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Information professionnelle sur Stivarga®:Bayer (Schweiz) AG
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Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE21
Mécanisme d'action
Le régorafénib est un inhibiteur de plusieurs protéines kinases telles que VEGFR1, -2 et -3, TIE2, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, PDGFR, FGFR et CSF1R. Le régorafénib inhibe en particulier des récepteurs de tyrosine kinase KIT mutés, qui sont des triggers oncogènes essentiels dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et inhibe donc par cette voie la prolifération des cellules tumorales. Dans le cadre des études précliniques, le régorafénib a démontré dans un large spectre de modèles tumoraux, y compris des modèles des tumeurs colorectales, des tumeurs stromales gastro-intestinales et hépatocellulaires, une activité antitumorale et antimétastatique probablement médiée par des effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib a réduit les taux de macrophages associés aux tumeurs et a montré des effets anti-métastatiques in vivo. Les métabolites principaux M-2 et M-5 ont exercé des effets similaires à ceux du régorafénib in vitro et in vivo.
Pharmacodynamique
Voir aussi sous «Mécanisme d'action».
Pharmacodynamique de sécurité/allongement du QT
Dans une étude sur le QT chez des patients des deux sexes atteints de cancer, aucun effet favorisant un allongement du QTc n'a été observé sous régorafénib 160 mg à l'état d'équilibre.
Efficacité clinique
Cancer colorectal métastatique (CCR)
L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été évaluées dans l'étude (CORRECT), une étude de phase III multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, auprès d'un total de 760 (= n) patients souffrant d'un cancer colorectal (CCR) métastatique en progression après avoir reçu tous les traitements disponibles.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était défini comme la survie globale (overall survival, OS). Les critères d'évaluation secondaires ont englobé la survie sans progression (progression-free survival, PFS), le taux de réponse tumorale objective et le taux de contrôle de la maladie.
Les patients ont reçu par cycles de 4 semaines (3 semaines de traitement et 1 semaine de pause) soit 160 mg de régorafénib (n = 505) plus Meilleurs soins de support (MSS), soit un placebo (n = 255) plus MSS. La dose journalière moyenne de régorafénib était de 147 mg.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une toxicité inacceptable. Stivarga a permis une amélioration significative de la survie globale, avec une valeur de p de 0.005178 (test du log-rank stratifié), un hazard ratio de 0.77 (95% CI: 0.64 à 0.94) et une OS médiane de 6.4 mois versus 5.0 mois. La PFS était significativement prolongée chez les patients sous Stivarga plus MSS (HR: 0.494 [0.419; 0.582], p <0.0001). L'avantage sur la OS et la PFS était indépendant de l'âge, du statut mutationnel du gène KRAS et du nombre de traitements reçus auparavant.
Une deuxième étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (CONCUR), a évalué l'efficacité et la sécurité de Stivarga chez 204 patients asiatiques (>90% d'Asie orientale) préalablement traités et présentant un carcinome colorectal métastatique ayant progressé après l'échec d'une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue qu'avec le placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0.550 (p= 0.000159) et une OS médiane de 8.8 mois contre 6.3 mois. La PFS a également été significativement plus longue (hazard ratio: 0.311). Le profil de sécurité de Stivarga plus MSS au cours de l'étude CONCUR a été cohérent avec le profil de sécurité observé au cours de l'étude CORRECT.
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
L'efficacité clinique et la sécurité de Stivarga ont été étudiées dans le cadre d'une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) qui avaient au moins progressé sous l'imatinib ou présenté une intolérance à l'imatinib ou progressé sous sunitinib.
L'analyse du critère d'évaluation principal de l'efficacité, la survie sans progression (PFS), a été réalisée après 144 évènements PFS (évaluation en aveugle centralisée). Des critères d'évaluation secondaires, comme la durée jusqu'à la progression (TTP) et la survie totale (OS) (évaluation intermédiaire) ont également été examinés.
Au total, 199 patients atteints de GIST ont été randomisés dans un rapport 2:1 dans les bras de traitement avec 160 mg de régorafénib oral une fois par jour avec les Meilleurs soins de support (MSS; n = 133) ou dans le bras de traitement avec placebo, d'apparence similaire avec MSS (n = 66) durant 3 semaines, suivi d'une pause du traitement d'une semaine. La dose moyenne de régorafénib était de 140 mg.
L'âge moyen des 199 patients randomisés était de 58 ans, 64% étaient de sexe masculin, 68% étaient caucasiens et tous les patients présentaient, au début de l'étude, un statut de performance ECOG de 0 ou 1. La durée moyenne entre le plus récent événement de progression ou de récidive jusqu'à la randomisation était de 6 semaines.
Le régorafénib plus MSS ont entraîné une PFS significativement plus longue que le placebo plus MSS. Le hazard-ratio était de 0.268 [95% IC 0.185, 0.388], la PFS médiane de 4.8 mois pour régorafénib, resp. 0.9 mois pour le placebo (p <0.000001). La prolongation de la PFS était consistante indépendamment de l'âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs et du statut de performance ECOG.
Malgré le cross-over, après la progression, de 85% des patients attribués initialement au bras placebo, le HR de l'analyse OS a montré, de façon tendancielle, un effet positif du traitement (HR = 0.772 [95% IC, 0.423, 1.408]; p = 0.199; l'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des bras).
L'analyse OS finale a été réalisée après 162 événements OS. Le hazard ratio pour l'OS était de 0,909 (95% IC, 0.653, 1.265, p= 0.286, OS médiane de 17.4 mois dans les deux bras). 85% des patients qui ont été dans un premier temps assignés au groupe placebo ont reçu après la progression un traitement par régorafénib.
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (RESORCE) chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) précédemment traités par sorafénib.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité a été la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires ont été la survie sans progression (PFS), la durée jusqu'à la progression (TTP), le taux de réponse tumorale objective (ORR) et le taux de contrôle de la maladie (DCR).
Au total, 573 patients atteints de CHC ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS, n=379), soit le placebo correspondant associé aux MSS (n=194) (pendant 3 semaines de traitement suivies d'une semaine de pause sans traitement). La dose journalière moyenne de régorafénib reçue a été de 144 mg. Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils avaient toléré le sorafénib, s'ils présentaient une progression radiologique de la maladie au cours du traitement par sorafénib et un score de Child-Pugh A correspondant à une insuffisance hépatique tout au plus légère. Les patients qui avaient arrêté définitivement le sorafénib en raison d'une toxicité liée au sorafénib ou qui ne toléraient pas plus que 400 mg de sorafénib une fois par jour avant l'arrêt du traitement ont été exclus de l'étude. La randomisation devait avoir lieu dans les 10 semaines après l'arrêt du traitement par sorafénib. Les patients ont poursuivi le traitement par Stivarga jusqu'à la progression clinique ou radiologique de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Néanmoins, les patients pouvaient poursuivre le traitement par Stivarga au-delà de la progression à la discrétion de l'investigateur. 132 patients (34.8%) du groupe régorafénib et 80 patients (41.2%) du groupe placébo ont reçu un tel traitement pendant 7 jours ou plus après un événement de progression.
La durée médiane du traitement était de 3.6 mois pour Stivarga et de 1.9 mois pour le placebo.
L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au placebo plus MSS avec un hazard ratio de 0.624 [95% IC 0.498; 0.782], p=0.000017 (test de log-rank stratifié), et à une OS médiane de 10.6 mois versus 7.8 mois.
La OS médiane à partir du début du traitement par sorafénib dans le bras Stivarga était de 26.0 mois [95% IC 22.6, 28.1] et de 19.2 mois [95% IC 16.0, 22.8] dans le bras placebo.
La PFS chez les patients sous Stivarga plus MSS était significativement plus longue que chez les patients sous placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0.453 [95% IC 0.369, 0.555], p<0.000001 (test du log-rank stratifié) et une PFS médiane de 3.1 mois versus 1.5 mois.
La TTP chez les patients sous Stivarga plus MSS était significativement plus longue que chez les patients sous placebo plus MSS, avec un hazard ratio de 0.439 [95% IC 0.355, 0.542], p<0.000001 (test du log-rank stratifié) et une PFS médiane de 3.2 mois versus 1.5 mois.
Les avantages pour la OS, la PFS et la TTP étaient consistants dans tous les sous-groupes analysés.
Le taux de réponse (réponse complète ou réponse partielle) était de 11% chez les patients sous Stivarga et de 4% (p=0.003650) chez les patients sous placebo.

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