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Propriétés/Effets

Code ATC: B01AF02
Mécanisme d'action
Apixaban est un inhibiteur oral, réversible et direct du site actif du facteur Xa (FXa). L'antithrombine III n'est pas nécessaire pour cette activité antithrombotique. Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot de sang ainsi que l'activité de la prothrombinase. Apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
Pharmacodynamique
Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du facteur Xa). Du fait de l'inhibition du facteur Xa, apixaban prolonge les paramètres de coagulation tels que le temps de prothrombine (PT), l'INR et le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa). Les modifications des paramètres de coagulation observés aux doses thérapeutiques attendues sont faibles et très variables. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques d'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban a réduit le potentiel de thrombine endogène (mesure de la formation de thrombine dans le plasma humain).
L'activité anti-FXa est démontrée par le test chromogénique Rotachrom® héparine (données provenant d'études cliniques). La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-FXa est linéaire sur une large gamme de doses d'apixaban. Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, un test anti-FXa calibré, quantitatif pourrait être utilisé pour prendre une décision clinique (p.ex. en cas de surdosage ou en cas d'une intervention chirurgicale en urgence).
A l'état d'équilibre, l'activité anti-FXa attendue au pic et à la vallée, avec 2,5 mg d'apixaban deux fois par jour (après une opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou), est respectivement de 1,3 UI/ml (5ème/95ème percentiles 0,67-2,4 UI/ml) et de 0,84 UI/ml (5ème/95ème percentiles 0,37-1,8 UI/ml).
Efficacité clinique
Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV): opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou
Afin de déterminer la dose, une étude de phase II (010) pour prothèse de genou a été menée en utilisant les posologies suivantes: 2,5 mg, 5 mg et 10 mg d'apixaban (2× par jour), 5 mg, 10 mg et 20 mg d'apixaban (1× par jour) comparées à 30 mg d'énoxaparine (2× par jour) et à warfarine (INR 1,8-3,0). Dans cette étude à 8 bras, chaque groupe a compris environ 150 patients. Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était un critère composite de thromboses veineuses profondes (TVP) symptomatiques ou asymptomatiques, d'embolies pulmonaires (EP) ou de la mortalité globale. Le critère d'évaluation primaire de la sécurité comprenait les hémorragies. En ce qui concerne l'efficacité, la réduction d'événements a été plus favorable avec la posologie de 2 prises par jour et le risque d'hémorragie s'est révélé variable en fonction de la dose quotidienne. Par rapport à l'énoxaparine ou à la warfarine, apixaban, à la posologie de 2,5 mg 2× par jour, a démontré des résultats plus favorables concernant l'efficacité et l'innocuité.
Au total, 8464 patients ont été randomisés dans deux études pivots internationales en double aveugle comparant 2,5 mg d'apixaban 2× par jour à 40 mg d'énoxaparine 1× par jour. La première dose d'apixaban a été administrée 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale tandis que le traitement par énoxaparine a été initié 9 à 15 heures avant l'opération.
L'étude 035 pour prothèse de la hanche (3866 patients évaluables) a comparé 2,5 mg d'apixaban (2× par jour) à 40 mg d'énoxaparine (1× par jour) sur une durée de traitement de 35 jours. L'étude 047 pour prothèse du genou (1973 patients évaluables) a comparé 2,5 mg d'apixaban (2× par jour) à 40 mg d'énoxaparine (1× par jour) sur une durée de traitement de 12 jours.
Etude 035 pour prothèse de la hanche: Apixaban, avec une réduction >50% du critère d'évaluation primaire associant le taux total de TEV et la mortalité globale (1,39% versus 3.86%) et du critère d'évaluation secondaire composite comportant les TVP proximales, les EP et les décès liés à une TEV (0,45% versus 1,14%), montre une supériorité par rapport à l'énoxaparine. Dans les groupes apixaban et énoxaparine, le décès a été observé chez 3 patients versus 1 patient et le décès causé par thromboembolie veineuse chez 1 patient versus 0 patient. La fréquence des hémorragies majeures observées pendant la durée du traitement était similaire dans les deux groupes en ce qui concerne le pourcentage, mais était numériquement plus élevée dans le groupe apixaban par rapport au groupe énoxaparine (0,82% versus 0,68%). Plus de la moitié des hémorragies majeures dans le groupe apixaban a été observée avant le traitement médicamenteux. Le taux d'hémorragies totales était de 11,71% pour apixaban et de 12,56% pour énoxaparine.
Etude 047 pour prothèse du genou: Apixaban a été supérieur en ce qui concerne les critères d'évaluation primaire (15,06% versus 24,37%) et secondaire (1,09% versus 2,17%). Dans le groupe apixaban ont été observés deux cas de décès de toute origine, un décès causé par embolie pulmonaire et 3 cas d'embolie pulmonaire non fatale, par rapport à 0 cas dans le groupe énoxaparine. La fréquence des hémorragies majeures était similaire dans les deux groupes en ce qui concerne le pourcentage, mais était numériquement plus basse dans le groupe apixaban, par rapport au groupe énoxaparine (0,60% versus 0,93%). Plus de la moitié des hémorragies majeures dans le groupe apixaban a été observée avant le traitement médicamenteux. Le taux d'hémorragies totales était de 6,93% pour apixaban et de 8,36% pour énoxaparine.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV)
Deux études cliniques internationales (randomisées, en double-aveugle, contrôlées par produit actif, en groupes parallèles) ont été menées chez des patients atteints de fibrillation auriculaire (étude ARISTOTLE: apixaban versus warfarine, n = 18201; étude AVERROES: apixaban versus AAS, n = 5598, chez des patients non éligibles au traitement par la warfarine).
Etude ARISTOTLE
43% des patients ont été naïfs de traitement par des AVK (définition: aucun traitement préalable par un AVK ou traitement par un AVK pendant ≤30 jours consécutifs). 33,2% des patients ont présenté une cardiopathie coronarienne. Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique («time in therapeutic range», TTR [INR 2 à 3]) a été de 66%.
Apixaban a été évalué par rapport à la warfarine comme suit: non-infériorité sur le critère composite d'accident vasculaire cérébral/embolie systémique, supériorité sur le critère composite d'accident vasculaire/embolie systémique, supériorité en ce qui concerne les hémorragies majeures et supériorité en ce qui concerne la mortalité de toutes causes. L'analyse du critère principal (définition: temps jusqu'à la survenue d'un accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique ou d'une embolie pulmonaire systémique) a été stratifiée selon la région et le pré-traitement par la warfarine.
Le taux annuel d'événements était de 1,27% pour apixaban et de 1,60% pour la warfarine (hazard ratio de 0,79; intervalle de confiance à 95%: 0,66, 0,95; p = 0,011).
En ce qui concerne le critère principal de la réduction du risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique, apixaban a montré une supériorité par rapport à la warfarine. La supériorité par rapport à la warfarine a été attribuée particulièrement à la réduction d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques et d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques avec une transformation hémorragique. Les taux se référant exclusivement aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques et aux embolies systémiques étaient similaires pour les deux médicaments.
Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés (y compris: score CHADS2, âge, poids corporel, sexe, état de la fonction rénale, antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire [AIT] et diabète) ont été conformes aux résultats d'efficacité primaires pour la population globale incluse dans l'étude.
Tableau 2: Eliquis - résultats d'efficacité chez les patients avec fibrillation auriculaire dans l'étude ARISTOTLE

Apixaban
N = 9120
n (%/an)

Warfarine
N = 9081
n (%/an)

Hazard ratio
(95% IC)

Valeur de p

Accident vasculaire cérébral ou embolie systémique

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Accident vasculaire cérébral

·ischémique ou non spécifié

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

·hémorragique

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

Embolie systémique

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

Mortalité de toutes causes

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

Le taux d'infarctus du myocarde a été similaire dans les groupes de traitement (0,53% par an pour apixaban et 0,61% par an pour la warfarine).
Tableau 3: Hémorragies chez les patients avec fibrillation auriculaire dans l'étude ARISTOTLE

Apixaban
N = 9088
n (%/an)

Warfarine
N = 9052
n (%/an)

Hazard ratio
(95% IC)

Valeur de p

majeures*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

<0,0001

·fatales

10 (0,06)

37 (0,24)

·intracrâniennes

52 (0,33)

122 (0,80)

majeures et NMCP†

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

<0,0001

Total nombre d'hémorragies

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

<0,0001

* Hémorragies majeures définies par les critères de «International Society on Thrombosis and Hemostasis» (ISTH)
† Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP/Clinically Relevant Non-Major)
Etude AVERROES
Le taux annuel d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique était de 1,62% pour apixaban et de 3,63% pour l'AAS (hazard ratio de 0,45; intervalle de confiance à 95%: 0,32, 0,62; p <0,0001). Le taux annuel d'événements se référant au critère secondaire composite d'accident vasculaire cérébral/embolie systémique/infarctus du myocarde ou mortalité vasculaire était de 4,21% pour apixaban et de 6,35% pour l'AAS.
Apixaban a réduit la fréquence des accidents vasculaires cérébraux par rapport à l'AAS sur le score entier de l'échelle de Rankin (score de Rankin modifié 0-2, HR = 0,51 [IC = 0,29, 0,91)]; score de Rankin modifié 3-6, HR = 0,43 [IC = 0,28, 0,65]).
Les taux annuels d'hémorragies majeures étaient de 1,41% pour apixaban et de 0,92% pour l'AAS (hazard ratio de 1,54; intervalle de confiance à 95%: 0,96, 2,45; p = 0,072).
Tableau 4: Hémorragies chez les patients avec fibrillation auriculaire dans l'étude AVERROES

Apixaban
N = 2798
n (%/an)

AAS
N = 2780
n (%/an)

Hazard ratio
(95% IC)

Valeur de p

majeures

45 (1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

·fatales

5 (0,16)

5 (0,16)

·intracrâniennes

11 (0,34)

11 (0,35)

majeures et non majeures cliniquement pertinentes (NMCP)

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Total nombre d'hémorragies

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

Les événements associés à un critère ont été comptés une fois par patient, mais plusieurs événements/critères étaient possibles par patient.
Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ICP
L’étude contrôlée, randomisée, en ouvert AUGUSTUS a été menée chez 4614 patients atteints de FANV ayant développé un SCA et/ou subi une ICP. À la date d’inclusion dans l’étude, 56% avaient subi une ICP et 43% avaient développé un SCA. Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur de P2Y12 conformément au traitement de référence local (90,3% des patients ont reçu le clopidogrel).
Les patients ont été randomisés jusqu’à 14 jours après le SCA et/ou l’ICP, pour recevoir 5 mg d’apixaban deux fois par jour (2,5 mg deux fois par jour chez les patients remplissant au moins deux des critères de réduction de dose; 10% ont reçu une dose plus faible) ou une AVK (INR cible de 2,0 à 3,0), en association avec l’AAS (81 mg une fois par jour) ou un placebo. L’âge moyen était de 69,9 ans, le score CHA2DS2-VASc médian était de 4,0 et le score HAS-BLED médian de 2,0.
Le critère d’évaluation principal de tolérance était l’hémorragie majeure selon l’ISTH ou l’hémorragie NMCP. Les critères d’évaluation secondaires d’efficacité étaient a) la mortalité de toutes causes ou la réhospitalisation de toutes causes et b) la mortalité de toutes causes ou les événements ischémiques (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose de stent, revascularisation coronarienne d’urgence). Ces critères d’évaluation ont été analysés à l’aide d’une procédure de test hiérarchique.
Comparé à l’AVK, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère d’évaluation principal, à savoir l’hémorragie majeure selon l’ISTH ou l’hémorragie NMCP, au mois 6 (HR = 0,69, IC à 95%: 0,58; 0,82; valeur de p au test bilatéral <0,0001). Les résultats du critère d’évaluation principal de tolérance et des critères d’évaluation secondaires d’efficacité pour la comparaison de l’apixaban à l’AVK sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5: Résultats de l’étude AUGUSTUS – Apixaban vs AVK

Apixaban

AVK

Hazard ratio
(IC à 95%)

Valeur de p
au test bilatéral

Hémorragie majeure selon l’ISTH ou hémorragie NMCP

N

2290

2259

0,69 (0,58-0,82)

<0,0001

Nombre de patients ayant présenté l’événement (%)

241 (10,5)

332 (14,7)

Taux d’événements pour 100 patients-années

24,7

35,8

Décès ou réhospitalisation

N

2306

2308

0,84 (0,75-0,94)

0,003

Nombre de patients ayant présenté l’événement (%)

541 (23,5)

632 (27,4)

Taux d’événements pour 100 patients-années

57,2

69,2

Décès ou événement ischémique

N

2306

2308

0,92 (0,75-1,13)

0,437*

Nombre de patients ayant présenté l’événement (%)

170 (7,4)

182 (7,9)

Taux d’événements pour 100 patients-années

15,9

17,2

Tous les sujets ont reçu un inhibiteur de P2Y12 associé ou non à l’AAS.
* Valeur de p non significative
Comparé au placebo, l’AAS a accru significativement le risque d’hémorragie majeure selon l’ISTH ou d’hémorragie NMCP lorsqu’il était administré en association avec un anticoagulant (apixaban ou AVK) et en adjonction à un inhibiteur de P2Y12 (HR = 1,88; valeur de p au test bilatéral < 0,0001). L’utilisation concomitante de l’AAS a augmenté le risque d’hémorragie majeure ou d’hémorragie NMCP chez les sujets traités par apixaban de 16,4% par an à 33,1% par an (HR = 2,00) et chez les sujets traités par AVK de 26,1% par an à 48,4% par an (HR = 1,80). Les résultats du critère d’évaluation principal de tolérance et des critères d’évaluation secondaires d’efficacité sont présentés dans les Tableaux 6 et 7.
Tableau 6: Résultats de tolérance dans l’étude AUGUSTUS – AAS vs placebo

Hémorragie majeure selon l’ISTH ou hémorragie NMCP

AAS
N = 2277

Placebo
N = 2277

Hazard ratio
(IC à 95%)

Valeur de p
au test bilatéral

Apixaban ou AVK

Nombre de patients ayant présenté l’événement (%)

367 (16,2)

204 (9,0)

1,88 (1,58-2,23)

<0,0001

Taux d’événements pour 100 patients-années

40,5

21,0

Apixaban*

Nombre de patients ayant présenté l’événement (%)

157 (13,7)

83 (7,3)

2,0 (1,5-2,6)

-

Taux d’événements pour 100 patients-années

33,1

16,4

AVK*

Nombre de patients ayant présenté l’événement (%)

209 (18,6)

121 (10,8)

1,8 (1,4-2,3)

-

Taux d’événements pour 100 patients-années

48,4

26,1

Tous les sujets ont reçu un inhibiteur de P2Y12 et un anticoagulant (apixaban ou AVK).
* Analyse en sous-groupes
Tableau 7: Résultats d’efficacité dans l’étude AUGUSTUS – AAS vs placebo

AAS
N = 2307

Placebo
N = 2307

Hazard ratio

Valeur de p
au test bilatéral

Décès ou réhospitalisation

Nombre de patients ayant présenté l’événement (%)

604 (26,2)

569 (24,7)

1,07 (0,96-1,20)

0,222*

Taux d’événements pour 100 patients-années

65,7

60,6

Décès ou événement ischémique

Nombre de patients ayant présenté l’événement (%)

163 (7,1)

189 (8,2)

0,86 (0,70-1,07)

0,174*

Taux d’événements pour 100 patients-années

15,3

17,7

Tous les sujets ont reçu un inhibiteur de P2Y12 et un anticoagulant (apixaban ou AVK).
*Valeur de p non significative
Patients soumis à une cardioversion
EMANATE, une étude prospective, randomisée, ouverte, multicentrique et exploratoire, a inclus 1’500 patients n’ayant pas encore reçu d’anticoagulants oraux ou ayant reçu un pré-traitement moins de 48 heures auparavant, et pour qui une cardioversion était envisagée en raison d’une FANV. Pour la prévention des évènements cardiovasculaires, les patients ont été randomisés en deux groupes dans un rapport 1:1, l’un sous apixaban et l’autre sous héparine et/ou AVK. La cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été effectuée après l’administration de 5 mg d’apixaban deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour pour les patients sélectionnés [voir «Posologie/Mode d’emploi»]) pendant au moins 2,5 jours (5 doses individuelles). Lorsqu’une cardioversion était nécessaire avant de pouvoir administrer les 5 doses individuelles d’apixaban, une dose initiale de 10 mg (ou une dose initiale de 5 mg pour les patients sélectionnés [voir «Posologie/Mode d’emploi»]) a été administrée au moins 2 heures avant la cardioversion. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose initiale (331 patients ont reçu 10 mg et 11 patients ont reçu 5 mg).
Dans le groupe apixaban (n = 753), aucun accident vasculaire cérébral (0%) n’est survenu et dans le groupe traité par héparine et/ou AVK (n = 747), 6 (0,80%) accidents vasculaires cérébraux sont survenus. Un décès pour une raison quelconque est survenu chez 2 patients (0,27%) dans le groupe apixaban et chez 1 patient (0,13%) dans le groupe traité par héparine et/ou AVK. Aucune occurrence d’embolie systémique n’a été rapportée.
Des hémorragies majeures et des hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP) sont survenues chez 3 (0,41%) et 11 (1,50%) patients dans le groupe apixaban respectivement, contre 6 (0,83%) et 13 (1,80%) patients dans le groupe traité par héparine et/ou AVK respectivement.
Traitement de la TVP et de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP
Au total, 7877 patients ont été randomisés dans un programme clinique pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l'EP (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparine/warfarine) et dans la prévention de la TVP et/ou de l'EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo), comme traitement prolongé.
Les patients avec des ETEV nécessitant une embolectomie ou une thrombolyse et les patients ayant subi une telle intervention aiguë étaient exclus de l'étude.
Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d'EP symptomatique.
Etude AMPLIFY
Dans l'étude AMPLIFY, au total 5395 patients ont été randomisés en vue d'être traités par apixaban 10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivis de 5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d'un INR ≥2) et par warfarine (fourchette cible de l'INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.
L'âge moyen des patients était de 56,9 ans. 89,8% des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués, 2,7% une maladie cancéreuse active et 9,7% avaient des antécédents d'une maladie cancéreuse.
Dans l'étude, apixaban s'est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critère composite des récidives d'ETEV symptomatiques accordées (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV (voir Tableau 8).
Tableau 8: Eliquis - résultats d'efficacité dans l'étude AMPLIFY

Apixaban
N = 2609
n (%)

Enoxaparine/warfarine
N = 2635
n (%)

Risque relatif
(IC à 95%)

ETEV ou mortalité liée aux ETEV*

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)

·TVP

20 (0,7)

33 (1,2)

·EP

27 (1,0)

23 (0,9)

·Mortalité liée aux ETEV

12 (0,4)

15 (0,6)

ETEV ou mortalité de toutes causes°

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

ETEV ou mortalité d'origine CV°

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

ETEV, mortalité liée aux ETEV ou hémorragie majeure°

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p <0,0001)
° Critère secondaire
L'efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP ou une TVP.
Dans l'étude, apixaban a été statistiquement supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère d'évaluation principal de tolérance des hémorragies majeures [risque relatif: 0,31, intervalle de confiance à 95% (0,17; 0,55), valeur de P <0,0001] (voir Tableau 9).
Tableau 9: Hémorragies chez les patients dans l'étude AMPLIFY

Apixaban
N = 2676
n (%)

Enoxaparine/warfarine
N = 2689
n (%)

Risque relatif
(IC à 95%)

Valeur de P

majeures

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

<0,0001

majeures + NMCP† °

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

mineures°

313 (11,7)

505 (18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

Total nombre d' hémorragies°

402 (15,0)

676 (25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

† Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP/Clinically Relevant Non-Major)
° Critère secondaire
Etude AMPLIFY-EXT
Dans l'étude AMPLIFY-EXT, 2482 patients au total ont été randomisés afin d'être traités durant 12 mois, soit par apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour ou pour recevoir un placebo, après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Les patients pour qui, selon les directives, le traitement anticoagulant devait être maintenu au-delà de la durée initiale de 12 mois, ont été exclus de l'étude. Environ un tiers des patients avaient participé à l'étude AMPLIFY avant l'inclusion dans l'étude AMPLIFY-EXT.
L'âge moyen des patients était de 56,7 ans. 91,7% des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués, 1,7% une maladie cancéreuse active et 9,2% avaient des antécédents d'une maladie cancéreuse.
Dans l'étude, les deux posologies d'apixaban ont été statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère composite principal des récidives d'ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité de toutes causes (voir Tableau 10).
Tableau 10: Eliquis - résultats d'efficacité dans l'étude AMPLIFY-EXT

Apixaban

Placebo

Risque relatif (IC à 95%)

Valeur de P

2,5 mg 2× par jour
(N = 840)

5 mg 2× par jour
(N = 813)

(N = 829)

Apixaban 2,5 mg 2× par jour vs. placebo

Apixaban 5 mg 2× par jour vs. placebo

n (%)

ETEV récidivant ou mortalité de toutes causes

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24 (0,15; 0,40)

0,19 (0,11; 0,33)

<0,0001

·TVP*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

·EP*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

·Mortalité de toutes causes

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

ETEV récidivant ou mortalité liée aux ETEV°

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19 (0,11; 0,33)

0,20 (0,11; 0,34)

ETEV récidivant ou mortalité d'origine CV°

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18 (0,10; 0,32)

0,19 (0,11; 0,33)

TVP non fatale†°

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11 (0,05; 0,26)

0,15 (0,07; 0,32)

EP non fatale†°

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51 (0,22; 1,21)

0,27 (0,09; 0,80)

Mortalité liée aux ETEV°

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28 (0,06; 1,37)

0,45 (0,12; 1,71)

* Pour les patients présentant plus d'un événement contribuant au critère composite, seul le premier événement a été rapporté (p.ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée).
† Quelques sujets pouvaient avoir subi plus d'un événement et être représentés dans les deux classifications.
° Critère secondaire
Le critère d'évaluation principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l'étude, l'incidence d'hémorragies majeures pour les deux posologies d'apixaban a été similaire au placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes d'incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 11).
Tableau 11: Hémorragies chez les patients dans l'étude AMPLIFY-EXT

Apixaban

Placebo

Risque relatif (IC à 95%)

2,5 mg 2× par jour
(N = 840)

5 mg 2× par jour
(N = 811)

(N = 826)

Apixaban 2,5 mg 2× par jour vs. placebo

Apixaban 5 mg 2× par jour vs. placebo

n (%)

majeures

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49 (0,09; 2,64)

0,25 (0,03; 2,24)

majeures + NMCP†°

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20 (0,69; 2,10)

1,62 (0,96; 2,73)

mineures°

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26 (0,91; 1,75)

1,70 (1,25; 2,31)

Total nombre d'hémorragies°

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24 (0,93; 1,65)

1,65 (1,26; 2,16)

† Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP/Clinically Relevant Non-Major)
° Critère secondaire

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