Effets indésirables

YERVOY en monothérapie (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" )
Résumé du profil de sécurité
YERVOY a été utilisé chez environ 10'000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son administration à différentes doses et sur différents types de tumeur. Les données décrites ci-dessous se rapportent à l'exposition à YERVOY à la dose de 3 mg/kg et comprennent en outre les effets indésirables qui se sont produits dans les études Expanded Access, après la commercialisation et à d'autres dosages. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir "Propriétés/Effets" ), les patients ont reçu un médian de 4 doses (1-4).
YERVOY est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt de YERVOY (voir "Mises en garde et précautions" pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% des patients), chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants: fatigue (41,4%), diarrhée (36%), nausées (36%), douleur musculosquelettique (29,7%), rash (28,8%), réaction au site d'injection (28,3%), prurit (26%), diminution de l'appétit (22,8%), douleur abdominale (22,6%), constipation (21%), vomissements (20,5%), fièvre (20%), œdème (13,8%), douleur (12,1%). La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). YERVOY a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées des patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par YERVOY (monothérapie et thérapie combinée avec le gp100 en MDX010-20) sont présentés dans le Tableau 2.
Les fréquences ont été calculées sur la base des données combinées d'études cliniques et Expanded Access dans lesquelles YERVOY a été étudié à une dose de 3 mg/kg dans le mélanome.
Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1'000, < 1/100); rares (≥1/10'000, < 1/1'000); très rares (< 1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les fréquences des effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient comparables à celles observées dans l'ensemble du programme clinique.
Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N = 75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N = 273 et N = 157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.

Tableau 2: Effets
indésirables observés
chez les patients
présentant un mélanome
avancé, traités par
YERVOYa
Infections
Occasionnels                sepsisb, infection des voies urinaires, infection des voies
                            respiratoires
Rares                       choc septiqueb, pneumonie
Néoplasmes
Fréquents                   douleur tumorale
Occasionnels                syndrome paranéoplasique
Circulation sanguine et
lymphatique
Fréquents                   anémie, lymphopénie, thrombocytopénie, neutropénie
Occasionnels                anémie hémolytiqueb, éosinophilie
Inconnus                    lymphohistiocytose hémophagocytairef
Système immunitaire
Occasionnels                hypersensibilité, anticorps antinucléaires positifse
Très rares                  réaction anaphylactique, syndrome de libération de cytokine
Inconnus                    rejet de greffe d'organe solidef
Troubles endocriniens
Fréquents                   hypopituitarisme (y compris hypophysite)c, hypothyroïdiec
Occasionnels                insuffisance surrénalec, insuffisance corticosurrénalienne
                            secondairee, hyperthyroïdiec, hypogonadisme, augmentation du taux
                            sanguin de thyréotropine (TSH)g, diminution du taux sanguin de
                            cortisolg, diminution du taux sanguin de corticotrophineg, diminution
                            du taux sanguin de testostéroneg
Rares                       Thyroïdite auto immunee, thyroïditee, taux de prolactine anormalg,
                            prolactineg, diminution du taux sanguin de TSHe, diminution de la
                            thyroxinee
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Très fréquents              diminution de l'appétit (22,8%)
Fréquents                   déshydratation, hypokaliémie, diminution du poids, hyponatrémie
Occasionnels                alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale, hypocalcémiee
Rares                       diabète sucré de type 1 (y compris l'acidocétose diabétique)i
Troubles psychiatriques
Fréquents                   confusion, dépression
Occasionnels                modifications de l'état mental, baisse de la libido
Système nerveux
Fréquents                   neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées,
                            léthargie, neuropathie crânienne, œdème cérébral, neuropathie
                            périphérique
Occasionnels                syndrome de Guillain-Barréb,c, méningite (aseptique), neuropathie
                            centrale auto-immune (encéphalite), syncope, ataxie, tremblement,
                            myoclonies, dysarthrie
Très rares                  symptômes de type myasthéniqued
Inconnus                    Myélite, myélite transversef
Troubles oculaires
Fréquents                   vision trouble, douleur oculaire
Occasionnels                uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc, œdème oculairee, blépharitee,
                            diminution de l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les
                            yeux, conjonctivite
Rares                       décollement séreux de la rétine, syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf
Troubles cardiaques
Occasionnels                arythmie, fibrillation auriculaire
Troubles vasculaires
Fréquents                   hypotension, rougeurs cutanées, bouffées de chaleur
Occasionnels                vascularite, angiopathieb, ischémie périphérique, hypotension
                            orthostatique
Rares                       Artérite temporalee
Organes respiratoires
Fréquents                   dyspnée, toux, rhinite allergique
Occasionnels                insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguëb,
                            infiltration pulmonaire, œdème pulmonaire, pneumonie
Troubles gastro-intestinau
x
Très fréquents              diarrhée (36%)c, nausées (36%), douleur abdominale (22,6%),
                            constipation (20,9%), vomissements (20,5%)
Fréquents                   hémorragie gastro-intestinale, coliteb,c, reflux gastro-œsophagien,
                            gastroentérite, inflammation des muqueusese, stomatite, augmentation
                            du taux de lipasec,g
Occasionnels                perforation gastro-intestinaleb,c, perforation du gros intestinb,c,
                            perforation intestinaleb,c, péritonite infectieuseb, diverticulite,
                            pancréatite, entérocolite, ulcère gastrique, ulcère du gros intestin,
                            œsophagite, iléus, augmentation du taux sanguin d'amylasec,g
Rares                       Insuffisance pancréatique exocrine, maladie cœliaque
Troubles hépato-biliaires
Fréquents                   troubles de la fonction hépatique, augmentation du taux d'ALATc,g,
                            augmentation du taux d'ASATc,g, augmentation de la bilirubinémieg,
                            augmentation des taux de phosphatases alcalinesg
Occasionnels                insuffisance hépatiqueb,c, hépatite, hépatomégalie, ictère,
                            augmentation des taux de gamma-glutamyltransféraseg
Troubles cutanés
Très fréquents              rash (28,8%)c, prurit (26%)c
Fréquents                   dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, alopécie, sueurs nocturnes,
                            peau sèche, eczémae
Occasionnels                nécrolyse épidermique toxique (y compris le syndrome de
                            Stevens-Johnson)b,c, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la
                            peau, changement de couleur des cheveuxd
Rares                       érythème multiformee, psoriasise, exanthème médicamenteux avec
                            éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)e
Inconnus                    pemphigoïde
Troubles musculosquelettiq
ues
Très fréquents              Douleur musculosquelettique (29,7%)h
Fréquents                   arthralgie, myalgie, spasmes musculaires, arthrite
Occasionnels                pseudo-polyarthrite rhizomélique, myositee, faiblesse musculairee
Rares                       polymyositee
Troubles du rein et des
voies urinaires
Fréquents                   insuffisance rénaleb, augmentation de la créatininémieg
Occasionnels                glomérulonéphritec, acidose tubulaire rénale, néphrite auto-immunee,
                            hématuriee, cystite non infectieusej, protéinuriee
Organes de reproduction
et sein
Occasionnels                aménorrhée
Troubles généraux et
réactions au site
d'administration
Très fréquents              fatigue (41,1%), réaction au site d'injection (28,3%), fièvre (20%),
                            œdème (13,8%), douleur (12,1%)
Fréquents                   frissons, asthénie, état grippal (symptômes)e
Occasionnels                défaillance multiviscéraleb,c, syndrome de réponse inflammatoire
                            systémique (SIRS)b, réaction à la perfusion

 
a Les fréquences sont basées sur les données agrégées obtenues d'essais cliniques et d'études Expanded Access évaluant YERVOY à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome. Des effets indésirables significatifs sur le plan médical, apparus sous d'autres dosages, sont également pris en compte.
b Dont des issues fatales.
c Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section "Description de certains effets indésirables" et dans la rubrique "Mises en garde et précautions" . Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.
d effet indésirable apparu uniquement sous une posologie de 10 mg/kg.
e Les données générées dans le mélanome en dehors des 9 études cliniques achevées ont été ajoutées au calcul des fréquences.
f rapporté post-commercialisation.
g Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une variation des valeurs de laboratoire de tous les degrés par rapport aux valeurs initiales, indépendamment de la causalité et sur la base du nombre de patients pour lesquels des variations des valeurs de laboratoire ont été signalées.
h Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculosquelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.
i Diabète sucré de type 1 pouvant être associé à une acidocétose diabétique
j Rapporté dans les études cliniques et après le lancement de la marque
Dans de rares cas, une myosite, une myocardite et une rhabdomyolyse sont survenues sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (y compris d'issues fatales).
YERVOY en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie, voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" )
Résumé du profil de sécurité
Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle du nivolumab avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle du nivolumab.
Mélanome et CHC
Dans le pool de données du nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n = 448) et le CHC (n = 332), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (50%), rash (48%), diarrhée (39%), prurit (37%), nausées (28%), pyrexie (27%), douleurs de l'appareil locomoteur (24%), diminution de l'appétit (22%), toux (21%), vomissements (20%), douleurs abdominales (20%), arthralgie (19%), céphalées (18%), dyspnée (17%), hypothyroïdie (16%), constipation (15%), œdème (14%), infection des voies respiratoires supérieures (12%), perte de poids (11%) et colite (10%).
Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 74% des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.
Sur les 313 patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont présenté pour la première fois des effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale du traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe pour lesquels le traitement a été poursuivi en phase de monothérapie, 47 (32%) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase de monothérapie.
Dans l'étude clinique CA2099DW, une incidence plus élevée d'événements hépatiques (51,8%) ont été observés chez les patients sous nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3mg/kg, par rapport au lenvatinib ou au sorafénib (29,5%). Par rapport au lenvatinib ou au sorafénib, les événements suivants ont été rapportés plus fréquemment (> 5%) sous nivolumab plus ipilimumab: augmentation des ASAT (29,5%) et augmentation des ALAT (23,8%).
CCR, CRC, MPM et CEO
Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR, du CRC, du MPM et du CEO (n=1549), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (45%), rash (35%), diarrhée (33%), douleurs de l'appareil locomoteur (32%), prurit (26%), nausées (25%), pyrexie (23%), toux (22%), perte d'appétit (20%), arthralgie (19%), hypothyroïdie (19%), dyspnée (18%), anémie (18%), constipation (18%), douleurs abdominales (17%), vomissements (17%), infection des voies respiratoires supérieures (14%), céphalées (13%), œdème (13%), pneumonie (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 64% des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.
CBNPC
Dans l'ensemble de données concernant le nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et 2 cycles de chimiothérapie dans le cadre du CBNPC (n = 358), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (51%), nausées (34%), diarrhée (31%), diminution de l'appétit (31%), douleurs musculosquelettiques (31%), rash (30%), prurit (24%), constipation (23%), toux (21%), dyspnée (20%), vomissements (20%), hypothyroïdie (17%), arthralgie (17%), pyrexie (16%), douleurs abdominales (13%), alopécie (12%), vertiges (11%) et pneumonie (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). La durée médiane du traitement était de 6,1 mois (plage: 0,0 à 24,4 mois) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 2,5 mois (plage: 0,0 à 67,7 mois) pour la chimiothérapie seule.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 3 présente les effets indésirables rapportés dans l'ensemble de données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome et dans le CHC (n = 780), par nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, le CCR, le MPM et le carcinome épidermoïde de l'œsophage (OSCC) (n = 1549) ou par nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie à base de platine (n = 358). Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Tableau 3: Effets
indésirables avec
YERVOY en associatio
n avec le nivolumab
(avec ou sans
chimiothérapie
                      YERVOY 1 mg/kg en         YERVOY 3 mg/kg en          Nivolumab 360 mg en
                      association avec le       association avec le        association avec
                      nivolumab 3 mg/kg ou      nivolumab 1 mg/kg en cas   l'ipilimumab 1 mg/kg et
                      240 mg dans le CCR*, le   de mélanome* et de CHC*    une chimiothérapie dans
                      CRC*, le MPM** et le                                 le CBNPC***
                      CEO**                                                
Infections et
infestations
Très fréquents        Infection des voies       Infection des voies        Pneumonie (10%)
                      respiratoires supérieure  respiratoires supérieures  
                      s (14%), pneumonie (10%)   (12%)                     
Fréquents             Infection urinaire,       Pneumonie, bronchite       Conjonctivite, infection
                      bronchite                                            des voies respiratoires
                                                                           supérieures
Occasionnels          Méningite aseptique                                  
Affections hématolog
iques et du système
lymphatique
Très fréquents        Diminution de l'hémoglob  Diminution de l'hémoglobi  Diminution de l'hémoglobi
                      ine (44%)e, Diminution    ne (48%)e, diminution du   ne (72%)e, diminution du
                      du nombre de lymphocytes  nombre de lymphocytes      nombre de lymphocytes
                       (39%)e, Diminution du    (41%)e, diminution du      (43%)e, diminution du
                      nombre de thrombocytes    nombre de neutrophiles     nombre de neutrophiles
                      (13%)e, Diminution du     (19%)e, diminution du      (42%)e, diminution du
                      nombre de leucocytes      nombre de thrombocytes(19  nombre de leucocytes
                      (12%)e, Diminution du     %)e, diminution du         (39%)e, diminution du
                      nombre de neutrophiles    nombre de leucocytes       nombre de thrombocytes
                      (12%)e                    (15%)e                     (26%)e
Fréquents             Éosinophilie              Éosinophilie               Neutropénie fébrile,
                                                                           éosinophilie
Rares                                           Anémie hémolytique         
                                                auto-immune                
Inconnus              Anémie hémolytique                                   Anémie hémolytique
                      auto-immunef                                         auto-immunef
Affections du
système immunitaire
Fréquents             Réaction liée à la        Réaction à la perfusion    Réaction liée à la
                      perfusion (incluant       (incluant syndrome de      perfusion (incluant
                      syndrome de libération    libération de cytokine),   syndrome de libération
                      de cytokine), hypersensi  hypersensibilité (y        de cytokine), hypersensib
                      bilité                    compris réaction           ilité
                                                anaphylactique)            
Occasionnels                                    Sarcoïdose                 
Rares                 Sarcoïdose                                           
Inconnus              Rejet de greffe           Rejet de greffe d'organe   Rejet de greffe d'organe
                      d'organe solidef,         solidef, maladie du        solidef, maladie du
                      lymphohistiocytose        greffon contre l'hôte      greffon contre l'hôte
                      hémophagocytairef         (GVHD)f, lymphohistiocyto  (GVHD)f, lymphohistiocyto
                                                se hémophagocytairef       se hémophagocytairef
Affections endocrini
ennes
Très fréquents        Hyperglycémie (47%)e,     Hyperglycémie (47)e,       Hyperglycémie (48%)e,
                      hypoglycémie (14%)e,      hypothyroïdie (16%)        hypoglycémie (16%)e,
                      hypothyroïdie (19%)                                  hypothyroïdie (17%)
Fréquents             Hyperthyroïdie,           Hyperthyroïdie, hypophysi  Hyperthyroïdie, insuffisa
                      insuffisance surrénale,   te, thyroïdite, insuffisa  nce surrénale, hypophysit
                      hypophysite, diabète      nce surrénale, hyperglycé  e, thyroïdite, augmentati
                      sucré, hypopituitarisme   miee, diabète sucréb       on de l'hormone thyréosti
                                                                           mulante
Occasionnels          Insuffisance surrénale    Hypopituitarisme,          Hypopituitarisme,
                      secondaire, acidocétose   acidocétose diabétiqueb    hypoparathyroïdie
                      diabétique, dysfonction                              
                      thyroïdienne auto-immune                             
Rares                 Hypoparathyroïdie                                    
Troubles du métaboli
sme et de la nutriti
on
Très fréquents        Hyponatrémiee (38%),      Hyponatrémiee (45%),       Hyponatrémie (43%)e,
                      hyperkaliémie (27%)e,     hypocalcémie (32%)e,       hypomagnésémie (34%)e,
                      hypocalcémie (26%)e,      diminution de l'appétit    hypocalcémie (32%)e,
                      diminution de l'appétit   (22%), hypokaliémie        diminution de l'appétit
                      (20%), hypokaliémie       (20%)e, hyperkaliémie      (31%), hyperkaliémie
                      (13%)e, hypercalcémie     (18%)e, perte de poids     (25%)e, hypokaliémie
                      (13%)e                    (11%)                      (18%)e, hypercalcémie
                                                                           (14%)e, hypermagnésémie
                                                                           (12%)e
Fréquents             Hypernatrémiee, perte     Déshydratation, hypermagn  Déshydratation, hypoalbum
                      de poids, hypermagnésémi  ésémiee, hypernatrémiee,   inémie, hypophosphatémie,
                      ee, hypophosphatémie,     hypercalcémiee              hypernatrémie
                      déshydratation                                       
Occasionnels          Acidose métabolique                                  
Affections du
système nerveux
Très fréquents        Céphalées (13%)           Céphalées (18%)            Vertiges (11%)
Fréquents             Vertiges, neuropathie     Vertiges, neuropathie      Neuropathie périphérique
                      périphérique, paresthési  périphérique               
                      e                                                    
Occasionnels          Encéphalitea, polyneurop  Polyneuropathie,           Polyneuropathie,
                      athie, parésie faciale,   syndrome de Guillain-Barr  neuropathie auto-immune
                      myasthénie grave          é, neuropathie péronière,  (y compris parésie des
                                                 névrite, neuropathie      nerfs faciaux et
                                                auto-immune (y compris     abducens), encéphalite
                                                parésie des nerfs          
                                                faciaux et abducens),      
                                                encéphalite                
Inconnus              Myélite transversef       Myélite transversef        Myélite transversef
Affections oculaires  
Fréquents             Conjonctivite, vision     Vision trouble, uvéite     Sécheresse oculaire,
                      trouble                                              vision trouble
Occasionnels          Uvéite                                               Épisclérite
Rares                 Décollement séreux de     Syndrome de Vogt-Koyanagi  Syndrome de Vogt-Koyanagi
                      la rétinef                -Haradaf                   -Haradaf
Affections cardiaque
s
Fréquents             Tachycardie               Tachycardie, fibrillation  Tachycardie, fibrillation
                                                 auriculaire                auriculaire
Occasionnels          Arythmie (incluant        Arythmie (incluant         Bradycardie
                      arythmie ventriculaire),  arythmie ventriculaire)a,  
                       myocardite                myocarditea,b             
Inconnus              Péricarditef              Péricarditef               Péricarditef
Affections vasculair
es
Fréquents             Hypertension              Hypertension               Hypertension
Affections respirato
ires, thoraciques
et médiastinales
Très fréquents        Toux (22%), dyspnée       Toux (21%), dyspnée (17%)  Toux (21%), dyspnée (20%)
                      (18%)                                                
Fréquents             Pneumoniea, épanchement   Pneumoniea, épanchement    Pneumonie, épanchement
                      pleurala                  pleural                    pleural
Affections gastro-in
testinales
Très fréquents        Élévation de la lipase    Élévation des lipases      Nausées (34%), diarrhée
                      (41%)e, élévation de      (49%)e, diarrhée (39%),    (31%), vomissements
                      l'amylase (34%)e,         élévation de l'amylase     (20%), constipation
                      diarrhée (33%)g,          (33%)e, nausées (28%),     (23%), douleurs abdominal
                      nausées (25%), douleurs   vomissements (20%),        es (13%), élévation de
                      abdominales (18%),        douleurs abdominales       la lipase (34%),
                      constipation (18%),       (20%), constipation        élévation de l'amylase
                      vomissements (16%)        (15%), colite (10%)a       (33%)
Fréquents             Stomatite, colite,        Sécheresse buccale,        Stomatite, colite,
                      dyspepsie, sécheresse     stomatite, pancréatite,    sécheresse buccale,
                      buccale, hémorragie       gastrite                   pancréatite
                      gastro-intestinale,                                  
                      gastrite, pancréatite                                
Occasionnels                                    Duodénite, perforation     
                                                intestinalea               
Rares                 Insuffisance pancréatiqu  Insuffisance pancréatique  Insuffisance pancréatique
                      e exocrine, maladie        exocrine, maladie          exocrine, maladie
                      cœliaque                  cœliaque                   cœliaque
Affections hépatobil
iaires
Très fréquents        Élévation des ASAT        Élévation des ALAT         Élévation des ASAT
                      (39%)e, élévation des     (56%)e, élévation des      (35%)e, élévation des
                      ALAT (38%)e, élévation    ASAT (55%)e, élévation     ALAT (39%)e, élévation
                      de la phosphatase         de la phosphatase          de la phosphatase
                      alcaline (29%)e,          alcaline (37%)e,           alcaline (34%)e
                      élévation de la           élévation de la bilirubin  
                      bilirubine totale (13%)   e totale (26%)e            
Fréquents             Hépatite                  Hépatite                   Hépatite, élévation de
                                                                           la bilirubine totalee
Occasionnels                                                               Élévation du taux de
                                                                           gamma-glutamyltransférase
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquents        Rash (35%)c, prurit       Rash (48%)c, prurit (37%)  Rash (30%)c, prurit
                      (26%)                                                (24%), alopécie (12%)
Fréquents             Sécheresse cutanée,       Sécheresse cutanée,        Sécheresse cutanée,
                      érythème, alopécie        vitiligo, érythème,        érythème, urticaire
                                                alopécie, urticaire        
Occasionnels          Psoriasis, érythème                                  Psoriasis, syndrome de
                      multiforme, lichen                                   Stevens-Johnson
                      scléreux                                             
Rares                 Vitiligo                  Nécrolyse épidermique      
                                                toxiquea,b, syndrome de    
                                                Stevens-Johnsona,b         
Affections musculosq
uelettiques et du
tissu conjonctif
Très fréquents        Douleurs de l'appareil    Douleurs de l'appareil     Douleurs de l'appareil
                      locomoteur (32%)d,        locomoteur (24%)d,         locomoteur (31%)d,
                      arthralgie (19%)          arthralgie (19%)           arthralgie (17%)
Fréquents             Arthrite, faiblesse       Arthrite                   Arthrite, spasmes
                      musculaire                                           musculaires
Occasionnels          Myosite, raideur          Myosite (incluant          Pseudopolyarthrite
                      articulaire               polymyosite)a,b,           rhizomélique, faiblesse
                                                myopathie, spondylarthrop  musculaire
                                                athie, syndrome de         
                                                Sjögren, rhabdomyolysea,b  
Rares                 Rhabdomyolyse, myosite                               
                      nécrosante                                           
Affections du rein
et des voies urinair
es
Très fréquents        Élévation de la           Élévation de la créatinin  Élévation de la créatinin
                      créatinine (29%)e         e (26%)e                   e (30%)e
Fréquents             Insuffisance rénale (y    Insuffisance rénale (y     Insuffisance rénale (y
                      compris lésion rénale     compris lésion rénale      compris lésion rénale
                      aiguë)                    aiguë)a                    aiguë)
Occasionnels          Néphrite tubulaire        Néphrite tubulaire         Néphrite
                      interstitielle            interstitielle             
Rares                 Cystite non infectieuse                              
Troubles généraux
et anomalies au
site d'administratio
n
Très fréquents        Fatigue (45%), pyrexie    Fatigue (50%), pyrexie     Fatigue (51%), pyrexia
                      (23%), œdème (13%)        (27%), œdèmes (incluant    (16%)
                                                œdème périphérique) (14%)  
Fréquents             Douleurs thoraciques,     Douleurs, douleurs         Œdèmes (incluant œdème
                      syndrome pseudogrippal,   thoraciques                périphérique), douleurs
                      douleurs, frissons                                   thoraciques, frissons
Occasionnels          Œdème facial                                         

 
* Mélanome, CHC, CCR et CRC: YERVOY en association avec le nivolumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.
** MPM, CEO: YERVOY toutes les 6 semaines en association avec nivolumab toutes les 2 semaines.
*** CBNPC: nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 2 cycles, puis nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines.
a Des cas d'évolution fatale ont été rapportés dans des études cliniques déjà achevées ou en cours.
b Également rapportés dans des études ne faisant pas partie de l'ensemble de données regroupées. La fréquence est basée sur l'exposition à l'échelle du programme.
c Rash est un terme générique pour éruption maculopapuleuse, éruption érythémateuse, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption morbiliforme, éruption papuleuse, éruption vésiculeuse, éruption généralisée, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse et exanthème médicamenteux.
Les termes additionnels suivants ont été repris pour les effets indésirables regroupés dans le mélanome: éruption folliculaire, éruption pustuleuse, éruption papulosquameuse, éruption exfoliative, dermatite exfoliative et dermatite psoriasiforme.
Les termes additionnels suivants ont été repris pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO: éruption folliculaire, éruption pustuleuse, éruption papulosquameuse, éruption exfoliative, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, acné, dermatite de contact, eczéma dishidrotique, eczéma, éruption fixe, érythrodyesthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, syndrome de Steven-Johnson, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique et urticaire.
d Douleurs musculosquelettiques est un terme générique désignant les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs musculosquelettiques thoraciques, les troubles musculosquelettiques, les myalgies, les douleurs cervicales, les douleurs aux extrémités, les douleurs de la colonne vertébrale.
Les termes additionnels suivants ont été inclus pour les effets indésirables dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO: douleurs des flancs, raideurs musculosquelettiques, crampes musculaires, contractions musculaires, douleurs thoraciques non cardiaques et polymyalgie rhumatismale.
e Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des valeurs de laboratoire de tous les degrés par rapport aux valeurs initiales, indépendamment de la causalité et sur la base du nombre de patients pour lesquels des modifications des valeurs de laboratoire ont été signalées.
f rapporté post-commercialisation
g La diarrhée est un terme générique qui englobe l'entérite et l'entérite infectieuse.
h L'hypothyroïdie est un terme composite incluant hypothyroïdie auto-immune, hypothyroïdie d'origine centrale, thyroïdite, thyroïdite auto-immune, thyroïdite chronique.
Description de certains effets indésirables
Sauf précision contraire, les données sur YERVOY en monothérapie sont basées sur les patients qui ont reçu soit YERVOY 3 mg/kg en monothérapie (n=131) ou YERVOY 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100 (n=380) lors de l'étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir "Propriétés/Effets" ). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique "Mises en garde et précautions" .

Pneumonie d'origine
immunologique
                      Thérapie              Ipi 3 mg/kg           Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg ou 240   Nivo 360 mg + Ipi 1
                                                                  3 mg/kg               mg + Ipi 1 mg/kg      mg/kg + Chimio
                      #                     131                   780                   1488                  358
Incidence% (#)        tous les grades       0                     5,8% (45)             7,3% (109)            7,5% (27)
1-2                   0                     4,6% (36)             5,2% (77)             5,0% (18)
3-4                   0                     1,2% (9)*             2,0% (30)             2,2% (8)
5                     0                     0                     0,1% (2)              0,3% (1)
Délai médian d'appar  0                     11,142,9-54,9         11,71,1 - 90,3        18,140,6-85,0
ition (semaines)                                                                        
plage (semaines)                                                                        
Interruption permane  tous les grades       0                     1,4% (11)             2,7% (40)             2,5% (9)
nte % (#)                                                                                                     
Corticostéroïdes à    0                     26                    52                    14
haute dose (au                                                                          
moins 40 mg d'équiva                                                                    
lents de prednisone)                                                                    
 (#)                                                                                    
Dose initiale         0                     1,140,4-5,0           1,140,5-24,6          1,050,6-3,9
médiane (mg/kg)                                                                         
plage (mg/kg)                                                                           
Durée totale médiane  0                     4,210,7-106,6         2,20,1-14,0           2,290,1-12,4
 (semaines) plage                                                                       
(semaines)                                                                              
Régression complète   0                     88,9% (40)            77,1% (84)            74,1% (20)
des symptômes % (#)                                                                     
Régression des        0                     6,140,3-100,1+        6,10,1+-149,3+        5,140,1+-61,4+
symptômes (semaines)                                                                    
 plage (semaines)                                                                       
* 1 La pneumonie de
grade 3 s'est
aggravée pendant 11
jours et a été
fatale. + représente
 une observation
censurée

Colite d'origine
immunologique
                      Thérapie              Ipi 3 mg/kg           Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg ou 240   Nivo 360 mg + Ipi 1
                                                                  3 mg/kg               mg + Ipi 1 mg/kg      mg/kg + Chimio
                      #                     131                   780                   1488                  358
Incidence% (#)        tous les grades       28,2% (37)            42,4% (331)           34,3% (511)           33,0% (118)
1-2                   20,6% (27)            29,7% (232)           29,2% (435)           25,7% (92)
3-4                   7,6% (10)             12,7% (99)            5,1% (76)             7,0% (25)
5                     0                     0                     0                     0,3% (1)
Délai médian d'appar  8,64*7,0 - 10,9       5,290,1-121,7         9,10,1-97,7           6,710,1-106,0
ition (semaines)                                                                        
plage (semaines)                                                                        
Interruption permane  tous les grades       N.A.                  10,3% (80)            3,4% (50)             4,5% (16)
nte% (#)                                                                                                      
Corticostéroïdes à    N.A                   126                   75                    19
haute dose (au                                                                          
moins 40 mg d'équiva                                                                    
lents de prednisone)                                                                    
 (#)                                                                                    
Dose initiale         N.A                   1,090,3-12,5          1,000,3-15,6          1,24 0,5-11,3
médiane (mg/kg)                                                                         
plage (mg/kg)                                                                           
Durée totale médiane  N.A                   4,000,1-130,1         2,360,1-99,6          2,00 0,1-6,1
 (semaines) plage                                                                       
(semaines)                                                                              
Régression complète   88,9% (16)§           90,6% (299)           92,3% (465)           93,2% (110)
des symptômes % (#)                                                                     
Régression des        4,14§ 2,0 - 5,4       3,00,1-170,0+         2,30,1 - 113,0+       1,43 0,1-243,0+
symptômes (semaines)                                                                    
 plage (semaines)                                                                       
* Grade 2-5 § Grade
2-4 + représente
une observation
censurée

Hépatotoxicités
d'origine immunologi
que
                      Thérapie              Ipi 3 mg/kg           Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg ou 240   Nivo 360 mg + Ipi 1
                                                                  3 mg/kg               mg + Ipi 1 mg/kg      mg/kg + Chimio
                      #                     131                   780                   1488                  358
Incidence% (#)        tous les grades       3,1% (4)              42,4% (331)           22,2% (331)           22,3% (80)
1-2                   2,3% (3)              22,1% (172)           14,3% (213)           15,9% (57)
3-4                   0                     20,4% (159)           7,9% (118)            6,4% (23)
5                     0,8% (1)              0                     0                     0
Délai médian d'appar  N.A.^ 3,43 -9,03*     6,000,1 - 99,7        8,10,1 - 116,7        12,291,1-96,6
ition (semaines)plag                                                                    
e (semaines)                                                                            
Interruption permane  tous les grades       N.A.                  8,1% (63)             4,0% (59)             4,5% (16%)
nte% (#)                                                                                                      
Corticostéroïdes à    N.A.                  120                   83                    16
haute dose (au                                                                          
moins 40 mg d'équiva                                                                    
lents de prednisone)                                                                    
 (#)                                                                                    
Dose initiale         N.A.                  1,120,3-17,1          1,210,4-24,8          1,270,6-2,4
médiane (mg/kg)                                                                         
plage (mg/kg)                                                                           
Durée totale médiane  N.A.                  3,00,1-138,1          4,00,1-61,0           2,640,7-9,6
 (semaines) plage                                                                       
(semaines)                                                                              
Régression complète   100% (2) §            82,7% (273)           80,7% (267)           78,2% (61)
des symptômes % (#)                                                                     
Régression des        N.A.^ § 0,71 - 2,14§  6,140,1-129,3+        5,90,1+ - 143,0+      6,140,7-247,1+
symptômes (semaines)                                                                    
 plage (semaines)                                                                       
^ Les médianes
n'ont pas été
calculées, car il y
avait trop peu
d'événements. *
Grade 2-5 § Grade
2-4 + représente
une observation
censurée

Néphrite et insuffis
ance rénale d'origin
e immunologique
                      Thérapie              Ipi 3 mg/kg           Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg ou 240   Nivo 360 mg + Ipi 1
                                                                  3 mg/kg               mg + Ipi 1 mg/kg      mg/kg + Chimio
                      #                     131                   780                   1488                  358
Incidence% (#)        tous les grades       0                     9,0% (70)             12,2% (181)           12,3% (44)
1-2                   0                     6,4% (50)             9,9% (148)            9,5% (34)
3-4                   0                     2,5% (20)             2,2% (33)             2,8% (10)
5                     0                     0                     0                     0
Délai médian d'appar  0                     9,210,1-95,0          12,00,1 - 102,9       14,500,1-92,1
ition (semaines)                                                                        
plage (semaines)                                                                        
Interruption permane  tous les grades       0                     0,9% (7)              1,2% (18)             1,7% (6)
nte % (#)                                                                                                     
Corticostéroïdes à    0                     8                     28                    7
haute dose (au                                                                          
moins 40 mg d'équiva                                                                    
lents de prednisone)                                                                    
 (#)                                                                                    
Dose initiale         0                     1,370,4-6,6           0,940,3-2,5           1,100,6-1,6
médiane (mg/kg)                                                                         
plage (mg/kg)                                                                           
Durée totale médiane  0                     1,500,1-6,9           2,50,6-25,7           1,000,3-4,4
 (semaines) plage                                                                       
(semaines)                                                                              
Régression complète   0                     78,6% (55)            74,9% (134)           74,4% (32)
des symptômes % (#)                                                                     
Régression des        0                     3,140,1-126,7+        6,30,1-172,1+         4,570,1-262,1+
symptômes (semaines)                                                                    
 plage (semaines)                                                                       
+ représente une
observation censurée

Endocrinopathies
d'origine immunologi
que
                      Thérapie              Ipi 3 mg/kg           Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg ou 240   Nivo 360 mg + Ipi 1
                                                                  3 mg/kg               mg + Ipi 1 mg/kg      mg/kg + Chimio
                      #                     131                   780                   1488                  358
Troubles de la        tous les grades       3% (4)                28,6% (223)           24,3% (361)           24,0% (86)
fonction thyroïdienn                                                                                          
e Incidence% (#)                                                                                              
1-2                   3% (4)                27,3% (213)           23,1% (344)           23,7% (85)
3-4                   0                     1,3% (10)             1,1% (17)             0,3% (1)
5                     0                     0                     0                     0
Hypophysite Incidenc  tous les grades       1,5% (2)              5,6% (44)             3,4% (50)             1,4% (5)
e% (#)                                                                                                        
1-2                   0                     4,4% (34)             1,6% (24)             0,6% (2)
3-4                   1,5% (2)              1,3% (10)             1,7% (26)             0,8% (3)
5                     0                     0                     0                     0
HypopituitarismeInci  tous les grades       2,3% (3)              0,9% (7)              1,5% (23)             0,8% (3)
dence% (#)                                                                                                    
1-2                   0,8% (1)              0,4% (3)              0,9% (14)             0,5% (2)
3-4                   1,5% (2)              0,5% (4)              0,6% (9)              0,3% (1)
5                     0                     0                     0                     0
Insuffisance surréna  tous les grades       1,5% (2)              4,2% (33)             5,2% (78)             4,2% (15)
le Incidence% (#)                                                                                             
1-2                   1,5% (2)              2,9% (23)             3,5% (52)             2,8% (10)
3-4                   0                     1,3% (10)             1,7% (26)             1,4% (5)
5                     0                     0                     0                     0
Diabète sucré         tous les grades       0                     1,4% (11)             1,8% (27)             1,1% (4)
Incidence% (#)                                                                                                
1-2                   0                     0,5% (4)              1,1% (17)             0,6% (2)
3-4                   0                     0,9% (7)              0,7% (10)             0,6% (2)
5                     0                     0                     0                     0
Délai médian d'appar  N.A.^ 7,14 - 19,3*    8,140,1-118,0         9,10,1-102,4          14,071,9-75,4
ition (semaines)                                                                        
plage (semaines)                                                                        
Interruption permane  tous les grades       N.A.                  2,4% (19)             2,2% (28)             2,2% (8)
nte % (#)                                                                                                     
Corticostéroïdes à    N.A.                  49                    80                    7
haute dose (au                                                                          
moins 40 mg d'équiva                                                                    
lents de prednisone)                                                                    
 (#)                                                                                    
Dose initiale         N.A.                  1,00,4-9,3            0,990,4-12,9          1,010,6-1,8
médiane (mg/kg)                                                                         
plage (mg/kg)                                                                           
Durée totale médiane  N.A.                  2,570,1-14,0          1,90,1-24,3           1,860,1-4,4
 (semaines) plage                                                                       
(semaines)                                                                              
Régression complète   37,5 (8)§             43,8% (116)           36,3% (163)           43,1% (44)
des symptômes % (#)                                                                     
Régression des        N.A.^ 2,0 - 9,14§**   N.A.0,4-191,1+        N.A.0,3-201,6+        201,00,7-279,3+
symptômes (semaines)                                                                    
 plage (semaines)                                                                       
^ Les médianes
n'ont pas été
calculées, car il y
avait trop peu
d'événements. *
Grade 2-5 § Grade
2-4 + représente
une observation
censurée

Effets indésirables
cutanés d'origine
immunologique
                      Thérapie              Ipi 3 mg/kg           Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg ou 240   Nivo 360 mg + Ipi 1
                                                                  3 mg/kg               mg + Ipi 1 mg/kg      mg/kg + Chimio
                      #                     131                   780                   1488                  358
Incidence% (#)        tous les grades       42% (55)              66,7% (520)           48,7% (724)           43,9% (157)
1-2                   41,2% (54)            59,5% (464)           44,7% (665)           39,1% (140)
3-4                   0,8% (1)              7,2% (56)             4,0% (59)             4,7% (17)
5                     0                     0                     0                     0
Délai médian d'appar  3,14* 1,86 - 6,14     2,290,1-131,6         4,70,1-103,7          3,430,1-102,4
ition (semaines)                                                                        
plage (semaines)                                                                        
Interruption permane  tous les grades       N.A                   2,4% (19)             1,0% (15)             1,4% (5)
nte% (#)                                                                                                      
Corticostéroïdes à    N.A                   37                    51                    15
haute dose (au                                                                          
moins 40 mg d'équiva                                                                    
lents de prednisone)                                                                    
 (#)                                                                                    
Dose initiale         N.A                   0,860,3-2,6           0,930,3-168           0,850,5-6,8
médiane (mg/kg)                                                                         
plage (mg/kg)                                                                           
Durée totale médiane  N.A                   1,570,3-17,0          1,570,1-100,3         1,290,1-3,9
 (semaines) plage                                                                       
(semaines)                                                                              
Régression complète   87,5% (21)§           65,3% (339)           70,4% (509)           80,8% (126)
des symptômes % (#)                                                                     
Régression des        5,21§ 2,57-7,86       14,140,1-170,7+       11,70,1-195,0+        12,140,3-303,9+
symptômes (semaines)                                                                    
 plage (semaines)                                                                       
* Grade 2-5 § Grade
2-4 + représente
une observation
censurée

Réactions à la
perfusion d'origine
immunologique
                      Thérapie              Ipi 3 mg/kg           Nivo 1 mg/kg + Ipi    Nivo 3 mg/kg ou 240   Nivo 360 mg + Ipi 1
                                                                  3 mg/kg               mg+ Ipi 1 mg/kg       mg/kg + Chimio
                      #                     131                   780                   1488                  358
Incidence% (#)        tous les grades       0                     3,5% (27)             6,2% (92)             8,4% (30)
1-2                   0                     3,4% (26)             5,8% (87)             7,5% (27)
3-4                   0                     0,1% (1)              0,3% (5)              0,8% (3)
5                     0                     0                     0                     0
Délai médian d'appar  0                     3,140,1-66,0          3,10,1-98,1           3,210,1-66,3
ition (semaines)                                                                        
plage (semaines)                                                                        
Interruption permane  tous les grades       0                     0,1% (1)              0,3% (5)              0,6% (2)
nte% (#)                                                                                                      
Corticostéroïdes à    0                     4                     15                    6
haute dose (au                                                                          
moins 40 mg d'équiva                                                                    
lents de prednisone)                                                                    
 (#)                                                                                    
Dose initiale         0                     0,880,3-3,2           1,250,5-16,5          0,95 0,5-1,3
médiane (mg/kg)                                                                         
plage (mg/kg)                                                                           
Durée totale médiane  0                     0,140,1-0,4           0,10,1-0,3            0,21 0,1-0,4
 (semaines) plage                                                                       
(semaines)                                                                              
Régression complète   0                     85,2% (23)            92,4% (85)            93,3% (28)
des symptômes % (#)                                                                     
Régression des        0                     0,140,1-131,1+        0,10,1-111,7+         0,14 0,1-253,0+
symptômes (semaines)                                                                    
 plage (semaines)                                                                       

 
+ représente une observation censurée
Encéphalite d'origine immunologique
Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'encéphalite (y compris l'encéphalite limbique) de tous grades était de 0,7% (11/1488). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,6% (9/1488) des patients. Deux patients (2/1027) atteints du MPM sont décédés d'une encéphalite (grade 5).
Chez les patients atteints de CBNPC traités par nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie, l'incidence de l'encéphalite était de 0,6% (2/358) indépendamment du grade.
Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique
YERVOY en monothérapie et en association avec le nivolumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.
Enfants et adolescents
Aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté chez les adolescents de 12 ans et plus. Un total de 14 décès ont été observés dans les études CA184-070 (9/20) et CA184-178 (5/12) chez les patients de 12 ans ou plus, tous attribués à la progression de la maladie sous-jacente.
Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origine immunologique (irEI) de ≥ Grade 3 n'a été rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans ou plus traité par ipilimumab à la dose de 3 mg/kg. Des événements de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 2 (25,0%) des 8 patients traités à 5 mg/kg et chez 1 patient (11,1%) parmi les 9 patients traités à 10 mg/kg. Les types d'effets indésirables d'origine immunologique (irEIs) étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes. Dans tous les groupes, les événements les plus fréquents de irAE ont été rapportés dans les catégories gastro-intestinale (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] et 44,4% [10 mg/kg]), fonctions hépatiques (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) et cutanées (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Aucun irEIs nouveau ou inattendu n'a été observé dans cette étude. Il n'y a eu manifestement aucune différence de spectre entre les irEIs des adultes et ceux des enfants et adolescents.
Dans l'étude CA184-178, aucun irEI nouveau ou inattendu n'a été observé et les irEIs rapportés étaient similaires en fréquence, intensité et organe affecté à ceux rapportés dans les études chez des patients adultes. 2 patients du groupe ayant reçu 10 mg/kg ont présenté au cours de l'étude une hyperglycémie, un irEI endocrinien, de Grade 1 et de Grade 3. Aucune autre anomalie endocrinienne n'a été rapportée.
Une tendance à l'augmentation de la fréquence des événements indésirables graves et des événements indésirables entraînant l'arrêt du médicament étudié a été observée dans les études pédiatriques par comparaison avec les études chez les adultes (Tableau 4).

Tableau 4: Résumé
des effets indésirab
les graves et des
effets indésirables
conduisant à l'arrêt
 du médicament
étudié, après
jusqu'à 4 doses de
3, 5 et 10 mg/kg,
tous patients
traités
                      Nombre de patients
                      (%)
Âge ≥12 à 21 ans      Âge de 12 à < 18 ans  Adultes
Mélanome avancé et    Mélanome avancé       Mélanome avancé
tumeurs solides                             
autres que mélanome                         
CA184070              CA184178              CA184004/ 022         CA184004/007 /008/02
                                            groupées              2 groupées
3 mg/kg n = 1         5 mg/kg n = 8         10 mg/kg n = 9        3 mg/kg n = 4         10 mg/kg n = 8        3 mg/kg n = 111       10 mg/kg n = 325
EI graves (EIG), n    1 (100,0)             7 (87,5)              4 (44,4)              1 (25,0)              6 (75,0)              50 (45,0)             168 (51,7)
(%)                                                                                                                                                       
EI ayant conduit à    0                     3 (37,5)              2 (22,2)              1 (25,0)              5 (62,5)              12 (10,8)             88 (27,1)
l'arrêt du traitemen                                                                                                                                      
t, n (%)                                                                                                                                                  

 
MedDRA v.17.0 pour l'étude CA184070, v.19.0 pour l'étude CA184-178 et v.12.1 pour les données de tolérance groupées chez l'adulte (Adult Safety Pool).
L'imputation à l'ipilimumab a été rapportée comme possible, probable certaine ou manquante pour l'étude CA184-178 et dans les données de sécurité groupées chez les adultes, ou reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.
Abréviations: EIG = effets indésirables graves; EI = effets indésirables
Immunogénicité
Moins de 2% des patients souffrant de mélanome avancé ayant reçu YERVOY au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion, de réactions au site d'administration ou de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-13,7% et l'incidence des anticorps neutralisants contre l'ipilimumab était de 0-0,4%. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26,0% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 25,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 0,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Lors de l'administration de l'ipilimumab en association avec le nivolumab, il n'y a aucune indication de changements dans le profil de toxicité (voir "Pharmacocinétique" ).
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie, et chez lesquels la présence d'anticorps anti-ipilimumab ou d'anticorps neutralisants contre l'ipilimumab a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-ipilimumab était de 7,5% et celle des anticorps neutralisants de 1,6%. Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie et chez lesquels la présence d'anticorps anti-nivolumab ou d'anticorps neutralisants a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 33,8% et celle des anticorps neutralisants de 2,6%.
Population pédiatrique
La sécurité de l'ipilimumab (1 mg/kg toutes les 3 semaines) en association avec le nivolumab (1 mg/kg ou 3 mg/kg pour les 4 premières doses, suivi du nivolumab à 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines) a été évaluée chez 33 patients pédiatriques âgés de ≥1 an à < 18 ans (dont 20 patients âgés de 12 à < 18 ans) présentant des tumeurs solides ou hématologiques récidivantes ou réfractaires, incluant le mélanome avancé, dans le cadre de l'étude clinique CA209070. Chez les patients pédiatriques, le profil de sécurité était généralement comparable à celui observé chez les adultes traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié. Les effets indésirables les plus fréquents observés (rapportés chez au moins 20% des patients pédiatriques) avec l'ipilimumab en association avec le nivolumab étaient la fatigue (33,3%) et l'éruption cutanée maculopapuleuse (21,2%). La majorité des effets indésirables rapportés avec l'ipilimumab en association avec le nivolumab étaient de grade 1 ou 2. Dix patients (30%) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3 ou 4.
Comparé aux données disponibles dans les études menées dans toutes les indications chez l'adulte, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié dans l'étude clinique CA209908 chez les 74 patients pédiatriques présentant des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade.
Patients âgés
Un taux plus élevé d'effets indésirables graves et d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables (respectivement 68% et 35%) ont été observés chez les patients atteints d'un MPM âgés de ≥75 ans par rapport à la population totale de patients ayant reçu YERVOY en association avec le nivolumab (respectivement 54% et 28%). 26% des patients étaient âgés de 75 ans ou plus.
Chez les patients atteints d'un CHC, les taux d'effets indésirables graves et d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables étaient plus élevés chez les patients âgés de 75 ans ou plus (respectivement 67% et 35%) que dans la population totale de patients ayant reçu du nivolumab en association avec l'ipilimumab (respectivement 53% et 27%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.