Données précliniques

Toxicité systémique
Lors d'études de toxicité chez des rats, les résultats déterminés reposent surtout sur une altération de l'hématopoïèse et de l'ostéogenèse induite par les rayonnements. Ces altérations apparaissent lors de l'administration de dichlorure de radium-223 à des doses dès 22 kBq par kg de poids corporel.
Une myélotoxicité dose-limitante a été observée chez le chien après administration d'une dose unique de 497 kBq de dichlorure de radium-223 par kg de poids corporel (9 fois l'activité recommandée en clinique).
Après administration répétée de la dose recommandée de 55 kBq/kg de poids corporel toutes les 4 semaines pendant 6 mois, des fractures pelviennes (sans déplacement osseux) ont été constatées chez 2 chiens. Étant donné qu'une ostéolyse de la structure trabéculaire d'intensité diverse d'autres os a été observée chez des chiens traités, il ne peut pas être exclu qu'il s'agissait de fractures spontanées dues à l'ostéolyse dans le cas des fractures pelviennes. La pertinence clinique de ces observations est toutefois non claire.
Également chez le chien, un décollement de la rétine a été observé après injection unique d'activités de 166 ou 497 kBq par kg de poids corporel (soit 3 et 9 fois la dose recommandée en clinique), mais pas après administrations répétées de la dose recommandée en clinique de 55 kBq par kg de poids corporel toutes les 4 semaines pendant 6 mois. Le dichlorure de radium-223 s'accumule spécifiquement dans le Tapetum lucidum de l'œil canin. L'être humain étant dépourvu de Tapetum lucidum, la pertinence clinique de ces observations est incertaine. Aucune modification histologique n'a été observée au niveau des organes impliqués dans l'excrétion du dichlorure de radium-223.
L'apparition d'ostéosarcomes a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez le rat 7 à 12 mois après le début du traitement. Il s'agit d'un effet connu des radionucléides à tropisme osseux. Par contre, aucun ostéosarcome n'est apparu au cours d'études avec des chiens. La signification de cette réaction pour l'être humain n'est pas claire. Les études de toxicologie à long terme (12 à 15 mois) effectuées chez le rat ont également rapporté la présence d'altérations néoplasiques, autres que l'ostéosarcome. En raison de son mode d'action, le dichlorure de radium-223 peut potentiellement induire des tumeurs malignes secondaires (consulter la rubrique «Effets indésirables/Tumeurs malignes secondaires»), au même titre que la radiothérapie conventionnelle et d'autres agents radiothérapeutiques.
Toxicité sur l'embryon/les fonctions de la reproduction
Aucune étude n'a été réalisée concernant la toxicité sur les fonctions de la reproduction et le développement. De façon générale, les radionucléides induisent des effets sur la reproduction et le développement.
Fertilité
Un très petit nombre de spermatocytes anormaux a été observé dans quelques tubes séminifères des testicules de rats du sexe masculin après une administration unique de ≥2270 kBq/kg de poids corporel de dichlorure de radium-223 (≥41 fois l'activité recommandée en clinique). Les testicules semblaient fonctionner normalement par ailleurs et les épididymes ont présenté un nombre normal de spermatocytes. Des polypes utérins (stroma endométrial) ont été observés chez des rates après administrations uniques ou répétées de ≥359 kBq/kg de poids corporel de dichlorure de radium-223 (≥6,5 fois l'activité recommandée en clinique).
Génotoxicité/cancérogénicité
Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel mutagène et cancérogène de Xofigo. Généralement, les radionucléides sont considérés comme génotoxiques et cancérogènes.
Pharmacologie de sécurité
Aucun effet significatif n'a été observé au niveau des organes vitaux (système cardiovasculaire [chien], appareil respiratoire ou système nerveux central [rat]), après administration de doses uniques d'activité allant de 497 à 1100 kBq par kg de poids corporel (soit 9 [chien] à 20 [rat] fois l'activité recommandée en clinique).