Effets indésirables

YERVOY en monothérapie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Résumé du profil de sécurité
YERVOY a été utilisé chez environ 10'000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son administration à différentes doses et sur différents types de tumeur. Les données décrites ci-dessous se rapportent à l'exposition à YERVOY à la dose de 3 mg/kg et comprennent en outre les effets indésirables qui se sont produits dans les études Expanded Access, après la commercialisation et à d'autres dosages. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), les patients ont reçu un médian de 4 doses (1-4).
YERVOY est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt de YERVOY (voir «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% des patients), chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants: diarrhée (27%), rash (27%), prurit (27%), fatigue (24%), nausée (24%), vomissement (12%), diminution de l'appétit (11%), et douleur abdominale (11%). La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). YERVOY a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées des patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par YERVOY (monothérapie et thérapie combinée avec le gp100 en MDX010-20) sont présentés dans le Tableau 2.
Les fréquences ont été calculées sur la base des données combinées d'études cliniques et Expanded Access dans lesquelles YERVOY a été étudié à une dose de 3 mg/kg dans le mélanome.
Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les fréquences des effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient comparables à celles observées dans l'ensemble du programme clinique.
Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.

a Les fréquences sont basées sur les données agrégées obtenues d'essais cliniques et d'études Expanded Access évaluant YERVOY à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome. Des effets indésirables significatifs sur le plan médical, apparus sous d'autres dosages, sont également pris en compte.
b Dont des issues fatales.
c Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section «Description de certains effets indésirables» et dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.
d effet indésirable apparu uniquement sous une posologie de 10 mg/kg.
e Les données générées dans le mélanome en dehors des 9 études cliniques achevées ont été ajoutées au calcul des fréquences.
f rapporté post-commercialisation.
g La fréquence des tests de laboratoire est basée sur le nombre de patients dans l'ensemble de données regroupées des essais cliniques avec des effets secondaires thérapeutiques de tous les grades.
h Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculosquelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.
i Diabète sucré de type 1 pouvant être associé à une acidocétose diabétique.
Dans de rares cas myosite, myocardite et rhabdomyolyse sont survenues sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (y compris d'issues fatales).
YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Résumé du profil de sécurité
Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle du nivolumab avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle du nivolumab.
CCR, CRC, MPM et CEO
Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR, du CRC, du MPM et du CEO (n=1349), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (46%), rash (36%), douleurs de l'appareil locomoteur (34%), diarrhée (34%), nausées (26%), prurit (26%), pyrexie (24%), toux (23%), perte d'appétit (21%), dyspnée (20%), anémie (19%), arthralgie (19%), hypothyroïdie (19%), constipation (18%), vomissements (17%), douleurs abdominales (17%), infection des voies respiratoires supérieures (14%), céphalées (13%), pneumonie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 66% des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg pour le CCR, le CRC, le MPM et le carcinome épidermoïde de l'œsophage (n=1349), sont présentés dans le Tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

* CCR et CRC: YERVOY en association avec le nivolumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.
** MPM, CEO: YERVOY toutes les 6 semaines en association avec nivolumab toutes les 2 semaines.
a Des cas impliquant la mise en danger du pronostic vital ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.
b «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite de contact, dermatite psoriasiforme, exanthème médicamenteux, acné, eczéma dishidrotique, eczéma, éruption fixe, érythrodyesthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique, syndrome de Steven-Johnson et urticaire.
c Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale douleurs au flanc, raideur musculosquelettique, crampes musculaires, contractions musculaires, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque et pseudopolyarthrite rhizomélique.
d Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de tous grades par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.
e Les fréquences de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sont fondées sur les études CA209-214, CA209-743 et CA209-648.
f rapporté post-commercialisation.
g Des cas mortels ont été signalés dans des études cliniques terminées ou celles en cours.
h La diarrhée est un terme composite qui incluant colite, colite microscopique, colite auto-immune, colite ulcéreuse, entérite, entérite infectieuse et entérocolite.
Description de certains effets indésirables - YERVOY en monothérapie
Sauf précision contraire, les données sur YERVOY en monothérapie sont basées sur les patients qui ont reçu soit YERVOY 3 mg/kg en monothérapie (n=131) ou YERVOY 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100 (n=380) lors de l'étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Effets indésirables gastrointestinaux d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets immunologiques gastro-intestinaux graves, incluant des cas de perforation gastro-intestinale fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100.
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai médian d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3 à 5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) après le début du traitement. Au cours des essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.
Hépatotoxicités d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie. Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1% et 2% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d'élévation d'ASAT ou ALAT. Le délai d'apparition d'hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (grade 2 à 5) d'origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).
Chez les patients ayant reçu YERVOY à des doses plus élevées que la posologie recommandée, en association avec de la dacarbazine, les hépatotoxicités d'origine immunologique ont été plus fréquentes que chez les patients ayant reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie.
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY en association au gp100 (voir «Propriétés/Effets»).
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, les rashs et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 27% des patients. Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Le délai médian d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai médian de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) après le début du traitement.
Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a rarement été rapportée sous traitement par YERVOY, après l'introduction du produit sur le marché.
Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, une hyperthyroïdie et une hypothyroïdie, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chacune chez 2% des patients. Un hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3%. Il n'y a pas eu de cas sévère ou très sévère (Grade 3 ou 4) d'insuffisance surrénale, d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie. Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
Enfants et adolescents
Aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté chez les adolescents de 12 ans et plus. Un total de 14 décès ont été observés dans les études CA184-070 (9/20) et CA184-178 (5/12) chez les patients de 12 ans ou plus, tous attribués à la progression de la maladie sous-jacente.
Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origine immunologique (irEI) de ≥ Grade 3 n'a été rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans ou plus traité par ipilimumab à la dose de 3 mg/kg. Des événements de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 2 (25,0%) des 8 patients traités à 5 mg/kg et chez 1 patient (11,1%) parmi les 9 patients traités à 10 mg/kg. Les types d'effets indésirables d'origine immunologique (irEIs) étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes. Dans tous les groupes, les événements les plus fréquents de irAE ont été rapportés dans les catégories gastro-intestinale (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] et 44,4% [10 mg/kg]), fonctions hépatiques (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) et cutanées (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Aucun irEIs nouveau ou inattendu n'a été observé dans cette étude. Il n'y a eu manifestement aucune différence de spectre entre les irEIs des adultes et ceux des enfants et adolescents.
Dans l'étude CA184-178, aucun irEI nouveau ou inattendu n'a été observé et les irEIs rapportés étaient similaires en fréquence, intensité et organe affecté à ceux rapportés dans les études chez des patients adultes. 2 patients du groupe ayant reçu 10 mg/kg ont présenté au cours de l'étude une hyperglycémie, un irEI endocrinien, de Grade 1 et de Grade 3. Aucune autre anomalie endocrinienne n'a été rapportée.
Une tendance à l'augmentation de la fréquence des événements indésirables graves et des événements indésirables entraînant l'arrêt du médicament étudié a été observée dans les études pédiatriques par comparaison avec les études chez les adultes (Tableau 4).

MedDRA v.17.0 pour l'étude CA184070, v.19.0 pour l'étude CA184-178 et v.12.1 pour les données de tolérance groupées chez l'adulte (Adult Safety Pool).
L'imputation à l'ipilimumab a été rapportée comme possible, probable certaine ou manquante pour l'étude CA184-178 et dans les données de sécurité groupées chez les adultes, ou reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.
Abréviations:EIG = effets indésirables graves; EI = effets indésirables
Description de certains effets indésirables - YERVOY en association avec le nivolumab
Colite d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de diarrhées ou de colites de tous grades a été de 34,2% (444/1288). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 5,0% (65/1288) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 8,9 semaines (entre 0,1-96,0). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 44 patients (3,4%). Soixante-quinze patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,97 mg/kg (entre 0,3-15,6) pendant une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,1-99,6). Les symptômes ont entièrement disparu chez 400 patients (92,2%) dans un délai médian de 2,1 semaines (entre 0,1-113,0+).
Pneumonie d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de pneumonie de tous grades, y compris pneumopathie interstitielle, a été de 8,0% (103/1288). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 2,2% (28/1288) des patients. Deux cas de grade 5 ont été rapportés dans cette étude. Le délai médian de survenue était de 11,9 semaines (entre 1,1-90,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 38 patients (3%). Quarante-neuf patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,06 mg/kg (entre 0,5-24,6) pendant une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1-14,0). Les symptômes ont entièrement disparu chez 78 patients (75,7%) dans un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,4+-149,3+).
Hépatotoxicités d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques de tous grades a été de 21,2% (273/1288). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 8,2% (105/1288) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
Le délai médian de survenue était de 7,1 semaines (entre 0,1-116,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 53 patients (4,1%). Soixante-douze patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,19 mg/kg (entre 0,4-24,8) pendant une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1-61,0). Les symptômes ont entièrement disparu chez 218 patients (79,9%) dans un délai médian de 5,3 semaines (entre 0,1- 82,9+).
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de rash de tous grades a été de 49,5% (638/1288). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 4,1% (53/966) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
Le délai médian de survenue était de 4,6 semaines (entre: 0,1-103,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 13 patients (1,0%). Quarante-quatre patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,92 mg/kg (entre 0,3- 168,0) pendant une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1- 100,3). Les symptômes ont entièrement disparu chez 443 patients (69,5%) dans un délai médian de 12,0 semaines (entre 0,1-176,9+).
Encéphalite d'origine immunologique
Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose.
Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'encéphalite (y compris l'encéphalite limbique) de tous grades a été de 0,5% (5/966). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,6% (6/1288) des patients. Deux patients (2/1027) atteints du MPM sont décédés d'une encéphalite (grade 5).
Néphrite et insuffisance rénale d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de néphrite ou de troubles de la fonction rénale de tous grades a été de 12,5% (161/1288). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 2,0% (26/1288) des patients. Aucun cas de néphrite ni de trouble de la fonction rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 11,7 semaines (entre 0,1- 102,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 16 patients (1,2%).
Vingt-six patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,94 mg/kg (entre: 0,3-2,5) pour une durée totale médiane de 2,5 semaines (entre: 0,6- 25,7). Les symptômes ont entièrement disparu chez 118 patients (74,2%) dans un délai médian de 6,3 semaines (entre 0,1-172,1+).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens de tous grades a été de 24,4% (314/1288). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 3-4 ont été rapportés chez 1,1% (14/1288) des patients. Des troubles hypophysaires de tous grades sont survenus chez 5,1% (66/1288) des patients. Des cas d'hypophysite de grade 3-4 ont été rapportés chez 1,7% (22/1288) des patients et des cas d'hypopituitarisme de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,6% (8/1288) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de tous grades sont survenus chez 5,0% (65/1288) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de grade 3-4 ont été rapportés chez 1,6% (20/1288) des patients et des cas d'insuffisance surrénale secondaire de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,3% (4/1288) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré, y compris des diabètes sucrés de type 1 et des acidocétoses diabétiques, de tous grades ont été rapportés chez 1,9% (25/1288) des patients. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée.
Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 9,0 semaines (entre 0,1 et 97,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 28 patients (2,2%). 69 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 0,99 mg/kg (entre 0,4 et 12,9) pendant une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 137 patients (35,9%) en 0,3-185,1+ semaines.
Réactions à la perfusion
Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion de tous grades a été de 6,4% (82/1288). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,4% (5/1288) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 3,1 semaines (entre: 0,1-98,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 5 patients (0,4%). Treize patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,4 mg/kg (entre 0,5-16,5) pendant une durée totale médiane de 0,1 semaine (entre 0,1-0,3). Les symptômes ont entièrement disparu chez 76 patients (92,7%) dans un délai médian de 0,1 semaine (entre 0,1-111,7+).
Immunogénicité
Moins de 2% des patients souffrant de mélanome avancé ayant reçu YERVOY au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion, de réactions au site d'administration ou de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-13,7% et l'incidence des anticorps neutralisants contre l'ipilimumab était de 0-0,4%. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26,0 % lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 25,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 0,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Lors de l'administration de l'ipilimumab en association avec le nivolumab, il n'y a aucune indication de changements dans le profil de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.