan se fixe en grande partie aux protéines plasmatiques (99.7%). Cependant le potentiel cliniquement significatif des interactions compétitives pour les protéines plasmatiques avec d'autres substances administrées simultanément et qui se lient fortement aux protéines est faible (confirmé par l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine). La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16 - 29 litres).
Métabolisme
La clairance plasmatique totale de l'olmésartan était typiquement de 1.3 l/h (CV, 19%) et était relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (env. 90 l/h). Après la prise orale d'une dose unique d'olmésartan médoxomil marqué au 14C, 10% - 16% de la radioactivité ont été excrétés dans l'urine (la majorité dans les 24 heures suivant la prise), le reste de la radioactivité a été excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25.6%, on peut calculer que l'élimination de l'olmésartan administré est faite par les reins (env. 40%) et par excrétion hépatobiliaire (env. 60%). La totalité de la radioactivité mesurée a été attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite significatif n'a pu être identifié. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. Puisque l'olmésartan est en grande partie éliminé par voie biliaire, son administration est contre-indiquée chez des patients ayant une obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-indications»).
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'olmésartan varie entre 10 et 15 heures après administration orale répétée. L'état d'équilibre a été atteint 2 - 5 jours après administration et aucune accumulation n'a été observée après utilisation répétée pendant 14 jours. La clairance rénale est d'environ 0.5 - 0.7 l/h et elle est indépendante de la dose.
Amlodipine (en tant que composant efficace de Sevikar HCT)
Absorption
Après l'administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est lentement résorbée dans le tractus gastro-intestinal. L'absorption de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise concomitante de nourriture. La biodisponibilité absolue des principes actifs sous forme inchangée est de 64% - 80%. Les pics plasmatiques sont atteints 6 - 12 heures après la prise.
Distribution
Le volume de distribution est d'environ 20 l/kg. Le pKa de l'amlodipine est 8.6. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à environ 98% in vitro.
Métabolisme
L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. Environ 60% de la dose sont éliminés dans l'urine, dont 10% sous forme inchangée d'amlodipine.
Élimination
La demi-vie plasmatique est de 35 - 50 heures. Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après 7 - 8 jours d'administration continue.
Hydrochlorothiazide (en tant que composants efficaces de Sevikar HCT)
Absorption
Administré par voie orale, la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide atteint environ 70%. Des modifications de l'absorption à la suite d'un jeûne ou de la prise de nourriture sont faiblement pertinentes sur le plan clinique. En cas d'insuffisance cardiaque, l'absorption est diminuée.
Après administration orale d'une dose unique, des concentrations moyennes maximales dans le plasma ont été atteintes au bout de 2 heures en moyenne. Dans l'intervalle de dose thérapeutique, la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
Distribution
L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution apparent atteint 0.83 - 1.14 l/kg.
Métabolisme et élimination
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé par l'homme et est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale ont été éliminés dans un délai de 48 heures sous forme inchangée. La clairance rénale atteint 250 - 300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10 - 15 heures.
Olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide (en tant que composants efficaces de Sevikar HCT) - Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents (âge en dessous de 18 ans)
Les données pharmacocinétiques concernant les patients pédiatriques souffrant d'hypertension essentielle ne sont pas disponibles.
Patients âgés (65 ans ou plus)
Chez les patients hypertendus, l'AUC (Area under the curve) de l'olmésartan à l'état d'équilibre chez les patients âgés (65 - 75 ans) s'élève d'environ 35% par rapport aux patients plus jeunes; chez les patients ayant plus de 75 ans d'environ 44% (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Cette élévation peut au moins en partie être attribuée à une fonction rénale en moyenne diminuée dans ce groupe d'âge. La dose recommandée pour les patients âgés est correspondante aux recommandations chez les patients plus jeunes. Toutefois l'augmentation de la posologie devrait uniquement se faire avec prudence chez les patients âgés.
Après la prise orale d'amlodipine, les pics plasmatiques sont atteints presque en même temps chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est généralement réduite, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.
Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale, l'augmentation de l'AUC de l'olmésartan à l'état d'équilibre est de 62% en cas d'insuffisance rénale légère, 82% en cas d'insuffisance modérée, et 179% en cas d'insuffisance sévère, par rapport à un groupe de contrôle sain (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. 10% de la substance sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Les modifications de concentration plasmatique de l'amlodipine ne sont pas en corrélation avec la gravité de l'insuffisance rénale. Chez ces patients, l'amlodipine peut être utilisée selon un schéma posologique normal. L'amlodipine n'est pas dialysable.
Dans l'insuffisance rénale, les concentrations maximales moyennes plasmatiques et la valeur de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées; d'autre part, l'élimination dans les urines est diminuée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne de l'élimination est pratiquement doublée; la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est notablement diminuée.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration orale d'une dose unique d'olmésartan, les valeurs de l'AUC chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée ont augmenté de 6% et 65% par rapport au groupe de contrôle sain. 2 heures après l'administration, la fraction non liée d'olmésartan chez des sujets sains, chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée étaient de 0.26%, 0.34% et 0.41% respectivement. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est d'environ 65% de la valeur mesurée chez les sujets sains. Les pics plasmatiques moyens de l'olmésartan chez les patients avec insuffisance hépatique et chez les sujets sains sont comparables. Il n'y aucune donnée concernant l'utilisation de l'olmésartan médoxomil chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
La clairance de l'amlodipine chez les patients avec insuffisance hépatique est diminuée, la demi-vie allongée de manière correspondante entraînant une élévation de l'AUC d'environ 40% - 60% (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Une insuffisance hépatique n'a aucune influence significative sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.

Données précliniques

Chez le rat, une étude de toxicité sur trois mois avec doses orales répétées d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide a montré que l'administration conjuguée n'a pas conduit à une intensification de la toxicité déjà observée et établie des différents composants pris séparément et n'a pas généré de nouvelle toxicité. Par ailleurs, aucune synergie toxicologique n'a été observée. Les organes cibles identifiés comprenaient le sang, le cœur, l'appareil urogénital, les glandes surrénales, l'intestin ainsi que la glande mammaire.
Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires dans le rein. Ces modifications sont caractéristiques d'un effet de classe des inhibiteurs de l'ECA et des autres antagonistes du récepteur AT1. Elles ne semblent pas avoir d'importance clinique. Ces effets indésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomil ont été aussi observés dans les études précliniques d'autres antagonistes du récepteur AT1 et avec les inhibiteurs de l'ECA. Ils peuvent être atténués par la prise orale concomitante de NaCl.
L'association olmésartan médoxomil/amlodipine a augmenté l'exposition aux métabolites principaux de l'olmésartan médoxomil.
Comme pour les autres antagonistes du récepteur AT1, on a remarqué lors d'utilisation in vitro d'olmésartan médoxomil une augmentation de l'incidence des cassures de chromosomes. Dans plusieurs études in vivo sur l'olmésartan médoxomil aucun effet significatif n'a été relevé lors d'administration de très fortes doses orales allant jusqu'à 2'000 mg/kg. Les données sur la toxicité suggèrent que le potentiel génotoxique est très improbable lors de l'utilisation clinique de l'olmésartan médoxomil. L'olmésartan médoxomil n'était pas carcinogène chez les rats (étude de 2 ans), ni chez les souris (une étude de 6 mois, selon le modèle transgénique).
Des études de mutagénicité n'ont mis en évidence aucun résultat positif induit par l'amlodipine. Des rats et des souris traités par l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des posologies quotidiennes allant jusqu'à 2.5 mg/kg/jour (soit environ deux fois* la dose maximale recommandée de 10 mg chez l'homme), n'ont montré aucun signe de cancérogénicité.
Dans des études de reproduction chez les rats, l'olmésartan médoxomil n'a pas modifié la fertilité et n'a pas montré de signe de tératogénicité. Comme pour les autres antagonistes de l'angiotensine II, une diminution du taux de survie des jeunes suite à l'administration d'olmésartan médoxomil a été observée, ainsi qu'une dilatation du bassinet lors de l'exposition de la femelle en fin de gestation et en période de lactation. Comme pour les autres antihypertenseurs, la toxicité de l'olmésartan médoxomil est supérieure chez la lapine gravide que chez la rate gravide. Cependant, aucun signe de toxicité fœtale n'a été observé.
Les études de reprotoxicité menées chez le rat et la souris avec l'amlodipine ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une mortalité périnatale de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.
Des études de fécondité menées avec l'amlodipine (bésilate) chez des rongeurs ont mis en évidence des résultats tant négatifs que positifs, ces derniers également à des doses plus faibles de 0.2 mg/kg (correspondant à 1.62 mg chez l'homme = 1/3 de la dose initiale recommandée). L'effet défavorable de l'amlodipine sur la fécondité des mâles s'est traduit par une diminution des taux plasmatiques de la testostérone et de l'hormone folliculo-stimulante, une diminution du poids testiculaire, de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures ou de cellules de Sertoli, et une inhibition des cellules de Leydig. Le mécanisme d'inhibition des cellules de Leydig induite par l'amlodipine est associé à une baisse des concentrations de testostérone.
Compte tenu des profils de sécurité bien établis des différents principes actifs, aucune autre étude de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité pour la reproduction n'a été conduite avec Sevikar HCT.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Utiliser avant» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61519 (Swissmedic).

Présentation

Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés pelliculés [B].
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés pelliculés [B].
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés pelliculés [B].
Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés pelliculés [B].
Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés pelliculés [B].

Titulaire de l’autorisation

Daiichi Sankyo (Suisse) SA, 8800 Thalwil.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020

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