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Information professionnelle sur Xofigo®:Bayer (Schweiz) AG
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Propriétés/Effets

Code ATC: V10XX03
Propriétés physiques
Le radium-223 est un émetteur alpha d'une période de 11,4 jours. L'activité spécifique du radium-223 est de 1,9 MBq/ng.
La désintégration en six étapes du radium-223 en plomb-207 fait intervenir des produits de filiation de courte durée de vie et s'accompagne d'un certain nombre d'émissions alpha, bêta et gamma avec différents niveaux d'énergie et différentes probabilités d'émission.
Mécanisme d'action
Xofigo est un produit radiopharmaceutique émetteur alpha doté de propriétés antitumorales ciblées contre les métastases osseuses.
La fraction active de Xofigo, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium-223), se comporte dans l'organisme humain comme le calcium. Il forme des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse et cible ainsi sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/micromètre) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double-brin de l'ADN dans les cellules adjacentes, entraînant un puissant effet antitumoral local. La portée des particules alpha issues du radium-223 est inférieure à 100 micromètres (inférieure au diamètre de 10 cellules), ce qui minimise les dommages des tissus sains environnants.
Pharmacodynamique
Par comparaison avec le placebo, une différence significative en faveur de Xofigo a été observée pour l'ensemble des cinq marqueurs biologiques sériques du remodelage osseux évalués dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de la formation osseuse: phosphatases alcalines [ALP] osseuses, phosphatases alcalines totales et propeptide N-terminal du collagène du type I [PINP]; marqueurs de la résorption osseuse: télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [S-CTX-I] et télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I [ICTP]).
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité clinique de Xofigo administré de façon répétée ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double insu, randomisée (ALSYMPCA), menée chez des patients symptomatiques ayant un cancer de la prostate résistant à la castration en progression et au moins deux métastases osseuses. Les patients présentant des métastases viscérales ou une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale.
À la date de clôture de l'analyse intermédiaire prévue, 809 patients au total avaient été randomisés (selon le ratio 2:1) en vue de recevoir soit Xofigo à 55 kBq/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines sur 6 cycles (n = 541) associé au traitement standard optimal, soit le placebo correspondant associé au traitement standard optimal (n = 268). Le traitement standard optimal comprenait p.ex. de la radiothérapie externe localisée, des bisphosphonates, des corticoïdes, des anti-androgènes chez les patients non orchiectomisés, des œstrogènes, de l'estramustine ou du kétoconazole. Sur recommandation d'une commission indépendante de surveillance des données, l'étude est passée en «mode ouvert» après l'analyse intermédiaire, étant donné que l'efficacité avait été prouvée selon des critères d'interruption préalablement définis. Cette analyse est considérée comme la principale analyse de l'étude.
Avant que les patients du groupe placebo se soient vu proposer la poursuite de leur traitement avec Xofigo, une analyse descriptive secondaire actualisée concernant la sécurité et la survie globale a été réalisée chez les 921 patients randomisés.
En ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie, les groupes Xofigo et placebo (collectif de l'analyse intermédiaire) étaient comparables. Les données ci-après ont été enregistrées pour le groupe Xofigo:
·Âge moyen des patients: 70 ans (fourchette de 49 à 90 ans).
·87% des patients recrutés présentaient un indice de performance ECOG de 0-1.
·41% recevaient des bisphosphonates concomitamment.
·42% des patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur par docétaxel car ils avaient été jugés inéligibles à ce traitement ou avaient refusé de le recevoir.
·46% des patients ne présentaient aucune douleur ou des douleurs de niveau 1 selon la classification de l'OMS (asymptomatique ou légèrement symptomatique) et 54% présentaient des douleurs de niveau 2-3 selon la classification de l'OMS.
·Pendant la période de traitement, 83% des patients ont reçu concomitamment des agonistes de la LH-RH (luteinising hormone-releasing hormone) et 21% des patients ont reçu un traitement concomitant par anti-androgènes.
·Lors de la scintigraphie, 16% des patients présentaient <6 métastases osseuses, 44% des patients présentaient entre 6 et 20 métastases osseuses, 40% des patients présentaient plus de 20 métastases osseuses ou un aspect de «superscan».
Les résultats de l'analyse intermédiaire (principale analyse) et de l'analyse actualisée ont montré que la survie globale était significativement meilleure chez les patients traités par Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (voir le tableau 2 et la figure 1). Selon les deux sets de données, l'amélioration de la survie globale était de 44%, calculée sur la base du Hazard Ratio.
L'analyse intermédiaire a mis en évidence une hausse de la durée médiane globale de survie (Overall Survival=OS) de 2,8 mois sous Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (HR=0,695 (IC de 95% 0,552/0,875), p=0,00185, OS médian: 14,0 mois contre 11,2 mois) avec une réduction du risque de décès de plus de 30%.
L'analyse actualisée a mis en évidence une hausse de la durée médiane globale de survie de 3,6 mois sous Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (HR=0,695 (IC de 95% 0,581/0,832), OS médian 14,9 mois contre 11,3 mois).
Tableau 2: Données de survie de l'étude de phase III ALSYMPCA

Paramètre d'efficacité

Xofigo

Placebo

Analyse intermédiaire (analyse principale)

n=541

n=268

Nombre de décès (%)

191 (35,3%)

123 (45,9%)

Durée médiane de survie globale (mois) (IC de 95%)

14,0 (12,1–15,8)

11,2 (9,0–13,2)

Valeur de pa (test bilatéral)

0,00185

Hazard Ratiob (IC de 95%)

0,695
(0,552/0,875)

Analyse actualisée

n=614

n=307

Nombre de décès (%)

333 (54,2%)

195 (63,5%)

Durée médiane de survie globale (mois) (IC de 95%)

14,9 (13,9–16,1)

11,3 (10,4–12,8)

Hazard Ratiob (95% d'IC)

0,695
(0,581/0,832)

HR=Hazard Ratio (Xofigo versus Placebo), IC=intervalle de confiance
a L'étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.
b Un Hazard Ratio de <1 est en faveur de Xofigo.
Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (analyse intermédiaire)

Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont également montré une amélioration significative de tous les principaux critères d'évaluation secondaires dans le groupe Xofigo par rapport au groupe placebo (voir le tableau 3).
Les événements symptomatiques osseux (Symptomatic Skeletal Events, SSE), définis par la survenue de l'un des événements suivants: radiothérapie externe pour soulager la douleur, fracture pathologique, compression médullaire ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur sont apparus significativement plus tardivement que chez les patients du groupe placebo (analyse intermédiaire: HR=0,610, IC de 95% 0,461–0,807, p=0,00046, durée médiane jusqu'au premier SSE=13,5 mois sous Xofigo contre 8,4 mois sous placebo; analyse actualisée: HR=0,658, IC de 95% 0,522–0,830, durée médiane jusqu'au premier SSE=15,6 mois sous Xofigo contre 9,8 mois sous placebo).
·Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une compression de la moelle épinière était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,443, IC de 95% 0,223–0,877, 17/541=3,1% versus 16/268=6,0%, p=0,01647; analyse actualisée: HR=0,516, IC de 95% 0,286–0,931; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
·Chez les patients ayant reçu Xofigo, le délai jusqu'à l'apparition d'une fracture osseuse était plus long que chez les patients sous placebo (analyse intermédiaire: HR=0,450, IC de 95% 0,236–0,856, 20/541=3,7% versus 18/268=6,7%, p=0,01255; analyse actualisée: HR=0,620, IC de 95% 0,351–1,093; il n'était pas possible de déterminer la durée médiane en mois car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte).
·La durée jusqu'à une radiothérapie externe pour soulager les douleurs était significativement prolongée sous Xofigo (analyse intermédiaire: HR=0,649, IC de 95% 483–0,871, 122/541=22,6% versus 72/268=26,9%, p=0,00375, durée médiane sous Xofigo 17,0 contre 10,8 mois sous placebo; analyse actualisée: HR=0,670, IC de 95% 0,525–0,854, durée médiane =17,1 mois sous Xofigo contre 17,5 mois sous placebo). Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, en conséquence, le nombre d'événements de radiothérapie externe RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE.
Tableau 3: Critères d'évaluation secondaires de l'étude ALSYMPCA: durée jusqu'à l'apparition d'événements symptomatiques osseux (SSE), durée jusqu'à la radiothérapie externe (RTE), durée jusqu'à une compression médullaire et durée jusqu'à une fracture osseuse

Événement symptomatique osseux (SSE)a

Critères composites SSE

RTE pour soulager
la douleur

Compression
médullaire

Fractures
osseuses

Xofigo

Pbo

Xofigo

Pbo

Xofigo

Pbo

Xofigo

Pbo

Analyse intermédiaire (Xofigo: n=541 patients; placebo: n=268 patients)

Incidence [nombre (%) de patients]

132 (24,4%)

82 (30,6%)

122 (22,6%)

72 (26,9%)

17 (3,1%)

16 (6,0%)

20 (3,7%)

18 (6,7%)

Analyse de la durée jusqu'à l'événement (IC de 95%) [nombre médian de mois]

13,5 (12,2–19,6)

8,4 (7,2–NEd)

17,0 (12,9–NE)

10,8 (7,9–NE)

NE

NE

NE

NE

Valeur de pb (test bilatéral)

0,00046

0,00375

0,01647

0,01255

HRc (95% d'IC)

0,610
(0,461–0,807)

0,649
(0,483–0,871)

0,443
(0,223–0,877)

0,450
(0,236–0,856)

Analyse actualisée (Xofigo: n=614 patients; placebo: n=307 patients)

Incidence [nombre (%) de patients]

202 (32,9%)

116 (37,8%)

186 (30,3%)

105 (34,2%)

25 (4,1%)

21 (6,8%)

32 (5,2%)

20 (6,5%)

Analyse de la durée jusqu'à l'événement (IC de 95%) [nombre médian de mois]

15,6 (13,5–18,0)

9,8 (7,3–23,7)

17,1 (14,1–19,8)

17,5 (7,9–29,0)e

NE

NE

NE

NE

HRc (IC de 95%)

0,658
(0,522–0,830)

0,670
(0,525–0,854)

0,516
(0,286–0,931)

0,620
(0,351–1,093)

RTE = radiothérapie externe, HHR = Hazard Ratio (Xofigo versus placebo), IC = intervalle de confiance, Pbo = placebo.
a Un SSE était défini comme: radiothérapie externe pour soulager la douleur, fracture pathologique, compression médullaire ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur.
b L'étude de phase III (ALSYMPCA) a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.
c Un Hazard Ratio de <1 est en faveur de Xofigo.
d NE: Non évaluable car la médiane au moment du cut-off des données n'était pas encore atteinte.
e Dans le groupe placebo, la fraction des patients décédés était plus élevée et, comme conséquence, le nombre d'événements de RTE (External Beam Radiation Therapy, EBRT) était plus faible; au moment de l'analyse actualisée, cela a engendré un biais sous la forme d'une durée médiane prolongée jusqu'à la RTE.
Les résultats de l'étude de phase III ALSYPMCA relative au délai avant recours à la radiothérapie externe (RTE) indiquent un effet positif sur l'évolution de la maladie, sur la base du prolongement du délai avant l'apparition d'une métastase osseuse douloureuse.
Analyse des données de l'étude au bout de trois ans
Les évaluations des données des patients de l'étude de phase III ALSYMPICA au bout de trois ans ont confirmé le profil de l'efficacité et des effets secondaires de l'analyse principale originale.
Analyse de la survie dans les sous-groupes
L'analyse de la survie dans les sous-groupes a montré un bénéfice cohérent en termes de survie avec Xofigo, indépendamment du taux de phosphatases alcalines (PAL) totales, de l'utilisation de bisphosphonates au début de l'étude et de l'utilisation antérieure de docétaxel.
Traitement ultérieur par des agents cytotoxiques
Au cours de l'étude ALSYMPCA, 93 patients (15,5%) du groupe Xofigo et 54 patients (17,9%) du groupe placebo ont reçu une chimiothérapie cytotoxique à des délais variables après la fin de leur traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne les valeurs des bilans hématologiques.

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