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Information professionnelle sur Selincro®:Lundbeck (Schweiz) AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Nalmefenum ut nalmefenum hydrochloridum dihydricum.
Excipients:
Noyau du comprimé: Cellulosum microcristallinum, Lactosum anhydricum, Crospovidonum, Magnesii stearas.
Pelliculage du comprimé: Hypromellosum, Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 18.06 mg de nalméfène (sous forme de 21.92 mg de chlorhydrate dihydrate).
Aspect des comprimés pelliculés:
Ovales, blancs, biconvexes avec l'empreinte «S» sur l'une des faces.

Indications/Possibilités d’emploi

Selincro est indiqué pour réduire la consommation d'alcool chez les patients adultes présentant une dépendance à l'alcool avec une consommation d'alcool à risque élevé (DRL/Drinking Risk Level, voir «Propriétés/Effets»), ne présentant pas de symptômes physiques de sevrage et ne nécessitant pas une désintoxication immédiate.
Le traitement par Selincro doit être initié uniquement chez les patients pour lesquels une consommation d'alcool à risque élevé persiste 2 semaines après l'évaluation initiale.
Selincro doit être prescrit comme traitement supplémentaire uniquement en association avec un soutien psychosocial continu axé sur l'observance thérapeutique et la réduction de la consommation d'alcool (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Le traitement par Selincro doit être instauré et supervisé par un médecin qualifié ayant l'expérience du traitement des personnes dépendantes à l'alcool.

Posologie/Mode d’emploi

A la visite initiale, le statut clinique du patient, son niveau de dépendance à l'alcool et son niveau de consommation d'alcool (sur la base des déclarations du patient) doivent être évalués. Les résultats de cette évaluation doivent être discutés avec le patient et suivi de conseils pour la modification du comportement lié à sa consommation d'alcool. Ce premier contact sert à établir et soutenir la relation thérapeutique ainsi qu'à motiver le patient ou à augmenter sa motivation pour changer ses habitudes liées à sa consommation d'alcool. Ensuite, le patient devra être invité à documenter sa consommation d'alcool pendant environ 2 semaines.
La thérapie par Selincro peut être initiée à la prochaine visite chez les patients ayant maintenu un niveau de consommation d'alcool à risque élevé (DRL, voir «Propriétés/Effets») pendant ces 2 semaines. Ceci en association à un suivi psychosocial contenant la définition des objectifs thérapeutiques, ainsi que l'évaluation continue de la consommation d'alcool, de l'observance du traitement et du statut clinique et psychosocial du patient. En outre le patient doit être motivé à atteindre les objectifs de la thérapie par des feedbacks, des conseils et de l'encadrement. Le soutien psychosocial doit être garanti tout au long du traitement par Selincro.
Pour des indications sur le soutien psychosocial, consultez les dernières informations de l'OFSP par exemple la brochure «Les interventions brèves pour les consommateurs d'alcool à risque» (OFSP, FMH, ISPA).
Dans les études pivots, l'amélioration la plus importante a été observée au cours des 4 premières semaines du traitement.
Des données d'études cliniques contrôlées et randomisées sur l'utilisation de Selincro sont disponibles pour une période de 6 à 12 mois. La prudence est conseillée lorsque Selincro est prescrit pour une période de plus d'un an.
Selincro doit être pris quand le patient en ressent le besoin: Chaque jour où il perçoit le risque de boire de l'alcool, un comprimé (18 mg) doit être pris de préférence 1 à 2 heures avant le moment où le patient anticipe une consommation d'alcool. Si le patient a commencé à boire de l'alcool avant la prise de Selincro, il devra prendre un comprimé dès que possible.
La dose journalière maximale de Selincro est d'un comprimé par jour.
Populations spéciales
Personnes âgées (≥65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Selincro est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.
Vu que le nalméfène peut provoquer des réactions cutanées lorsqu'il se trouve au contact direct de la peau (voir «Données précliniques»), le comprimé pelliculé doit être avalé en entier et ne doit pas être divisé ou écrasé.

Contre-indications

·Hypersensibilité au nalméfène ou à l'un des excipients.
·Patients traités par des agonistes opioïdes (tels que des analgésiques opioïdes, des médicaments de substitution aux opiacés contenant des agonistes opioïdes (comme la méthadone) ou des agonistes partiels (comme la buprénorphine)) (voir «Mises en garde et précautions»).
·Patients présentant une dépendance aux opioïdes ou des abus d'opioïdes, car il existe le risque de provoquer un syndrome de sevrage aigu aux opioïdes.
·Patients pour lesquels une consommation récente d'opioïdes est suspectée.
·Patients présentant des symptômes aigus du syndrome de sevrage aux opioïdes.
·Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh).
·Patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) <30 ml/min par 1.73 m2).
·Patients ayant un antécédent récent de syndrome de sevrage aigu à l'alcool (incluant hallucinations, convulsions et delirium tremens).
·Enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

Administration d'opioïdes
Lorsque des opioïdes doivent être administrés en urgence à un patient sous Selincro, la quantité d'opioïdes pour obtenir l'effet désiré peut être plus importante que d'habitude. Le patient doit être étroitement surveillé, notamment en ce qui concerne les symptômes de dépression respiratoire résultant de l'administration d'opioïdes, et toutes autres réactions indésirables.
En cas de nécessité d'administrer des opioïdes en urgence, la dose d'opioïdes devra toujours être déterminée au cas par cas. Lorsque des doses inhabituellement élevées sont requises, une surveillance étroite du patient devra être instaurée.
Selincro devra être interrompu pendant la semaine qui précède une administration prévue d'opioïdes, par exemple, en cas d'utilisation possible d'analgésiques opioïdes lors d'une intervention chirurgicale programmée.
Le prescripteur doit prévenir les patients qu'il est important d'informer leur professionnel de santé de la dernière prise de Selincro en cas de nécessité d'utilisation d'opioïdes.
La prudence est recommandée lors de l'utilisation de médicaments contenant des opioïdes (par exemple, des médicaments contre la toux, des analgésiques opioïdes (voir «Interactions»).
Comorbidités
Troubles psychiatriques
Des effets secondaires psychiatriques ont été rapportés dans les études cliniques. En cas de survenue de symptômes psychiatriques non liés à l'initiation du traitement par Selincro, et/ou persistants, d'autres causes de ces symptômes devront être considérées par le médecin prescripteur et la nécessité de poursuivre le traitement par Selincro devra être réévaluée.
Selincro n'a pas été étudié chez des patients atteints de troubles psychiatriques instables. Il convient d'être prudent lors de la prescription de Selincro chez des patients atteints d'une pathologie psychiatrique en cours, comme un trouble dépressif majeur.
Le risque suicidaire qui est augmenté lors de l'abus d'alcool et de substances, associé ou non à une dépression, n'est pas réduit par la prise de nalméfène.
Crises convulsives
Les données sont limitées chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives, y compris les convulsions liées au sevrage alcoolique.
La prudence est recommandée lorsqu'un traitement visant à réduire la consommation d'alcool est initié chez ces patients.
Insuffisance rénale ou hépatique
Selincro est considérablement métabolisé par le foie et principalement excrété dans les urines. Il convient donc d'être prudent lors de la prescription de Selincro chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ou modérée ou d'une insuffisance rénale légère ou modérée, par exemple par des contrôles plus fréquents.
La prudence est recommandée si Selincro est prescrit à des patients présentant un taux d'ALAT ou d'ASAT élevé (>3 fois au-dessus de la valeur normale supérieure) car ces patients n'ont pas été inclus dans le programme de développement clinique.
Patients âgés (≥65 ans)
Les données cliniques sur l'utilisation de Selincro chez des patients dépendants à l'alcool âgés de plus de 65 ans sont limitées. La prudence est recommandée lorsque Selincro est prescrit chez des patients âgés de plus de 65 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse in vivo n'a été réalisée.
Sur la base d'études in vitro, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue entre le nalméfène, ou ses métabolites, et des médicaments administrés en association, métabolisés par les enzymes CYP450 et UGT les plus courantes ou par les transporteurs de membrane.
L'association avec des médicaments puissants inhibiteurs de l'enzyme UGT2B7 (par exemple, diclofénac, fluconazole, acétate de médroxyprogestérone, acide méclofénamique) peut significativement augmenter l'exposition au nalméfène. Des conséquences sont peu probables lors d'une utilisation occasionnelle. Mais si un traitement concomitant à long terme est initié avec un inhibiteur puissant de l'UGT2B7, une augmentation potentielle de l'exposition au nalméfène ne peut être exclue (voir «Mises en garde et précautions»). Inversement, l'administration concomitante d'un inducteur de l'UGT (par exemple, dexaméthasone, phénobarbital, rifampicine, oméprazole) peut potentiellement induire des concentrations plasmatiques infrathérapeutiques de nalméfène.
Lorsqu'un patient prend Selincro en même temps que des agonistes opioïdes (par exemple, certains types de médicaments contre la toux et les refroidissements, certains médicaments anti-diarrhéiques ainsi que des analgésiques opioïdes), il peut éventuellement ne pas répondre à ces agonistes opioïdes.
Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le nalméfène et l'alcool. Une légère diminution des fonctions cognitives et psychomotrices peut survenir après l'administration de nalméfène. Cependant, l'effet de l'association de nalméfène et d'alcool n'excède pas la somme des effets de chacune des substances prises séparément.
Une prise simultanée d'alcool et de Selincro n'empêche pas les effets enivrants de l'alcool.

Grossesse/Allaitement

Il est conseillé de ne pas boire d'alcool pendant la grossesse et l'allaitement.
Grossesse
Il n'y a pas ou peu de données concernant la prise de nalméfène chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Par précaution, la prise de nalméfène pendant la grossesse est à éviter. Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.
Allaitement
On ne sait pas si le nalméfène est excrété dans le lait maternel chez l'humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques provenant des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du nalméfène et de ses métabolites dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). C'est pourquoi Selincro ne doit pas être pris pendant l'allaitement ou l'allaitement doit être arrêté.
Un risque pour le nouveau-né et le nourrisson ne peut être exclu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'est pas conseillé de boire de l'alcool et de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines en même temps.
Les effets du nalméfène sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Des effets secondaires tels qu'un trouble de l'attention, un malaise, des étourdissements, des nausées, de la somnolence, de l'insomnie, des maux de tête ou des effets indésirables similaires peuvent survenir après l'administration de nalméfène (voir «Effets indésirables»). La majorité de ces réactions étaient légères ou modérées, liées au début du traitement et de courte durée.
Ces réactions indésirables peuvent affecter la capacité à conduire et à utiliser des machines. Les patients doivent être particulièrement prudents au début du traitement avec Selincro.

Effets indésirables

Au cours des études cliniques, plus de 3'000 patients ont été traités au nalméfène. Dans l'ensemble, le profil de sécurité semble cohérent dans toutes les études cliniques qui ont été conduites.
Les fréquences des effets indésirables listés ci-dessous ont été calculées sur la base de trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients présentant une dépendance à l'alcool (1'144 patients sous nalméfène selon besoin et 797 patients sous placebo selon besoin).
Les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants: vertiges, nausées, insomnies et céphalées. La majorité de ces effets étaient d'intensité légère ou modérée, sont survenus à l'initiation du traitement et ont été de courte durée.
Des états confusionnels et, rarement, des hallucinations ou dissociation ont été observés dans les études cliniques. La majorité de ces effets étaient d'intensité légère ou modérée, sont survenus à l'initiation du traitement et ont été de courte durée (de quelques heures à quelques jours). La plupart des effets indésirables ont disparu au cours de la poursuite du traitement et ne sont pas réapparus lors de la prise répétée du médicament. Même si ces effets indésirables étaient généralement de courte durée, ils pourraient être l'expression d'une psychose alcoolique, d'un syndrome de sevrage alcoolique ou d'un trouble psychiatrique comorbide.
L'examen des paramètres hépatiques indique qu'il n'y a pas de dommage du foie induit par le médicament.
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit:
très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
·fréquent: diminution de l'appétit
Affections psychiatriques
·très fréquent: insomnie (13.4%)
·fréquent: troubles du sommeil, état confusionnel, agitation, baisse de la libido (incluant perte de libido)
·fréquence indéterminée: hallucinations (incluant hallucinations auditives, tactiles, visuelles et somatiques), dissociation
Affections du système nerveux
·très fréquent: vertiges (18.2%), céphalées (12.3%)
·fréquent: somnolence, tremblements, troubles de l'attention, paresthésies, hypoesthésie
Affections cardiaques
·fréquent: tachycardie, palpitations
Affections gastro-intestinaux
·très fréquent: nausées (22.1%)
·fréquent: vomissement, sécheresse buccale, diarrhée
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
·fréquent: hyperhidrose
·fréquence indéterminée: œdème de Quincke, urticaire, prurit, éruption, érythème
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
·fréquent: spasmes musculaires
·fréquence indéterminée: myalgie
Troubles des organes de reproduction et du sein
·fréquence indéterminée: priapisme
Troubles généraux
·fréquent: fatigue, asthénie, malaises, sensation d'état anormal
Investigations
·fréquent: perte de poids

Surdosage

Dans une étude chez des patients diagnostiqués comme étant des joueurs pathologiques, des investigations ont été menées sur des doses de nalméfène allant jusqu'à 90 mg/jour pendant 16 semaines.
Dans une étude chez des patients atteints de cystite interstitielle, 20 patients ont reçu 108 mg/jour de nalméfène pendant plus de 2 ans.
Il a été rapporté que la prise d'une seule dose de 450 mg de nalméfène n'a pas entraîné de modification de la pression artérielle, du rythme cardiaque, du rythme respiratoire ou de la température corporelle.
Il n'a pas été observé de profil inhabituel des effets indésirables dans ces situations, cependant les données sont limitées.
La prise en charge d'un surdosage repose sur une surveillance et un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: N07BB05
Mécanisme d'action:
Le nalméfène est un modulateur du système opioïde avec un profil spécial sur les récepteurs μ, δ et κ.
Des études in vitro ont démontré que le nalméfène est un ligand sélectif des récepteurs opioïdes avec une activité antagoniste sur les récepteurs μ et δ et une activité agoniste partielle sur le récepteur κ.
Des études in vivo ont démontré que le nalméfène réduit la consommation d'alcool, probablement en modulant les fonctions cortico-mésolimbiques.
L'occupation par le nalméfène des récepteurs opioïdes dans le cerveau a été examinée lors d'une étude à tomographie par émission de positrons (TEP) chez des sujets sains. Dans cette étude, une occupation très élevée (94-100%) des récepteurs opioïdes µ a été observée 3 heures après une administration de 18 mg de nalméfène en dose unique ou en dose journalière répétée. Cette occupation élevée (83-100%) a persisté jusqu'à 26 heures après l'administration.
Les données provenant des études précliniques et des études cliniques et de la littérature ne suggèrent aucune forme de dépendance ou de consommation abusive potentielle du nalméfène.
Efficacité et sécurité cliniques:
L'efficacité du nalméfène sur la réduction de la consommation d'alcool chez des patients présentant une dépendance à l'alcool (selon DSM-IV) a été évaluée dans deux études d'efficacité. Les patients présentant des antécédents de delirium tremens, d'hallucinations, de convulsions, de comorbidités psychiatriques significatives ou d'insuffisances significatives de la fonction hépatique, ainsi que ceux présentant des symptômes de sevrage physiques significatifs à la visite de sélection ou à la visite de randomisation ont été exclus. A la visite de sélection, la majorité (80%) des patients inclus présentaient une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé (consommation d'alcool >60 g/jour pour les hommes et >40 g/jour pour les femmes selon les niveaux de risque de consommation d'alcool (Drinking Risk Levels, DRLs) de l'OMS); 65% d'entre eux ont maintenu une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé entre la sélection et la randomisation.
Les deux études étaient randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo sur 2 groupes parallèles. Après 6 mois de traitement, les patients ayant reçu du nalméfène ont été à nouveau randomisés pour recevoir le placebo ou du nalméfène pendant une période supplémentaire de 1 mois.
L'efficacité du nalméfène a aussi été évaluée dans une étude d'un an portant sur la sécurité. Cette étude était également randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo sur 2 groupes parallèles.
Dans le cadre de ces études, 1'941 patients ont été traités, 1'144 d'entre eux par 18 mg de nalméfène administrés selon les besoins du patient.
Lors de la visite initiale, l'état clinique, la situation sociale et le mode de consommation d'alcool des patients ont été évalués (sur la base des déclarations du patient). A la randomisation, qui a eu lieu 1 à 2 semaines après, le niveau de risque de la consommation d'alcool a été réévalué et le traitement par Selincro initié en association à un suivi psychosocial (BRENDA) visant l'observance du traitement et la réduction de la consommation d'alcool. Le traitement qui était prescrit en fonction des besoins du patient a entraîné une prise de Selincro en moyenne un jour sur deux.
L'efficacité du nalméfène a été mesurée sur deux critères principaux d'évaluation: la modification, entre le début de l'étude et après 6 mois, du nombre de jours de consommation excessive par mois (Heavy Drinking Days, HDDs) et la modification, entre le début de l'étude et après 6 mois, de la consommation totale d'alcool par jour (Total Alcohol Consumption, TAC). Un jour de consommation excessive (HDD) a été défini comme un jour au cours duquel la consommation d'alcool était ≥60 g d'alcool chez l'homme et ≥40 g chez la femme.
Une réduction significative du nombre de HDDs et de la TAC observée chez certains patients entre la visite de sélection et la randomisation, a été due à des effets non pharmacologiques. A la randomisation, ces patients consommaient une quantité d'alcool si faible, qu'il ne restait qu'une possibilité limitée d'amélioration supplémentaire (effet plancher).
C'est pourquoi les patients présentant toujours une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé lors de la randomisation ont été définis a posteriori comme population cible (58% de la population totale dans l'étude 1 (n=579), et respectivement 46% dans l'étude 2 (n=655)). Dans cette population, l'effet du traitement était plus important que dans la population totale.
Au début de l'étude, ces patients présentaient en moyenne 23 HDDs par mois (11% des patients présentaient moins de 14 HDDs par mois) et consommaient 106 g d'alcool/jour. La majorité des patients avaient un niveau de dépendance à l'alcool faible (55% avaient un score entre 0 et 13) ou intermédiaire (36% avaient un score entre 14 et 21) selon l'Alcohol Dependence Scale.
Analyse d'efficacité chez les patients présentant une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé à la randomisation
Dans l'étude 1, la proportion de patients étant sortis prématurément de l'étude était supérieure dans le groupe Selincro par rapport au groupe placebo (respectivement 50% versus 32%). Au début de l'étude, le nombre de HDDs était de 23 jours/mois dans le groupe Selincro (n=171) et de 23 jours/mois dans le groupe placebo (n=167). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, le nombre de HDDs était de 9 jours/mois dans le groupe Selincro (n=85) et de 14 jours/mois dans le groupe placebo (n=114). Au début de l'étude, la TAC était de 102 g/jour dans le groupe Selincro (n=171) et de 99 g/jour dans le groupe placebo (n=167). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, la TAC était de 40 g/jour dans le groupe Selincro (n=85) et de 57 g/jour dans le groupe placebo (n=114).
Dans l'étude 2, la proportion de patients sortis prématurément de l'étude était supérieure dans le groupe Selincro par rapport au groupe placebo (respectivement 30% versus 28%). Au début de l'étude, le nombre de HDDs était de 23 jours/mois dans le groupe Selincro (n=148) et de 22 jours/mois dans le groupe placebo (n=155). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, le nombre de HDDs était de 10 jours/mois dans le groupe Selincro (n=103) et de 12 jours/mois dans le groupe placebo (n=111). Au début de l'étude la TAC était de 113 g/jour dans le groupe Selincro (n=148) et de 108 g/jour dans le groupe placebo (n=155). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, la TAC était de 44 g/jour dans le groupe Selincro (n=103) et de 52 g/jour dans le groupe placebo (n=111).
Dans les deux études l'effet du nalméfène a pu être observé dans le premier mois et a été conservé sur toute la durée du traitement (voir tableau 1 sur l'efficacité en 6 mois, basé sur l'analyse Primary Mixed Model Repeated Measures (MMRM)).
Tableau 1: Résultats sur les critères d'évaluation co-primaires à 6 mois chez les patients présentant un DRL élevé ou très élevé lors de la sélection et de la randomisation (MMRM)

Critère d'évaluation

Modification moyenne par rapport à l'état initial versus placebo sur 6 mois

Intervalle de confiance à 95%

Valeur p

Étude 1

HDD

-3.7 jours/mois

-5.9; -1.5

<0.001

TAC

-18.3 g/jour

-26.9; -9.7

<0.001

Étude 2

HDD

-2.7 jours/mois

-5.0; -0.3

0.025

TAC

-10.3 g/jour

-20.2; -0.5

0.040

Les analyses des données sur les répondeurs, poolées des deux études, sont représentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Résultats de l'analyse des données poolées sur les répondeurs chez les patients présentant un DRL élevé ou très élevé à la sélection et à la randomisation

Réponsea

Placebo

Nalméfène

Odds Ratio
(Intervalle de confiance à 95%)

Valeur p

TAC R70b

19.9%

25.4%

1.44 (0.97; 2.13)

0.067

0-4 HDDc

16.8%

22.3%

1.54 (1.02; 2.35)

0.040

a L'analyse a considéré les patients sortis de l'étude comme non répondeurs
b Réduction ≥70% de la TAC à mois 6 (période de 28 jours) par rapport à la valeur initiale
c 0 à 4 HDDs/mois à mois 6 (période de 28 jours)
Pendant la période d'un mois supplémentaire (run-out) les données pour Selincro ne sont que limitées.
Etude de sécurité à un an
Cette étude a inclus un total de 665 patients. Au début de l'étude, 52% de ces patients avaient une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé à l'état initial; parmi ces derniers, 52% (représentant 27% de la population totale) ont maintenu une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé à la randomisation. Dans cette population cible post-hoc, un plus grand nombre de patients est sorti de l'étude dans le groupe recevant du nalméfène (45%) que dans le groupe recevant du placebo (31%).
Au début du traitement, le nombre de HDDs était de 19 jours/mois dans le groupe Selincro (n=141) et de 19 jours/mois dans le groupe placebo (n=42). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 1 an étaient disponibles, le nombre de HDDs était de 5 jours/mois dans le groupe Selincro (n=78) et de 10 jours/mois dans le groupe placebo (n=29). Au début du traitement, la TAC était de 100 g/jour dans le groupe Selincro (n=141) et de 101 g/jour dans le groupe placebo (n=42). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 1 an étaient disponibles, la TAC était de 24 g/jour dans le groupe Selincro (n=78) et de 47 g/jour dans le groupe placebo (n=29).
Utilisation en pédiatrie
L'Agence européenne des médicaments (EMA) a renoncé à demander des résultats d'études réalisées avec Selincro dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la dépendance à l'alcool (voir «Contre-indications»).

Pharmacocinétique

Absorption
Le nalméfène est rapidement absorbé après une administration orale unique de 18 mg, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 16.5 ng/ml après environ 1.5 heure et une exposition (aire sous la courbe ou AUC) de 131 ng*h/ml.
La biodisponibilité orale absolue du nalméfène est de 41%. L'administration d'aliments à forte teneur en matières grasses augmente l'AUC de 30% et la concentration maximale (Cmax) de 50%. Le temps nécessaire pour parvenir à la concentration maximale (tmax) est retardé de 30 min (le tmax est de 1.5 heure). Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement pertinente.
Distribution
Le taux de fixation moyen de nalméfène aux protéines plasmatiques est d'environ 30%. Le volume estimé de la distribution (Vd) est d'environ 3'200 l.
Métabolisme
Après une administration orale, le nalméfène est grandement et rapidement métabolisé en son métabolite principal, le nalméfène-3-O-glucuronide. L'enzyme UGT2B7 est principalement responsable de cette métabolisation, les enzymes UGT1A3 et UGT1A8 étant des contributeurs mineurs. Une faible proportion du nalméfène est métabolisée en nalméfène-3-O-sulfate par sulfatation et en nornalméfène par le CYP3A4/5. Le nornalméfène est ensuite métabolisé en nornalméfène-3-O-glucuronide et en nornalméfène-3-O-sulfate. Les métabolites ne semblent pas avoir d'activité pharmacologique significative sur les récepteurs opioïdes chez l'homme, excepté le nalméfène-3-O-sulfate qui a une activité comparable à celle du nalméfène. Toutefois, le nalméfène-3-O-sulfate est présent à des concentrations inférieures à 10% par rapport à celle du nalméfène; on considère donc qu'il est fortement improbable qu'il soit un contributeur majeur à l'effet pharmacologique du nalméfène.
Élimination
Le métabolisme par glucuronoconjugaison est le mécanisme principal de la clairance du nalméfène; l'élimination du nalméfène et de ses métabolites se faisant principalement par voie rénale. 54% de la dose totale est excrétée dans les urines sous forme de nalméfène-3-O-glucuronide, alors que le nalméfène et ses autres métabolites sont présents dans les urines en quantités inférieures à 3% chacun.
La clairance orale du nalméfène (CL/F) a été estimée à 169 l/h et la demi-vie terminale a été estimée à 12.5 heures.
À partir des données de distribution, de métabolisme et d'excrétion, il apparaît que le nalméfène présente un coefficient d'extraction hépatique élevé.
Linéarité/non-linéarité
Le nalméfène présente un profil pharmacocinétique linéaire indépendant de la dose à des posologies allant de 18 à 72 mg, avec une augmentation de la Cmax de 4,4 fois et de l'AUC0-tau de 4,3 fois (à l'état d'équilibre ou proche de l'équilibre).
Le profil pharmacocinétique du nalméfène ne présente pas de différences importantes selon le sexe, l'âge, ou l'origine ethnique.
Toutefois, la surface corporelle semble affecter la clairance du nalméfène à un faible degré (la clairance augmente avec l'augmentation de la surface corporelle), mais on considère qu'il est peu probable que cela soit cliniquement pertinent.
Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Aucune donnée sur l'administration orale de nalméfène chez des patients présentant une insuffisance rénale n'est disponible. L'administration intraveineuse de nalméfène chez des patients en insuffisance rénale terminale a entrainé une exposition 1.6 fois plus importante (AUCinf ajustée à la dose) et une Cmax inférieure (d'un facteur d'environ 2.1 à 4.6) par rapport aux sujets sains. La demi-vie d'élimination (26 heures) a été plus longue que chez les sujets sains (10 heures) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Chez les patients en insuffisance hépatique légère ou modérée recevant une dose unique de 18 mg, il a été observé que l'exposition était supérieure par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients en insuffisance hépatique légère, l'exposition a augmenté de 1.5 fois et la clairance orale a diminué d'environ 35%. Chez les patients en insuffisance hépatique modérée, l'exposition a augmenté de 2.9 fois et la Cmax de 1.7 fois, alors que la clairance orale a diminué d'environ 60%. Il n'a été observé aucune modification du tmax ou de la demi-vie d'élimination dans aucun des groupes. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible après administration orale de nalméfène chez des patients insuffisants hépatiques sévères (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Personnes âgées
Aucune étude spécifique avec une posologie orale chez des patients de plus de 65 ans n'a été conduite. Une étude en administration i.v. n'a pas montré de modification pertinente de la pharmacocinétique chez les personnes âgées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Il a été démontré que le nalméfène peut entrainer une sensibilisation cutanée après une application topique lors d'une étude préclinique chez la souris (Local Lymph Node Assay in Mice).
Les études chez l'animal ne montrent pas d'effets nocifs directs sur la fertilité, la gestation, le développement de l'embryon ou du foetus, l'accouchement ou le développement postnatal.
Dans une étude de toxicité du développement embryo-foetal chez le lapin, des effets sur les foetus en termes de réduction du poids foetal et de retard de l'ossification, mais sans anomalie majeure, ont été observés. L'aire sous la courbe à la NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) pour ces effets, était inférieure à l'exposition chez l'homme à la posologie clinique recommandée.
Dans des études de toxicité pré- et postnatale chez le rat, une augmentation des mort-nés et une diminution de la viabilité postnatale ont été observées. Ces effets étaient considérés comme des effets indirects liés à la toxicité chez la mère.
Des études chez le rat ont démontré une excrétion du nalméfène et de ses métabolites dans le lait maternel.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse ainsi que toxicité de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine et pas au-dessus de 30 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
Les médicaments qui n'ont pas été utilisés ou qui sont périmés doivent être remis au médecin ou au pharmacien pour leur élimination.

Numéro d’autorisation

62764 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 14 et 42 comprimés pelliculés à 18 mg de nalméfène. [B]
Emballage de 28 comprimés pelliculés à 18 mg de nalméfène (pour le moment, n'est pas en vente).

Titulaire de l’autorisation

Lundbeck (Suisse) SA, Opfikon.

Mise à jour de l’information

Mars 2019.
19062019FI

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