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Information professionnelle sur YERVOY®:Bristol-Myers Squibb SA
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Effets indésirables

YERVOY en monothérapie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Résumé du profil de sécurité
YERVOY a été utilisé chez environ 10'000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son administration à différentes doses et sur différents types de tumeur. Les données décrites ci-dessous se rapportent à l'exposition à YERVOY à la dose de 3 mg/kg et comprennent en outre les effets indésirables qui se sont produits dans les études Expanded Access, après la commercialisation et à d'autres dosages. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), les patients ont reçu un médian de 4 doses (1-4).
YERVOY est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt de YERVOY (voir «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% des patients), chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants: diarrhée (27%), rash (27%), prurit (27%), fatigue (24%), nausée (24%), vomissement (12%), diminution de l'appétit (11%), et douleur abdominale (11%). La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). YERVOY a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées des patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par YERVOY (monothérapie et thérapie combinée avec le gp100 en MDX010-20) sont présentés dans le Tableau 2.
Les fréquences ont été calculées sur la base des données combinées d'études cliniques et Expanded Access dans lesquelles YERVOY a été étudié à une dose de 3 mg/kg dans le mélanome.
Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les fréquences des effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient comparables à celles observées dans l'ensemble du programme clinique.
Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.

Tableau 2: Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités par YERVOYa

Infections

Occasionnels

sepsisb, choc septiqueb, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires

Néoplasmes

Fréquents

douleur tumorale

Occasionnels

syndrome paranéoplasique

Circulation sanguine et lymphatique

Fréquents

anémiec, lymphopénie

Occasionnels

anémie hémolytiqueb, thrombocytopénie, éosinophilie, neutropénie

Système immunitaire

Occasionnels

hypersensibilité, réactions liées à la perfusion

Très rares

réaction anaphylactique (choc), sarcoïdosed

Inconnus

maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)f, lymphohistiocytose hémophagocytaire, rejet de greffe d'organe solidef

Troubles endocriniens

Fréquents

hypopituitarisme (y compris hypophysite)c, hypothyroïdiec

Occasionnels

insuffisance surrénalec, hyperthyroïdiec, hypogonadisme, augmentation du taux sanguin de thyréotropine (TSH)g, diminution du taux sanguin de cortisolg, diminution du taux sanguin de corticotrophineg, diminution du taux sanguin de testostéroneg

Rares

taux de prolactine anormalg

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents

diminution de l'appétit (11%)

Fréquents

déshydratation, hypokaliémie, diminution du poids

Occasionnels

hyponatrémie, alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale

Troubles psychiatriques

Fréquents

confusion

Occasionnels

modifications de l'état mental, dépression, baisse de la libido

Système nerveux

Fréquents

neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie

Occasionnels

syndrome de Guillain-Barréb,c, méningite (aseptique), neuropathie centrale auto-immune (encéphalite), syncope, neuropathie crânienne, œdème cérébral, neuropathie périphérique, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie

Très rares

symptômes de type myasthéniqued

Troubles oculaires

Fréquents

vision trouble, douleur oculaire

Occasionnels

uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc, diminution de l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite

Rares

décollement séreux de la rétinef

Très rares

sclérited, syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf

Troubles cardiaques

Occasionnels

arythmie, fibrillation auriculaire

Rares

myocarditea,b

Troubles vasculaires

Fréquents

hypotension, rougeurs cutanées, bouffées de chaleur

Occasionnels

vascularite, angiopathieb, ischémie périphérique, hypotension orthostatique

Organes respiratoires

Fréquents

dyspnée, toux

Occasionnels

insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguëb, infiltration pulmonaire, œdème pulmonaire, pneumonie, rhinite allergique

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents

diarrhée (28%)c, vomissement (10%), nausée (23%)

Fréquents

hémorragie gastro-intestinale, coliteb,c, constipation, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale

Occasionnels

perforation gastro-intestinaleb,c, perforation du gros intestinb,c, perforation intestinaleb,c, péritonite infectieuseb, gastroentérite, diverticulite, pancréatite auto-immune, entérocolite, ulcère gastrique, ulcère du gros intestin, œsophagite, iléus, inflammation des muqueuses, stomatite, augmentation du taux de lipasec,g, augmentation du taux sanguin d'amylasec,g

Troubles hépato-biliaires

Fréquents

troubles de la fonction hépatique, augmentation du taux d'ALATc,g, augmentation du taux d'ASATc,g, augmentation de la bilirubinémieg, augmentation des taux de phosphatases alcalinesg

Occasionnels

insuffisance hépatiqueb,c, hépatite, hépatomégalie, ictère, augmentation des taux de gamma-glutamyltransféraseg

Troubles cutanés

Très fréquents

rash (25%)c, prurit (22%)c

Fréquents

dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, alopécie, sueurs nocturnes, peau sèche

Occasionnels

nécrolyse épidermique toxique (y compris le syndrome de Stevens-Johnson)b,c, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la peau, eczéma, changement de couleur des cheveux

Rares

érythème multiformee, psoriasise, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)e

Troubles musculosquelettiques

Fréquents

arthralgie, myalgie, douleur musculosquelettiqueh, spasmes musculaires

Occasionnels

pseudo-polyarthrite rhizomélique, arthrite

Rares

Myositea

Troubles du rein et des voies urinaires

Occasionnels

insuffisance rénaleb, glomérulonéphritec, acidose tubulaire rénale, augmentation de la créatininémieg

Organes de reproduction et sein

Occasionnels

aménorrhée

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Très fréquents

fatigue (27%), réaction au site d'injection (27%), fièvre (12%)

Fréquents

frissons, asthénie, œdème, douleur, état grippal (symptômes)

Occasionnels

défaillance multiviscéraleb,c

Rares

syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS)b

a Les fréquences sont basées sur les données agrégées obtenues d'essais cliniques et d'études Expanded Access évaluant YERVOY à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome. Des effets indésirables significatifs sur le plan médical, apparus sous d'autres dosages, sont également pris en compte.
b Dont des issues fatales.
c Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section «Description de certains effets indésirables» et dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.
d effet indésirable apparu uniquement sous une posologie de 10 mg/kg.
e Les données générées dans le mélanome en dehors des 9 études cliniques achevées ont été ajoutées au calcul des fréquences.
f rapporté post-commercialisation.
g La fréquence des tests de laboratoire est basée sur le nombre de patients dans l'ensemble de données regroupées des essais cliniques avec des effets secondaires thérapeutiques de tous les grades.
h Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculosquelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.
Dans de rares cas myosite, myocardite et rhabdomyolyse sont survenues sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (y compris d'issues fatales).
YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Résumé du profil de sécurité
Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle d'OPDIVO avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle d'OPDIVO.
CCR, CRC
Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR et du CRC (n=666), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (43%), rash (31%), prurit (26%), diarrhée (26%), nausées (19%), hypothyroïdie (15%), pyrexie (15%), douleurs de l'appareil locomoteur (14%), perte d'appétit (13%), arthralgie (12%), hyperthyroïdie (11%), vomissements (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Parmi les patients qui ont été traités avec l'ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans l'étude CA209214 et CA209142, 195/666 (29%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 474 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 167 (35%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase de monothérapie.
MPM
Dans l'ensemble de données concernant YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans le MPM (n=300), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (43%), rash (34%), diarrhée (32%), dyspnée (27%), douleurs de l'appareil locomoteur (36%), nausées (24%), perte d'appétit (24%), toux (23%), prurit (21%), constipation (19%), arthralgie (17%), œdème (17%), anémie (15%), douleurs abdominales (15%), vomissements (14%), hypothyroïdie (13%), infection des voies respiratoires supérieures (12%) et pneumonie (10%).
Des effets indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 53% des patients et des effets indésirables graves chez 54% des patients. Le traitement a dû être arrêté chez 28% des patients en raison d'effets indésirables. Des effets indésirables d'issue fatale sont survenus chez 3 (1,0%) patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg pour le CCR, le CRC et le MPM (n=1027), sont présentés dans le Tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Tableau 3: Effets indésirables avec YERVOY en association avec le nivolumab

YERVOY 1mg/kg en association avec le nivolumab 3mg/kg pour le CCR*, le CRC* et le MPM**

Infections et infestations

Très fréquents

Infection des voies respiratoires supérieures (16%)

Fréquents

Pneumonie, bronchite, infection urinaire

Occasionnels

Méningite aseptique, infection virale des voies respiratoires supérieures

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents

Diminution du nombre de lymphocytesd diminution de l'hémoglobined, diminution du nombre de neutrophilesd

Occasionnels

Éosinophilie, diminution du nombre de thrombocytesd, diminution du nombre de leucocytesd

Inconnus

anémie hémolytique auto-immunef

Affections du système immunitaire

Fréquents

Réaction liée à la perfusion, hypersensibilité

Occasionnels

Sarcoïdose

Inconnus

Rejet de greffe d'organe solidef, lymphohistiocytose hémophagocytairef

Affections endocriniennes

Très fréquents

Hypothyroïdie (19%)

Fréquents

Hyperthyroïdie, insuffisance surrénalea, hypophysitea, diabète sucréa, hyperglycémied,e, hypoglycémiea,d,e

Occasionnels

Acidocétose diabétiquea, hypopituitarisme, dysfonction thyroïdienne auto-immune, insuffisance surrénale secondaire

Rares

Thyroïdite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents

Diminution de l'appétit (22%)

Fréquents

Déshydratationd, hyponatrémied, hyperkaliémied, hypokaliémied, hypercalcémied, perte de poids

Occasionnels

Acidose métabolique, hypermagnésémied, hypomagnésémied, hypernatrémied, hypocalcémied

Affections du système nerveux

Très fréquents

Céphalées (15%), vertiges (11%)

Fréquents

Neuropathie périphérique, paresthésie

Occasionnels

Polyneuropathie, parésie des nerfs faciaux, myasthénie gravea, encéphaliteg

Affections oculaires

Fréquents

Vision trouble

Occasionnels

Uvéite

Rares

Décollement séreux de la rétinef

Affections cardiaques

Fréquents

Tachycardie

Occasionnels

Arythmie, myocarditea

Inconnus

péricarditef

Affections vasculaires

Fréquents

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents

Toux (27%), dyspnée (24%)

Fréquents

Pneumonieg, épanchement pleuralg

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Diarrhées (37%)h, vomissements (19%), nausées (27%), élévation des lipases (17%)f, élévation de l'amylase (11%)f, constipation (18%), douleurs abdominales (19%)

Fréquents

Stomatite, pancréatite, sécheresse buccale, dyspepsie, gastrite

Affections hépatobiliaires

Fréquents

Hépatitea, élévation des ALATd, élévation des ASATd, élévation de la phosphatase alcalined, élévation de la bilirubine totaled

Occasionnels

Lésions hépatocellulaires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents

Rash (37%)b, prurit (29%)

Fréquents

Sécheresse cutanée, érythème, alopécie

Occasionnels

Syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, psoriasis

Rares

Vitiligo

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents

Douleurs de l'appareil locomoteur (39%)c, arthralgie (23%)

Fréquents

Arthrite

Occasionnels

Rhabdomyolyse, myosite, raideur articulaire

Rares

Myosite nécrosante

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents

Insuffisance rénaleb, élévation de la créatininef, lésion rénale aiguën

Rares

Néphrite tubulo-interstitielle

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents

Fatigue (53%), pyrexie (25%), œdèmes (15%)

Fréquents

Douleurs, douleurs thoraciques, syndrome pseudo-grippal, frissons

Occasionnels

Œdème facial

* CCR et CRC: YERVOY en association avec le nivolumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.
** MPM: YERVOY toutes les 6 semaines en association avec nivolumab toutes les 2 semaines.
a Des cas impliquant la mise en danger du pronostic vital ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.
b «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, exanthème médicamenteux, acné, eczéma dishidrotique, eczéma, éruption fixe, érythrodyesthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique et urticaire.
c Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale douleurs au flanc, raideur musculosquelettique, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque et pseudopolyarthrite rhizomélique.
d Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de grade 3 à 4 par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.
e Les fréquences de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sont fondées sur les études CA209-214 et CA209-743.
f rapporté post-commercialisation.
g Des cas mortels ont été signalés dans des études cliniques terminés ou celles en cours.
h La diarrhée est un terme composite qui incluant colite, colite auto-immune, colite ulcéreuse, entérite et entérocolite.
Description de certains effets indésirables - YERVOY en monothérapie
Sauf précision contraire, les données sur YERVOY en monothérapie sont basées sur les patients qui ont reçu soit YERVOY 3 mg/kg en monothérapie (n=131) ou YERVOY 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100 (n=380) lors de l'étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets immunologiques gastro-intestinaux graves, incluant des cas de perforation gastro-intestinale fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100.
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai médian d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3 à 5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) après le début du traitement. Au cours des essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.
Hépatotoxicités d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie. Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1% et 2% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d'élévation d'ASAT ou ALAT. Le délai d'apparition d'hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (grade 2 à 5) d'origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).
Chez les patients ayant reçu YERVOY à des doses plus élevées que la posologie recommandée, en association avec de la dacarbazine, les hépatotoxicités d'origine immunologique ont été plus fréquentes que chez les patients ayant reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie.
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY en association au gp100 (voir «Propriétés/Effets»).
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, les rashs et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 27% des patients. Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Le délai médian d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai médian de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) après le début du traitement.
Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a rarement été rapportée sous traitement par YERVOY, après l'introduction du produit sur le marché.
Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, une hyperthyroïdie et une hypothyroïdie, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chacune chez 2% des patients. Un hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3%. Il n'y a pas eu de cas sévère ou très sévère (Grade 3 ou 4) d'insuffisance surrénale, d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie. Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
Enfants et adolescents
Aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté chez les adolescents de 12 ans et plus. Un total de 14 décès ont été observés dans les études CA184-070 (9/20) et CA184-178 (5/12) chez les patients de 12 ans ou plus, tous attribués à la progression de la maladie sous-jacente.
Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origin immunologique (irEI) de ≥ Grade 3 n'a été rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans ou plus traité par ipilimumab à la dose de 3 mg/kg. Des événements de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 2 (25,0%) des 8 patients traités à 5 mg/kg et chez 1 patient (11,1%) parmi les 9 patients traités à 10 mg/kg. Les types d'effets indésirables d'origine immunologique (irEIs) étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes. Dans tous les groupes, les événements les plus fréquents de irAE ont été rapportés dans les catégories gastro-intestinale (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] et 44,4% [10 mg/kg]), fonctions hépatiques (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) et cutanées (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Aucun irEIs nouveau ou inattendu n'a été observé dans cette étude. Il n'y a eu manifestement aucune différence de spectre entre les irEIs des adultes et ceux des enfants et adolescents.
Dans l'étude CA184-178, aucun irEI nouveau ou inattendu n'a été observé et les irEIs rapportés étaient similaires en fréquence, intensité et organe affecté à ceux rapportés dans les études chez des patients adultes. 2 patients du groupe ayant reçu 10 mg/kg ont présenté au cours de l'étude une hyperglycémie, un irEI endocrinien, de Grade 1 et de Grade 3. Aucune autre anomalie endocrinienne n'a été rapportée.
Une tendance à l'augmentation de la fréquence des événements indésirables graves et des événements indésirables entraînant l'arrêt du médicament étudié a été observée dans les études pédiatriques par comparaison avec les études chez les adultes (Tableau 4).

Tableau 4: Résumé des effets indésirables graves et des effets indésirables conduisant à l'arrêt du médicament étudié, après jusqu'à 4 doses de 3, 5 et 10 mg/kg, tous patients traités

Nombre de patients (%)

Âge ≥12 à 21 ans

Âge de 12 à <18 ans

Adultes

Mélanome avancé et tumeurs solides autres que mélanome

Mélanome avancé

Mélanome avancé

CA184070

CA184178

CA184004/
022 groupées

CA184004/
007/008/022 groupées

3 mg/kg
n = 1

5 mg/kg
n = 8

10 mg/kg
n = 9

3 mg/kg
n = 4

10 mg/kg
n = 8

3 mg/kg
n = 111

10 mg/kg
n = 325

EI graves (EIG), n (%)

1
(100,0)

7
(87,5)

4
(44,4)

1
(25,0)

6
(75,0)

50
(45,0)

168
(51,7)

EI ayant conduit à l'arrêt du traitement, n (%)

0

3
(37,5)

2
(22,2)

1
(25,0)

5
(62,5)

12
(10,8)

88
(27,1)

MedDRA v.17.0 pour l'étude CA184070, v.19.0 pour l'étude CA184-178 et v.12.1 pour les données de tolérance groupées chez l'adulte (Adult Safety Pool).
L'imputation à l'ipilimumab a été rapportée comme possible, probable certaine ou manquante pour l'étude CA184-178 et dans les données de sécurité groupées chez les adultes, ou reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.
Abréviations: EIG = effets indésirables graves; EI = effets indésirables
Description de certains effets indésirables - YERVOY en association avec le nivolumab
Colite d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC et du MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites de tous grades a été de 37,5% (362/966). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 5,7% (55/966) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 8,2 semaines (entre 0,1 et 96,0). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 40 patients (4,1%). 68 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,97 mg/kg (entre 0,3 et 15,6) pendant une durée totale médiane de 2,8 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 331 patients (92,5%) après un délai médian de 2,1 semaines (entre 0,1 et 113,0+).
Pneumonie d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC et du MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de pneumonies de tous grades, dont la pneumonie interstitielle a été de 7,1% (69/966). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 1,4% (14/966) des patients. Deux cas de grade 5 ont été rapportés dans le cadre de ces études.
Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 11,6 semaines (entre 1,1 et 90,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 22 patients (2,3%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,01 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) pendant une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 59 patients (85,5%) après un délai médian de 5,9 semaines (entre 0,1+ et 113,1+).
Hépatotoxicités d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC ou du MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques de tous grades a été de 21,0% (203/966). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 8,3% (80/966) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 7,9 semaines (entre 0,1 et 116,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 40 patients (4,1%). 60 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,19 mg/kg (entre 0,4 et 13,5) pendant une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 61,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 162 patients (79,8%) après un délai médian de 5,9 semaines (entre 0,1+ et 82,9+).
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC ou du MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de rash de tous grades a été de 52,0% (502/966). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 4,1% (40/966) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 5 semaines (entre 0,1 et 103,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 10 patients (1,0%). 33 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,82 mg/kg (entre 0,3 et 2,5) pendant une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 348 patients (69,5%) après un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,1 et 146,4+).
Encéphalite d'origine immunologique
Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose.
Chez les patients atteints du CCR, du CRC et du MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence d'encéphalite (y compris l'encéphalite limbique) de tous grades a été de 0,5% (5/966). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,3% (3/966) des patients. Deux patients (2/1027) atteints du MPM sont décédés d'une encéphalite (grade 5).
Néphrite et insuffisance rénale d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC ou du MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de néphrite ou d'insuffisance rénale de tous grades a été de 14,8% (143/966). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 2,4% (23/966) des patients. Aucun cas de néphrite et d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 12 semaines (entre 0,1 et 102,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 14 patients (1,4%).
23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,94 mg/kg (entre 0,3 et 2,5) pendant une durée totale médiane de 4,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 107 patients (74,8%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 126,4+).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Chez les patients atteints du CCR, du CRC ou du MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens de tous grades a été de 25,1% (242/966). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 3-4 ont été rapportés chez 1,1% (11/966) des patients. Des troubles hypophysaires de tous grades sont survenus chez 4,5% (43/966) des patients. Des cas d'hypophysite de grade 3-4 ont été rapportés chez 1,8% (17/966) des patients et des cas d'hypopituitarisme de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,3% (3/966) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de tous grades sont survenus chez 4,9% (47/966) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de grade 3-4 ont été rapportés chez 1,3% (13/966) des patients et des cas d'insuffisance surrénale secondaire de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,3% (3/966) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré, y compris des diabètes sucrés de type 1 et des acidocétoses diabétiques, de tous grades ont été rapportés chez 1,8% (17/966) des patients. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée.
Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 9,0 semaines (entre 0,1 et 97,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 17 patients (1,8%). 56 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 0,99 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) pendant une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 113 patients (39,0%) en 0,3-144,1+ semaines.
Réactions à la perfusion
Chez les patients atteints du CCR, du CRC et du MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion de tous grades a été de 7,0% (68/966). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,5% (5/966) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition a été de 3,1 semaines (entre 0,1 et 98,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 5 patients (0,5%). 10 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,56 mg/kg (entre 0,5 et 16,5) pendant une durée totale médiane de 0,1 semaine (entre 0,1 et 0,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 62 patients (91,2%) après un délai médian de 0,1 semaine (entre 0,1 et 111,7+).
Immunogénicité
Moins de 2% des patients souffrant de mélanome avancé ayant reçu YERVOY au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion, de réactions au site d'administration ou de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-13,7% et l'incidence des anticorps neutralisants contre l'ipilimumab était de 0-0,4%. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26,0 % lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 25,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 0,7% lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines. Lors de l'administration de l'ipilimumab en association avec le nivolumab, il n'y a aucune indication de changements dans le profil de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

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