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Information professionnelle sur Selincro®:Lundbeck (Schweiz) AG
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Propriétés/Effets

Code ATC: N07BB05
Mécanisme d'action:
Le nalméfène est un modulateur du système opioïde avec un profil spécial sur les récepteurs μ, δ et κ.
Des études in vitro ont démontré que le nalméfène est un ligand sélectif des récepteurs opioïdes avec une activité antagoniste sur les récepteurs μ et δ et une activité agoniste partielle sur le récepteur κ.
Des études in vivo ont démontré que le nalméfène réduit la consommation d'alcool, probablement en modulant les fonctions cortico-mésolimbiques.
L'occupation par le nalméfène des récepteurs opioïdes dans le cerveau a été examinée lors d'une étude à tomographie par émission de positrons (TEP) chez des sujets sains. Dans cette étude, une occupation très élevée (94-100%) des récepteurs opioïdes µ a été observée 3 heures après une administration de 18 mg de nalméfène en dose unique ou en dose journalière répétée. Cette occupation élevée (83-100%) a persisté jusqu'à 26 heures après l'administration.
Les données provenant des études précliniques et des études cliniques et de la littérature ne suggèrent aucune forme de dépendance ou de consommation abusive potentielle du nalméfène.
Efficacité et sécurité cliniques:
L'efficacité du nalméfène sur la réduction de la consommation d'alcool chez des patients présentant une dépendance à l'alcool (selon DSM-IV) a été évaluée dans deux études d'efficacité. Les patients présentant des antécédents de delirium tremens, d'hallucinations, de convulsions, de comorbidités psychiatriques significatives ou d'insuffisances significatives de la fonction hépatique, ainsi que ceux présentant des symptômes de sevrage physiques significatifs à la visite de sélection ou à la visite de randomisation ont été exclus. A la visite de sélection, la majorité (80%) des patients inclus présentaient une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé (consommation d'alcool >60 g/jour pour les hommes et >40 g/jour pour les femmes selon les niveaux de risque de consommation d'alcool (Drinking Risk Levels, DRLs) de l'OMS); 65% d'entre eux ont maintenu une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé entre la sélection et la randomisation.
Les deux études étaient randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo sur 2 groupes parallèles. Après 6 mois de traitement, les patients ayant reçu du nalméfène ont été à nouveau randomisés pour recevoir le placebo ou du nalméfène pendant une période supplémentaire de 1 mois.
L'efficacité du nalméfène a aussi été évaluée dans une étude d'un an portant sur la sécurité. Cette étude était également randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo sur 2 groupes parallèles.
Dans le cadre de ces études, 1'941 patients ont été traités, 1'144 d'entre eux par 18 mg de nalméfène administrés selon les besoins du patient.
Lors de la visite initiale, l'état clinique, la situation sociale et le mode de consommation d'alcool des patients ont été évalués (sur la base des déclarations du patient). A la randomisation, qui a eu lieu 1 à 2 semaines après, le niveau de risque de la consommation d'alcool a été réévalué et le traitement par Selincro initié en association à un suivi psychosocial (BRENDA) visant l'observance du traitement et la réduction de la consommation d'alcool. Le traitement qui était prescrit en fonction des besoins du patient a entraîné une prise de Selincro en moyenne un jour sur deux.
L'efficacité du nalméfène a été mesurée sur deux critères principaux d'évaluation: la modification, entre le début de l'étude et après 6 mois, du nombre de jours de consommation excessive par mois (Heavy Drinking Days, HDDs) et la modification, entre le début de l'étude et après 6 mois, de la consommation totale d'alcool par jour (Total Alcohol Consumption, TAC). Un jour de consommation excessive (HDD) a été défini comme un jour au cours duquel la consommation d'alcool était ≥60 g d'alcool chez l'homme et ≥40 g chez la femme.
Une réduction significative du nombre de HDDs et de la TAC observée chez certains patients entre la visite de sélection et la randomisation, a été due à des effets non pharmacologiques. A la randomisation, ces patients consommaient une quantité d'alcool si faible, qu'il ne restait qu'une possibilité limitée d'amélioration supplémentaire (effet plancher).
C'est pourquoi les patients présentant toujours une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé lors de la randomisation ont été définis a posteriori comme population cible (58% de la population totale dans l'étude 1 (n=579), et respectivement 46% dans l'étude 2 (n=655)). Dans cette population, l'effet du traitement était plus important que dans la population totale.
Au début de l'étude, ces patients présentaient en moyenne 23 HDDs par mois (11% des patients présentaient moins de 14 HDDs par mois) et consommaient 106 g d'alcool/jour. La majorité des patients avaient un niveau de dépendance à l'alcool faible (55% avaient un score entre 0 et 13) ou intermédiaire (36% avaient un score entre 14 et 21) selon l'Alcohol Dependence Scale.
Analyse d'efficacité chez les patients présentant une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé à la randomisation
Dans l'étude 1, la proportion de patients étant sortis prématurément de l'étude était supérieure dans le groupe Selincro par rapport au groupe placebo (respectivement 50% versus 32%). Au début de l'étude, le nombre de HDDs était de 23 jours/mois dans le groupe Selincro (n=171) et de 23 jours/mois dans le groupe placebo (n=167). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, le nombre de HDDs était de 9 jours/mois dans le groupe Selincro (n=85) et de 14 jours/mois dans le groupe placebo (n=114). Au début de l'étude, la TAC était de 102 g/jour dans le groupe Selincro (n=171) et de 99 g/jour dans le groupe placebo (n=167). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, la TAC était de 40 g/jour dans le groupe Selincro (n=85) et de 57 g/jour dans le groupe placebo (n=114).
Dans l'étude 2, la proportion de patients sortis prématurément de l'étude était supérieure dans le groupe Selincro par rapport au groupe placebo (respectivement 30% versus 28%). Au début de l'étude, le nombre de HDDs était de 23 jours/mois dans le groupe Selincro (n=148) et de 22 jours/mois dans le groupe placebo (n=155). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, le nombre de HDDs était de 10 jours/mois dans le groupe Selincro (n=103) et de 12 jours/mois dans le groupe placebo (n=111). Au début de l'étude la TAC était de 113 g/jour dans le groupe Selincro (n=148) et de 108 g/jour dans le groupe placebo (n=155). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 6 mois étaient disponibles, la TAC était de 44 g/jour dans le groupe Selincro (n=103) et de 52 g/jour dans le groupe placebo (n=111).
Dans les deux études l'effet du nalméfène a pu être observé dans le premier mois et a été conservé sur toute la durée du traitement (voir tableau 1 sur l'efficacité en 6 mois, basé sur l'analyse Primary Mixed Model Repeated Measures (MMRM)).
Tableau 1: Résultats sur les critères d'évaluation co-primaires à 6 mois chez les patients présentant un DRL élevé ou très élevé lors de la sélection et de la randomisation (MMRM)

Critère d'évaluation

Modification moyenne par rapport à l'état initial versus placebo sur 6 mois

Intervalle de confiance à 95%

Valeur p

Étude 1

HDD

-3.7 jours/mois

-5.9; -1.5

<0.001

TAC

-18.3 g/jour

-26.9; -9.7

<0.001

Étude 2

HDD

-2.7 jours/mois

-5.0; -0.3

0.025

TAC

-10.3 g/jour

-20.2; -0.5

0.040

Les analyses des données sur les répondeurs, poolées des deux études, sont représentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Résultats de l'analyse des données poolées sur les répondeurs chez les patients présentant un DRL élevé ou très élevé à la sélection et à la randomisation

Réponsea

Placebo

Nalméfène

Odds Ratio
(Intervalle de confiance à 95%)

Valeur p

TAC R70b

19.9%

25.4%

1.44 (0.97; 2.13)

0.067

0-4 HDDc

16.8%

22.3%

1.54 (1.02; 2.35)

0.040

a L'analyse a considéré les patients sortis de l'étude comme non répondeurs
b Réduction ≥70% de la TAC à mois 6 (période de 28 jours) par rapport à la valeur initiale
c 0 à 4 HDDs/mois à mois 6 (période de 28 jours)
Pendant la période d'un mois supplémentaire (run-out) les données pour Selincro ne sont que limitées.
Etude de sécurité à un an
Cette étude a inclus un total de 665 patients. Au début de l'étude, 52% de ces patients avaient une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé à l'état initial; parmi ces derniers, 52% (représentant 27% de la population totale) ont maintenu une consommation d'alcool à risque élevé ou très élevé à la randomisation. Dans cette population cible post-hoc, un plus grand nombre de patients est sorti de l'étude dans le groupe recevant du nalméfène (45%) que dans le groupe recevant du placebo (31%).
Au début du traitement, le nombre de HDDs était de 19 jours/mois dans le groupe Selincro (n=141) et de 19 jours/mois dans le groupe placebo (n=42). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 1 an étaient disponibles, le nombre de HDDs était de 5 jours/mois dans le groupe Selincro (n=78) et de 10 jours/mois dans le groupe placebo (n=29). Au début du traitement, la TAC était de 100 g/jour dans le groupe Selincro (n=141) et de 101 g/jour dans le groupe placebo (n=42). Pour les patients ayant poursuivi l'étude et pour lesquels des données d'efficacité à 1 an étaient disponibles, la TAC était de 24 g/jour dans le groupe Selincro (n=78) et de 47 g/jour dans le groupe placebo (n=29).
Utilisation en pédiatrie
L'Agence européenne des médicaments (EMA) a renoncé à demander des résultats d'études réalisées avec Selincro dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la dépendance à l'alcool (voir «Contre-indications»).

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