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Information professionnelle sur Xofigo®:Bayer (Schweiz) AG
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Composition

Principe actif: dichlorure de radium-223.
Excipients: Acidum hydrochloridum, Natrii chloridum, Natrii citras, Aqua ad injectabilia.
Spécification de la solution injectable prête à l'emploi:
Volume: 6 ml de solution injectable.
Apparence: liquide clair, incolore.
pH: 6,0-8,0.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution aqueuse stérile injectable. Un millilitre de la solution prête à l'emploi contient, à la date de référence, 1100 kBq de radium sous forme de dichlorure de radium-223, correspondant à 0,58 ng de radium-223. Le radium est présent dans la solution sous forme d'ions libres.

Indications/Possibilités d’emploi

Xofigo est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC), avec métastases osseuses symptomatiques sans métastases viscérales connues. Chez les patients non orchiectomisés, un traitement antiandrogène destiné à faire baisser le taux de testostérone au niveau de castration doit être poursuivi.

Posologie/Mode d’emploi

Mode d'administration
Xofigo peut être administré en ambulatoire. Dans tous les cas, les mesures de précaution de l'Ordonnance sur la radioprotection doivent être respectées.
Xofigo est injecté lentement par voie intraveineuse (en règle générale, sur une durée allant jusqu'à 1 minute).
La voie d'accès intraveineuse ou la canule doit être rincée à l'aide d'une solution isotonique de chlorure de sodium avant et après l'injection de Xofigo.
Pour plus d'instructions concernant l'utilisation du médicament, consulter la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Posologie chez les adultes
Xofigo est administré selon le régime posologique suivant: 6 injections de 55 kBq par kg de poids corporel à des intervalles de 4 semaines.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'administration de Xofigo n'ont pas été étudiées au-delà de 6 injections.
Le volume indiqué pour un patient donné est calculé sur la base des valeurs suivantes:
·poids corporel du patient (kg)
·activité (55 kBq/kg de poids corporel)
·concentration de la radioactivité du produit (1100 kBq/ml) à la date de référence. La date de référence est indiquée sur le flacon et sur l'étiquette du pot en plomb.
·facteur de correction (Decay correction factor, dit facteur «DK») pour corriger le calcul en tenant compte de la désintégration physique du radium-223. Un tableau récapitulatif des facteurs DK est fourni avec chaque flacon.
Le volume total indiqué pour un patient donné est calculé sur la base de la formule suivante:

Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée concernant l'usage de Xofigo n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Patients âgés (>65 ans)
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Xofigo n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
Femmes
Xofigo n'est pas indiqué chez les femmes.
Exposition aux rayonnements
Les doses absorbées ont été calculées sur la base des données cliniques relatives à la répartition biologique à l'aide du logiciel OLINDA/EXM (pour «Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling»), lequel utilise l'algorithme MIRD (Medical Internal Radiation Dose), largement utilisé pour les radionucléides émetteurs bêta et gamma établis. Pour le radium-223, qui est principalement un radionucléide émetteur α, des hypothèses supplémentaires ont été élaborées pour l'intestin, la moelle osseuse rouge et les os/les cellules ostéogènes, afin d'obtenir les meilleurs calculs possibles de la dose absorbée pour Xofigo, en tenant compte de sa biodistribution observée et de ses caractéristiques spécifiques.
Lors d'une activité administrée de 4,02 MBq (55 kBq par kg de poids corporel chez un adulte de 73 kg), les doses absorbées par les os (cellules ostéogènes) et la moelle osseuse sont respectivement de 4,6255 Gy et 0,5572 Gy. En ce qui concerne les principaux organes impliqués dans l'élimination de Xofigo, les calculs de la dose de rayonnement absorbée ont fourni 0,0292 Gy pour la paroi de l'intestin grêle, 0,1298 Gy pour la paroi du côlon proximal et 0,1865 Gy pour la paroi du côlon distal (voir également le tableau 1).
Les calculs pour les doses de rayonnement absorbées pour d'autres organes ont fourni des valeurs plus basses, p.ex. pour la paroi cardiaque (0,0069 Gy), les poumons (0,0048 Gy), le foie (0,0119 Gy), les reins (0,0129 Gy), la paroi vésicale (0,0162 Gy), les testicules (0,0003 Gy) et la rate (0,0004 Gy).
La fréquence et la sévérité des effets indésirables hématologiques observés dans les études cliniques menées avec Xofigo sont bien inférieures à celles qui auraient été attendues au vu des calculs de doses absorbées par la moelle osseuse. Ceci pourrait être lié à la distribution spatiale des rayonnements de particules alpha, entraînant une non-uniformité spatiale de l'irradiation reçue par la moelle osseuse rouge.
Tableau 1: Dose calculée de rayonnement absorbée par les organes

Organe cible

Émission alpha1
(mGy/MBq)

Émission bêta
(mGy/MBq)

Émission gamma
(mGy/MBq)

Surrénales

0,00

0,02

0,09

Cerveau

0,00

0,02

0,08

Seins

0,00

0,02

0,03

Paroi de la vésicule biliaire

0,00

0,02

0,21

Paroi du CD2

0,00

45,60

0,85

Paroi de l'intestin grêle

3,19

3,60

0,47

Paroi de l'estomac

0,00

0,02

0,12

Paroi du CP3

0,00

31,50

0,82

Paroi du cœur

1,61

0,07

0,05

Reins

2,99

0,11

0,11

Foie

2,79

0,10

0,08

Poumons

1,09

0,07

0,05

Musculature

0,00

0,02

0,10

Ovaires

0,00

0,02

0,46

Pancréas

0,00

0,02

0,09

Moelle osseuse rouge

132,00

6,42

0,20

Cellules ostéogènes

1140,00

14,90

0,30

Peau

0,00

0,02

0,05

Rate

0,00

0,02

0,07

Testicules

0,00

0,02

0,06

Thymus

0,00

0,02

0,03

Thyroïde

0,00

0,02

0,05

Paroi vésicale

3,71

0,16

0,16

Utérus

0,00

0,02

0,23

Corps entier

22,20

0,81

0,12

1 Aucune captation du radium-223 n'ayant été observée dans la plupart des tissus mous, la contribution de l'émission alpha à la dose totale pour l'organe a été fixée à zéro pour ces organes.
2 CD: côlon distal.
3 CP: côlon proximal.

Contre-indications

Xofigo est contre-indiqué en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
Xofigo est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou qui allaitent.

Mises en garde et précautions

Association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone
Une étude de phase III (étude ERA-223), multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, a examiné l'efficacité et la sécurité d'un traitement par le dichlorure de radium-223 en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone chez 806 patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration asymptomatique ou légèrement symptomatique avec métastases osseuses. L'étude a été menée en ouvert prématurément sur recommandation de l'Independent Data Monitoring Committee.
Au cours de l'analyse primaire, une survenue accrue de fractures (28,6% vs 11,4%) et de décès (38,5% vs 35,5%) a été observée chez les patients qui ont été traités par Xofigo en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone par comparaison avec des patients qui ont été traités par le placebo en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone.
Par conséquent, Xofigo est contre-indiqué en association à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone (cf. rubrique «Contre-indications» ).
On ne dispose que de données limitées sur le temps devant s'écouler après un traitement par l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone avant que Xofigo puisse être utilisé en toute sécurité et inversement. Sur la base des demi-vies de Xofigo et de l'abiratérone, il est recommandé de commencer le traitement suivant par Xofigo au plus tôt 5 jours après la dernière administration d'acétate d'abiratérone en association à la prednisone/prednisolone. Une thérapie tumorale systémique successive ne devrait être instaurée au plus tôt que 30 jours après la dernière administration de Xofigo.
Traitement des patients atteints de métastases osseuses asymptomatiques
Un risque accru de décès et de fractures a été observé dans une étude clinique dans laquelle Xofigo était administré de manière adjuvante à l'acétate d'abiratérone plus prednisone/prednisolone chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration asymptomatique ou légèrement symptomatique. Le bénéfice d'une thérapie par Xofigo chez les adultes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration et de métastases osseuses uniquement asymptomatiques n'a pas été établi jusqu'à présent. L'utilisation de Xofigo chez les adultes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration et de métastases osseuses uniquement asymptomatiques n'est par conséquent pas recommandé.
L'administration concomitante de bisphosphonates ou de dénosumab a réduit la survenue de fractures dans les deux bras de traitement.
Myélosuppression
Des cas de myélosupression, en particulier des cas de thrombopénie, neutropénie, leucopénie et pancytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par Xofigo (Consulter la rubrique «Effets indésirables»).
Par conséquent, un bilan hématologique des patients doit être réalisé avant le début du traitement et avant chaque dose de Xofigo. Avant la première dose de Xofigo, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être ≥1,5× 109/l, la numération plaquettaire ≥100× 109/l et le taux d'hémoglobine ≥10,0 g/dl. Avant les doses supplémentaires, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être ≥1,0× 109/l et la numération plaquettaire ≥50× 109/l. Si ces valeurs ne reviennent pas à un niveau acceptable dans les 6 semaines suivant la dernière administration de Xofigo en dépit de soins standards, le traitement par Xofigo ne devra être poursuivi qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Les patients présentant une déplétion prouvée de leur réserve médullaire devront être traités avec précaution.
Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique
La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez des patients atteints d'une maladie de Crohn ou d'une rectocolite hémorragique n'ont pas été étudiées.
Compression médullaire
Chez les patients présentant un risque immédiat de compression médullaire ou une compression confirmée non traités, un traitement adapté, conformément aux recommandations cliniques, doit être mené à terme avant de débuter ou de reprendre le traitement par Xofigo.
Fractures osseuses
Chez les patients présentant des fractures osseuses, les fractures doivent faire l'objet d'une stabilisation orthopédique avant de débuter ou de reprendre le traitement par Xofigo.
Fertilité
Il existe un risque potentiel d'effets indésirables sur les testicules et le sperme dus aux rayonnements émis par Xofigo (consulter la rubrique «Données précliniques»). Les patients devraient en être informés. En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo.

Interactions

La sécurité et l'efficacité de l'administration concomitante d'une chimiothérapie et de Xofigo n'ont pas été établies. L'utilisation simultanée de Xofigo et d'une chimiothérapie pourrait amplifier l'effet au niveau de la myélosuppression (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Xofigo n'est pas indiqué chez les femmes. Xofigo est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou qui allaitent.
Contraception
En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il est peu probable que Xofigo affecte l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cette aptitude peut toutefois être diminuée à cause de la maladie de base.

Effets indésirables

Le profil de sécurité global de Xofigo s'appuie sur les données collectées chez les 600 patients traités par Xofigo dans le cadre d'une étude de phase III. Les effets indésirables les plus sévères étaient une thrombopénie et une neutropénie (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Description de certains effets indésirables» plus loin dans ce paragraphe). La diarrhée, les nausées, les vomissements et la thrombopénie ont été les effets indésirables observés le plus fréquemment (≥10%) chez les patients traités par Xofigo.
Les effets médicamenteux indésirables sont représentés à l'intérieur de chaque groupe de fréquences et de classe de système d'organes (selon MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections semblables.
Les fréquences de survenue sont définies comme suit:
Très fréquents: >10%
Fréquents: 1%-10%
Occasionnels: 0,1%–1%
Rares: 0,01%–0,1%
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombopénie
Fréquents: neutropénie, pancytopénie, leucopénie
Occasionnels: lymphopénie
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée, vomissements, nausées
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: réactions au site d'injection.
Description de certains effets indésirables
Thrombopénie et neutropénie
Une thrombopénie (tous grades confondus) est survenue chez 11,5% des patients traités par Xofigo et chez 5,6% des patients ayant reçu le placebo. Une thrombopénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 6,3% des patients traités par Xofigo et chez 2% des patients ayant reçu le placebo (consulter la rubrique «Mises en garde et précautions»). Globalement, la fréquence des thrombopénies de grade 3 et 4 a été plus faible chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (2,8% chez les patients traités par Xofigo contre 0,8% chez les patients sous placebo) par rapport aux patients ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel (8,9% chez les patients traités par Xofigo contre 2,9% chez les patients sous placebo).
Une neutropénie (tous grades confondus) a été rapportée chez 5% des patients traités par Xofigo et chez 1% des patients ayant reçu le placebo. Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 2,2% des patients traités par Xofigo et chez 0,7% des patients ayant reçu le placebo Globalement, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4 a été plus faible chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docétaxel (0,8% chez les patients traités par Xofigo contre 0,8% chez les patients sous placebo) par rapport aux patients ayant reçu un traitement antérieur par docétaxel (3,2% chez les patients traités par Xofigo contre 0,6% chez les patients sous placebo).
Au cours d'une étude de phase I, les nadirs de la numération des polynucléaires neutrophiles et de la numération plaquettaire ont été atteints 2 à 3 semaines après l'administration intraveineuse d'une dose unique de Xofigo.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection de grade 1 et 2, telles qu'un érythème, des douleurs et un gonflement, ont été rapportées chez 1,2% des patients traités par Xofigo et chez 0% des patients ayant reçu le placebo.
Tumeurs malignes secondaires
Xofigo contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer et d'anomalies héréditaires. Aucun cas de cancer induit par Xofigo n'a été rapporté dans les études cliniques sur une durée de suivi allant jusqu'à trois ans.
Expériences après la commercialisation
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de dichlorure de radium-223. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché n'est pas connue.
Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie

Surdosage

Aucun cas de surdosage de Xofigo n'a été rapporté au cours des études cliniques.
Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage accidentel, des mesures générales de soutien seront mises en place, incluant la surveillance de la toxicité potentielle hématologique et gastro-intestinale.
Des doses uniques de Xofigo correspondant à une activité allant jusqu'à 276 kBq par kg de poids corporel ont été administrées et évaluées dans une étude clinique de phase I et aucune toxicité dose-limitante n'a été observée.

Propriétés/Effets

Code ATC: V10XX03
Propriétés physiques
Le radium-223 est un émetteur alpha d'une période de 11,4 jours. L'activité spécifique du radium-223 est de 1,9 MBq/ng.
La désintégration en six étapes du radium-223 en plomb-207 fait intervenir des produits de filiation de courte durée de vie et s'accompagne d'un certain nombre d'émissions alpha, bêta et gamma avec différents niveaux d'énergie et différentes probabilités d'émission.
Mécanisme d'action
Xofigo est un produit radiopharmaceutique émetteur alpha doté de propriétés antitumorales ciblées contre les métastases osseuses.
La fraction active de Xofigo, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium-223), se comporte dans l'organisme humain comme le calcium. Il forme des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse et cible ainsi sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/micromètre) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double-brin de l'ADN dans les cellules adjacentes, entraînant un puissant effet antitumoral local. La portée des particules alpha issues du radium-223 est inférieure à 100 micromètres (inférieure au diamètre de 10 cellules), ce qui minimise les dommages des tissus sains environnants.
Pharmacodynamique
Par comparaison avec le placebo, une différence significative en faveur de Xofigo a été observée pour l'ensemble des cinq marqueurs biologiques sériques du remodelage osseux évalués dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de la formation osseuse: phosphatases alcalines [ALP] osseuses, phosphatases alcalines totales et propeptide N-terminal du collagène du type I [PINP]; marqueurs de la résorption osseuse: télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [S-CTX-I] et télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [ICTP]).
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité clinique de Xofigo administré de façon répétée ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double insu, randomisée (ALSYMPCA), menée chez des patients symptomatiques ayant un cancer de la prostate résistant à la castration en progression et au moins deux métastases osseuses. Les patients présentant des métastases viscérales ou une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale.
À la date de clôture de l'analyse intermédiaire prévue, 809 patients au total avaient été randomisés (selon le ratio 2:1) en vue de recevoir soit Xofigo à 55 kBq/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines sur 6 cycles (n = 541) associé au traitement standard optimal, soit le placebo correspondant associé au traitement standard optimal (n = 268). Le traitement standard optimal comprenait p.ex. de la radiothérapie externe localisée, des bisphosphonates, des corticoïdes, des anti-androgènes chez les patients non orchiectomisés, des œstrogènes, de l'estramustine ou du kétoconazole. Sur recommandation d'une commission indépendante de surveillance des données, l'étude est passée en «mode ouvert» après l'analyse intermédiaire, étant donné que l'efficacité avait été prouvée selon des critères d'interruption préalablement définis. Cette analyse est considérée comme la principale analyse de l'étude.
Avant que les patients du groupe placebo se soient vu proposer la poursuite de leur traitement avec Xofigo, une analyse descriptive secondaire actualisée concernant la sécurité et la survie globale a été réalisée chez les 921 patients randomisés.
En ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie, les groupes Xofigo et placebo (collectif de l'analyse intermédiaire) étaient comparables. Les données ci-après ont été enregistrées pour le groupe Xofigo:
·Âge moyen des patients: 70 ans (fourchette de 49 à 90 ans).
·87% des patients recrutés présentaient un indice de performance ECOG de 0-1.
·41% recevaient des bisphosphonates concomitamment.
·42% des patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur par docétaxel car ils avaient été jugés inéligibles à ce traitement ou avaient refusé de le recevoir.
·46% des patients ne présentaient aucune douleur ou des douleurs de niveau 1 selon la classification de l'OMS (asymptomatique ou légèrement symptomatique) et 54% présentaient des douleurs de niveau 2-3 selon la classification de l'OMS.
·Pendant la période de traitement, 83% des patients ont reçu concomitamment des agonistes de la LH-RH (luteinising hormone-releasing hormone) et 21% des patients ont reçu un traitement concomitant par anti-androgènes.
·Lors de la scintigraphie, 16% des patients présentaient <6 métastases osseuses, 44% des patients présentaient entre 6 et 20 métastases osseuses, 40% des patients présentaient plus de 20 métastases osseuses ou un aspect de «superscan».
Les résultats de l'analyse intermédiaire (principale analyse) et de l'analyse actualisée ont montré que la survie globale était significativement meilleure chez les patients traités par Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (voir le tableau 2 et la figure 1). Selon les deux sets de données, l'amélioration de la survie globale était de 44%, calculée sur la base du Hazard Ratio.
L'analyse intermédiaire a mis en évidence une hausse de la durée médiane globale de survie (Overall Survival=OS) de 2,8 mois sous Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (HR=0,695 (IC de 95% 0,552/0,875), p=0,00185, OS médian: 14,0 mois contre 11,2 mois) avec une réduction du risque de décès de plus de 30%.
L'analyse actualisée a mis en évidence une hausse de la durée médiane globale de survie de 3,6 mois sous Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (HR=0,695 (IC de 95% 0,581/0,832), OS médian 14,9 mois contre 11,3 mois).
Tableau 2: Données de survie de l'étude de phase III ALSYMPCA

Paramètre d'efficacité

Xofigo

Placebo

Analyse intermédiaire (analyse principale)

n=541

n=268

Nombre de décès (%)

191 (35,3%)

123 (45,9%)

Durée médiane de survie globale (mois) (IC de 95%)

14,0 (12,1–15,8)

11,2 (9,0–13,2)

Valeur de pa (test bilatéral)

0,00185

Hazard Ratiob (IC de 95%)

0,695
(0,552/0,875)

Analyse actualisée

n=614

n=307

Nombre de décès (%)

333 (54,2%)

195 (63,5%)

Durée médiane de survie globale (mois) (IC de 95%)

14,9 (13,9–16,1)

11,3 (10,4–12,8)

Hazard Ratiob (95% d'IC)

0,695
(0,581/0,832)

HR=Hazard Ratio (Xofigo versus Placebo), IC=intervalle de confiance
a L'étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.
b Un Hazard Ratio de <1 est en faveur de Xofigo.
Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (analyse intermédiaire)

Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont également montré une amélioration significative de tous les principaux critères d'évaluation secondaires dans le groupe Xofigo par rapport au groupe placebo (voir le tableau 3).
Les événements symptomatiques osseux (Symptomatic Skeletal Events, SSE), définis par la survenue de l'un des événements suivants: radiothérapie externe pour soulager la douleur, fracture pathologique, compression médullaire ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur sont apparus significativement plus tardivement que chez les patients du groupe placebo (analyse intermédiaire: HR=0,610, IC de 95% 0,461–0,807, p=0,00046, durée médiane jusqu'au premier SSE=13,5 mois sous Xofigo contre 8,4 mois sous placebo; analyse actualisée: HR=0,658, IC de 95% 0,522–0,830, durée médiane jusqu'au premier SSE=15,6 mois sous Xofigo contre 9,8 mois sous placebo).
·Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une compression de la moelle épinière était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,443, IC de 95% 0,223–0,877, 17/541=3,1% versus 16/268=6,0%, p=0,01647; analyse actualisée: HR=0,516, IC de 95% 0,286–0,931; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
·Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une fracture osseuse était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,450, IC de 95% 0,236–0,856, 20/541=3,7% versus 18/268=6,7%, p=0,01255; analyse actualisée: HR=0,620, IC de 95% 0,351–1,093; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
·La durée jusqu'à une radiothérapie externe pour soulager les douleurs était significativement prolongée sous Xofigo (analyse intermédiaire: HR=0,649, IC de 95% 483–0,871, 122/541=22,6% versus 72/268=26,9%, p=0,00375, durée médiane sous Xofigo 17,0 contre 10,8 mois sous placebo; analyse actualisée: HR=0,670, IC de 95% 0,525–0,854, durée médiane =17,1 mois sous Xofigo contre 17,5 mois sous placebo). Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, en conséquence, le nombre d'événements de radiothérapie externe RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE.
Tableau 3: Critères d'évaluation secondaires de l'étude ALSYMPCA: durée jusqu'à l'apparition d'événements symptomatiques osseux (SSE), durée jusqu'à la radiothérapie externe (RTE), durée jusqu'à une compression médullaire et durée jusqu'à une fracture osseuse

Événement symptomatique osseux (SSE)a

Critères composites SSE

RTE pour soulager
la douleur

Compression
médullaire

Fractures
osseuses

Xofigo

Pbo

Xofigo

Pbo

Xofigo

Pbo

Xofigo

Pbo

Analyse intermédiaire (Xofigo: n=541 patients; placebo: n=268 patients)

Incidence [nombre (%) de patients]

132 (24,4%)

82 (30,6%)

122 (22,6%)

72 (26,9%)

17 (3,1%)

16 (6,0%)

20 (3,7%)

18 (6,7%)

Analyse de la durée jusqu'à l'événement (IC de 95%) [nombre médian de mois]

13,5 (12,2–19,6)

8,4 (7,2–NEd)

17,0 (12,9–NE)

10,8 (7,9–NE)

NE

NE

NE

NE

Valeur de pb (test bilatéral)

0,00046

0,00375

0,01647

0,01255

HRc (95% d'IC)

0,610
(0,461–0,807)

0,649
(0,483–0,871)

0,443
(0,223–0,877)

0,450
(0,236–0,856)

Analyse actualisée (Xofigo: n=614 patients; placebo: n=307 patients)

Incidence [nombre (%) de patients]

202 (32,9%)

116 (37,8%)

186 (30,3%)

105 (34,2%)

25 (4,1%)

21 (6,8%)

32 (5,2%)

20 (6,5%)

Analyse de la durée jusqu'à l'événement (IC de 95%) [nombre médian de mois]

15,6 (13,5–18,0)

9,8 (7,3–23,7)

17,1 (14,1–19,8)

17,5 (7,9–29,0)e

NE

NE

NE

NE

HRc (IC de 95%)

0,658
(0,522–0,830)

0,670
(0,525–0,854)

0,516
(0,286–0,931)

0,620
(0,351–1,093)

RTE = radiothérapie externe, HHR = Hazard Ratio (Xofigo versus placebo), IC = intervalle de confiance, Pbo = placebo.
a Un SSE était défini comme: radiothérapie externe pour soulager la douleur, fracture pathologique, compression médullaire ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur.
b L'étude de phase III (ALSYMPCA) a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.
c Un Hazard Ratio de <1 est en faveur de Xofigo.
d NE: Non évaluable car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte.
e Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, comme conséquence, le nombre d'événements de RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE.
Les résultats de l'étude de phase III ALSYPMCA relative au délai avant recours à la radiothérapie externe (RTE) indiquent un effet positif sur l'évolution de la maladie, sur la base du prolongement du délai avant l'apparition d'une métastase osseuse douloureuse.
Analyse des données de l'étude au bout de trois ans
Les évaluations des données des patients de l'étude de phase III ALSYMPICA au bout de trois ans ont confirmé le profil de l'efficacité et des effets secondaires de l'analyse principale originale.
Analyse de la survie dans les sous-groupes
L'analyse de la survie dans les sous-groupes a montré un bénéfice cohérent en termes de survie avec Xofigo, indépendamment du taux de phosphatases alcalines (PAL) totales, de l'utilisation de bisphosphonates au début de l'étude et de l'utilisation antérieure de docétaxel.
Traitement ultérieur par des agents cytotoxiques
Au cours de l'étude ALSYMPCA, 93 patients (15,5%) du groupe Xofigo et 54 patients (17,9%) du groupe placebo ont reçu une chimiothérapie cytotoxique à des délais variables après la fin de leur traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne les valeurs des bilans hématologiques.

Pharmacocinétique

Les données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie de Xofigo ont été obtenues sur la base de 3 études de phase I. Des données pharmacocinétiques ont été recueillies chez 25 patients, avec des activités comprises entre 51 et 276 kBq/kg. Des données de pharmacocinétique, de biodistribution et de dosimétrie ont été recueillies chez 6 patients ayant reçu une dose de 110 kBq/kg à deux reprises à 6 semaines d'intervalle et chez 10 patients ayant reçu une dose unique de 55, 110 ou 221 kBq/kg.
Absorption/Biodisponibilité
Xofigo est administré par injection intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100%.
Distribution
Après injection intraveineuse, le radium-223 est rapidement éliminé du sang et incorporé principalement dans l'os et les métastases osseuses ou excrété par l'intestin.
Quinze minutes après l'injection, environ 20% de l'activité injectée demeurent dans le sang. Après 4 heures, environ 4% de l'activité injectée sont retrouvés dans le sang. Cette fraction diminue jusqu'à moins de 1% en l'espace de 24 heures après l'injection. Le volume de distribution est supérieur au volume sanguin, indiquant une distribution dans des compartiments périphériques.
Une activité est observée dans l'os et dans l'intestin 10 minutes après l'injection. Quatre heures après l'injection, le pourcentage moyen de la radioactivité présente dans l'os ou dans l'intestin était de 61%, resp. 49%.
Aucune accumulation significative n'a été observée dans les autres organes, tels que le cœur, le foie, les reins, la vessie et la rate, 4 heures après l'injection.
Métabolisme
Le radium-223 est un isotope qui se désintègre et n'est pas métabolisé.
Élimination
L'excrétion par voie fécale est la principale voie d'élimination hors de l'organisme. Environ 5% du produit est excrété dans les urines. Aucun indice laissant penser à une élimination hépatobiliaire n'a été trouvé.
Les mesures sur le corps entier 7 jours après l'injection (après correction liée à la désintégration) indiquent que 76% (valeur médiane) de l'activité administrée a été excrétée hors de l'organisme. La vitesse d'élimination du dichlorure de radium-223 hors du tractus gastro-intestinal est influencée par la forte variabilité des vitesses de transit intestinal au sein de la population, avec une évacuation des selles comprise dans un intervalle allant d'une fois par jour à une fois par semaine.
Linéarité
La pharmacocinétique du dichlorure de radium-223 est linéaire dans l'intervalle d'activité évalué (51 à 276 kBq/kg).
Cinétique pour certains groupes des patients
Patients âgés (>65 ans)
Parmi les 600 patients traités par Xofigo dans l'étude de phase III, 447 (74,5%) étaient âgés de 65 ou plus et 196 (32,7%) de 75 ans ou plus.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Xofigo chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été examinées.
Dans la mesure où le radium-223 n'est ni métabolisé par le foie ni éliminé par voie biliaire, l'insuffisance hépatique ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium-223.
Insuffisance rénale
Au cours de l'étude clinique de phase III, aucune différence pertinente n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR]: 50 à 80 ml/min) et ceux présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCR: 30 à 50 ml/min) sont limitées. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min) ou terminale.
Cependant, dans la mesure où l'excrétion urinaire est minime et où l'élimination se fait principalement par voie fécale, l'insuffisance rénale ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium-223.
Électrophysiologie cardiaque/Allongement de l'intervalle QT
Dans un sous-groupe de 29 patients de l'étude ALSYMPCA, aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'a pu être observé après l'injection intraveineuse de Xofigo par comparaison avec le placebo.

Données précliniques

Toxicité systémique
Lors d'études de toxicité chez des rats, les résultats déterminés reposent surtout sur une altération de l'hématopoïèse et de l'ostéogenèse induite par les rayonnements. Ces altérations apparaissent lors de l'administration de dichlorure de radium-223 à des doses dès 22 kBq par kg de poids corporel.
Une myélotoxicité dose-limitante a été observée chez le chien après administration d'une dose unique de 497 kBq de dichlorure de radium-223 par kg de poids corporel (9 fois l'activité recommandée en clinique).
Après administration répétée de la dose recommandée de 55 kBq/kg de poids corporel toutes les 4 semaines pendant 6 mois, des fractures pelviennes (sans déplacement osseux) ont été constatées chez 2 chiens. Étant donné qu'une ostéolyse de la structure trabéculaire d'intensité diverse d'autres os a été observée chez des chiens traités, il ne peut pas être exclu qu'il s'agissait de fractures spontanées dues à l'ostéolyse dans le cas des fractures pelviennes. La pertinence clinique de ces observations est toutefois non claire.
Également chez le chien, un décollement de la rétine a été observé après injection unique d'activités de 166 ou 497 kBq par kg de poids corporel (soit 3 et 9 fois la dose recommandée en clinique), mais pas après administrations répétées de la dose recommandée en clinique de 55 kBq par kg de poids corporel toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Le dichlorure de radium-223 s'accumule spécifiquement dans le Tapetum lucidum de l'œil canin. L'être humain étant dépourvu de Tapetum lucidum, la pertinence clinique de ces observations est incertaine. Aucune modification histologique n'a été observée au niveau des organes impliqués dans l'excrétion du dichlorure de radium-223.
L'apparition d'ostéosarcomes a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez le rat 7 à 12 mois après le début du traitement. Il s'agit d'un effet connu des radionucléides à tropisme osseux. Par contre, aucun ostéosarcome n'est apparu au cours d'études avec des chiens. La signification de cette réaction pour l'être humain n'est pas claire. Les études de toxicologie à long terme (12 à 15 mois) effectuées chez le rat ont également rapporté la présence d'altérations néoplasiques, autres que l'ostéosarcome. En raison de son mode d'action, le dichlorure de radium-223 peut potentiellement induire des tumeurs malignes secondaires (consulter la rubrique «Effets indésirables/Tumeurs malignes secondaires»), au même titre que la radiothérapie conventionnelle et d'autres agents radiothérapeutiques.
Toxicité sur l'embryon/les fonctions de la reproduction
Aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur les fonctions de la reproduction et le développement. De façon générale, les radionucléides induisent des effets sur la reproduction et le développement.
Fertilité
Un très petit nombre de spermatocytes anormaux a été observé dans quelques tubes séminifères des testicules de rats du sexe masculin après une administration unique de ≥2270 kBq/kg de poids corporel de dichlorure de radium-223 (≥41 fois l'activité recommandée en clinique). Les testicules semblaient fonctionner normalement par ailleurs et les épididymes ont présenté un nombre normal de spermatocytes. Des polypes utérins (stroma endométrial) ont été observés chez des rates après administrations uniques ou répétées de ≥359 kBq/kg de poids corporel de dichlorure de radium-223 (≥6,5 fois l'activité recommandée en clinique).
Génotoxicité/cancérogénicité
Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel mutagène et cancérogène de Xofigo. Généralement, les radionucléides sont considérés comme génotoxiques et cancérogènes.
Pharmacologie de sécurité
Aucun effet significatif n'a été observé au niveau des organes vitaux (système cardiovasculaire [chien], appareil respiratoire ou système nerveux central [rat]), après administration de doses uniques d'activité allant de 497 à 1100 kBq par kg de poids corporel (soit 9 [chien] à 20 [rat] fois l'activité recommandée en clinique).

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, Xofigo ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
La date de référence est indiquée sur le flacon et sur l'étiquette du pot en plomb.
Remarques concernant le stockage
Remarques concernant la manipulation
Remarques générales
Xofigo (un produit radiopharmaceutique émettant des particules alpha) doit être réceptionné, utilisé et administré uniquement par des personnes autorisées dans des services agréés. La réception, le stockage, l'utilisation, le transfert et l'élimination de Xofigo sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités officielles compétentes.
Xofigo doit être manipulé de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions d'asepsie appropriées doivent être respectées.
Radioprotection
L'emploi de substances radioactives chez l'homme est soumis en Suisse à la dernière version de l'Ordonnance sur la radioprotection. En conséquence, l'utilisation de produits radiopharmaceutiques est permise uniquement avec l'autorisation correspondante de l'Office fédéral de la santé publique. Afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements des patients et du personnel, il convient de respecter l'ordonnance mentionnée plus haut ainsi que l'Ordonnance sur l'utilisation des sources radioactives non scellées.
Le rayonnement gamma associé à la désintégration du radium-223 et de ses produits de filiation permet de mesurer la radioactivité de Xofigo et de détecter les contaminations à l'aide d'instruments standards.
L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour d'autres personnes (p.ex. personnel médical, les personnes de référence et les personnes faisant ménage commun avec le patient) en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par des liquides corporels comme les urines, les selles, les vomissements, etc. Par conséquent, des mesures de radioprotection doivent être prises conformément aux réglementations nationales. Bien que le radium-223 soit principalement un émetteur alpha, des rayonnements gamma et bêta sont associés à la désintégration du radium-223 et des isotopes radioactifs constitués par ses produits de filiation. L'exposition aux rayonnements externes associée à la manipulation des doses destinées au patient est considérablement plus faible qu'avec les autres produits radiopharmaceutiques à usage thérapeutique dans la mesure où la radioactivité administrée sera habituellement inférieure à 8 MBq. Cependant, dans le respect du principe ALARA (pour «As Low As Reasonably Achievable», c'est-à-dire aussi bas que raisonnablement possible) afin de limiter au maximum l'exposition aux rayonnements, il est recommandé de passer le moins de temps possible dans les zones d'irradiation, de se tenir à la plus grande distance possible des sources de rayonnement et d'utiliser une protection adéquate.
Élimination des déchets
Tout reste de médicament ou de matériel utilisé dans le cadre de la préparation ou de l'administration de Xofigo doit être traité comme un déchet radioactif et doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
Xofigo peut contenir de faibles traces d'actinium-227 (demi-vie 21,77 ans) et de thorium-227 (demi-vie 18,7 jours). La présence d'actinium-227 doit être prise en compte lors de l'élimination des déchets. Les déchets doivent être stockés de manière appropriée pendant 6 mois dès la date de péremption, jusqu'à ce que les valeurs de radium-223 et de possibles traces de thorium-227 soient inférieures aux valeurs fixées dans l'annexe 2 de l'Ordonnance sur la radioprotection. Ensuite, les déchets peuvent être éliminés avec les eaux usées, en respectant les exigences légales suisses, avec une autorisation pour l'élimination d'actinium-227.
Inhumation de patients
L'inhumation de patients traités peu de temps avant avec Xofigo doit se faire conformément aux dispositions de l'Art. 38 et de l'annexe 6 de l'Ordonnance sur l'utilisation des sources radioactives non scellées. La crémation peut exiger un délai d'attente, qui dépend de la quantité injectée de radium-223 (p.ex. un délai d'attente de 25 jours pour 4 MBq de radium-223). Le patient doit être informé de ce possible délai d'attente avant le traitement et doit se déclarer d'accord avec ce délai d'attente.
Instructions pour la préparation
Ce médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. Xofigo est une solution limpide et incolore et ne doit pas être utilisé en cas de changement de coloration, de présence de particules ou de défectuosité du récipient.
La quantité de radioactivité présente dans le volume de produit devant être administré au patient doit être confirmée par une mesure à l'aide d'un activimètre correctement étalonné.
Xofigo est une solution prête à l'emploi et ne doit pas être dilué ou mélangé à une autre solution.
Chaque flacon est à usage unique strict.

Numéro d’autorisation

62732 (Swissmedic).

Présentation

1 flacon pour injection à 6 ml de solution de 6600 kBq (A)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2019.
Tableau des facteurs de correction de la désintégration du radium-223
Les changements dus au passage à l'heure d'été ou d'hiver ne sont pas inclus dans ce tableau puisque le changement d'une heure n'est pas considéré comme significatif pour un radionucléide possédant une demi-vie de 11,4 jours.

EUROPE

12 h midi heure d'Europe centrale (HEC)

Jour par rapport à la date de référence

Facteur de désintégration physique

-14

2,34

-13

2,20

-12

2,07

-11

1,95

-10

1,83

-9

1,73

-8

1,62

-7

1,53

-6

1,44

-5

1,35

-4

1,27

-3

1,20

-2

1,13

-1

1,06

0

1,00

1

0,94

2

0,89

3

0,83

4

0,78

5

0,74

6

0,69

7

0,65

8

0,62

9

0,58

10

0,55

11

0,51

12

0,48

13

0,45

14

0,43

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