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Information professionnelle sur Stivarga®:Bayer (Schweiz) AG
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Mises en garde et précautions

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible
La survenue d'un syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR) a été rapportée en rapport avec l'utilisation de Stivarga. Les symptômes d'une LEPR englobent des crampes, des céphalées, un état mental altéré, des troubles visuels ou une cécité corticale, accompagnée ou non d'hypertension. La confirmation d'un diagnostic de LEPR nécessite le recours à une imagerie médicale du cerveau. En cas d'apparition d'une LEPR, il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga, de contrôler l'hypertension et d'instaurer un traitement médicamenteux supportif des autres symptômes. On ignore quelle est la sécurité d'une réinstauration du traitement par Stivarga après une LEPR.
Toxicité dermatologique
Les effets secondaires dermatologiques les plus souvent observés englobent une réaction cutanée main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et des éruptions cutanées (voir «Effets indésirables»).
Les mesures préventives consistent à contrôler la survenue de callosités et à réduire, en utilisant des semelles intérieures et des gants, l'exposition des paumes des mains et des plantes des pieds à des pressions. Le traitement inclut l'utilisation de crèmes kératolytiques (contenant de l'urée, de l'acide acétylsalicylique ou des acides alpha-hydroxylés; appliquées en faibles quantités sur les zones concernées), ainsi que des crèmes hydratantes à appliquer généreusement pour soulager les symptômes. Une réduction de la dose et/ou un arrêt transitoire - ou, dans les cas sévères ou persistants, un arrêt définitif - de Stivarga doivent être envisagés.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés dans les études cliniques. Les patients développant des éruptions cutanées doivent être observés soigneusement et le traitement par Stivarga doit être interrompu si la situation se détériore.
Perforations et fistules gastro-intestinales
Des perforations et des fistules gastro-intestinales (y compris des cas avec issue fatale) ont été rapportées. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga dans ces cas-là. On ignore quelle est la sécurité d'une réinstauration du traitement par Stivarga chez les patients ayant développé des perforations ou fistules gastro-intestinales.
Ischémie du myocarde et infarctus du myocarde
Dans les études cliniques, les ischémies du myocarde et infarctus du myocarde ont été plus fréquents sous Stivarga que dans le groupe de contrôle.
Les patients ayant des antécédents connus de cardiopathies ischémiques doivent être surveillés quant aux signes et symptômes cliniques d'une ischémie du myocarde. En cas d'apparition d'une ischémie du myocarde et/ou d'un infarctus du myocarde, le traitement par Stivarga doit être suspendu jusqu'au rétablissement complet. La décision de reprendre le traitement par Stivarga doit être prise individuellement après une évaluation attentive des bénéfices et risques pour le patient.
Aucune différence quant à l'incidence de troubles du rythme cardiaque et d'une insuffisance cardiaque cliniquement significatifs n'a été constatée entre Stivarga et le placebo.
Hypertension artérielle
Stivarga a été associé à une incidence accrue de l'hypertension artérielle (voir «Effets indésirables»).
La tension artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par Stivarga. Il est recommandé de surveiller la tension artérielle et de traiter une hypertension éventuelle conformément à la pratique médicale habituelle. Lors d'une hypertension sévère ou d'une hypertension persistant malgré un traitement médicamenteux adéquat, l'utilisation de Stivarga doit être suspendue transitoirement et/ou la dose de Stivarga doit être réduite. Si le patient subit une crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté.
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de Stivarga, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Hémorragies
Stivarga a été associé à une incidence accrue des événements hémorragiques, dont certains d'issue fatale (voir «Effets indésirables»).
L'hémogramme et les paramètres de la coagulation doivent être surveillés chez les patients sous anticoagulants ou autres médicaments concomitants associés à un risque hémorragique accru, ainsi qu'en cas d'autre risque hémorragique accru. Lors d'hémorragies sévères exigeant une intervention médicale immédiate, il faut envisager un arrêt définitif du traitement par Stivarga.
Infections
Stivarga a été associé à une incidence accrue d'infections, dont certaines avec une issue fatale (voir «Effets indésirables»).
En cas d'aggravation d'une infection, l'interruption du traitement par Stivarga doit être envisagée.
Hépatotoxicité
Des augmentations des taux de transaminases et de bilirubine, allant parfois jusqu'à une toxicité de grade 4, ont été observées très fréquemment.
Il est recommandé de déterminer les taux de transaminases et de bilirubine avant le début du traitement et de les contrôler au moins toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois du traitement, puis mensuellement, resp. en présence de signes cliniques. Les conseils concernant l'adaptation de la posologie doivent être observés lors d'une détérioration des paramètres hépatiques.
Le régorafénib est un inhibiteur de la glucuronidation (uridine diphosphate glucuronosyl-transférase, UGT1A1); les patients présentant un syndrome de Gilbert-Meulengracht peuvent développer une hyperbilirubinémie. En présence d'une hyperbilirubinémie sans élévation des transaminases, il faut songer à la possibilité d'un syndrome de Gilbert-Meulengracht.
Une surveillance étroite est recommandée chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique légers ou modérés (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique»).
Vu que l'utilisation de Stivarga n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et que l'exposition pourrait être accrue chez ces patients, ce traitement n'est pas recommandé dans ces cas.
Dans l'étude pivot RESORCE menée chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC), seuls les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de stade A) pouvaient être inclus dans l'étude.
Lésions hépatiques sévères
Dans la plupart des cas de lésions hépatiques sévères, les troubles de la fonction hépatique ont commencé au cours des deux premiers mois du traitement et ont été caractérisés par une pathologie hépatocellulaire avec augmentation des transaminases >20× LSN, suivie d'une augmentation de la bilirubine. Au cours des études cliniques, l'incidence des lésions hépatiques sévères avec issue fatale observée chez les patients japonais (~1.5%) traités par Stivarga a été plus élevée que celle qui a été constatée chez les patients non japonais (<0.1%).
Problèmes de cicatrisation
Aucune étude formelle n'a été effectuée au sujet de l'effet de Stivarga sur la cicatrisation. Étant donné que les médicaments présentant des propriétés anti-angiogéniques peuvent inhiber la cicatrisation des plaies, il est recommandé de suspendre transitoirement l'administration de Stivarga au plus tard deux semaines avant une intervention chirurgicale majeure. La décision de la reprise du traitement par Stivarga doit être prise en fonction de l'appréciation des progrès de cicatrisation de la plaie.
Fertilité
Les répercussions de Stivarga sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiées. Les résultats d'expérimentations animales permettent de conclure que le régorafénib peut affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
Variation des paramètres biochimiques et métaboliques de laboratoire
Stivarga a été mis en rapport avec une incidence accrue de troubles électrolytiques (p.ex. hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie et hypokaliémie) et métaboliques (p.ex. augmentation des taux de TSH, de lipase et d'amylase). Les anomalies sont généralement de nature légère à modérée et non associées à des manifestations cliniques. Elles n'exigent généralement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la dose. Il faut surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement et instaurer, le cas échéant, un traitement substitutif approprié. En présence d'anomalies cliniquement significatives persistantes ou récidivantes, il faut envisager une réduction de la dose ou une interruption - voire un arrêt définitif - du traitement par Stivarga (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Ajustements posologiques»).
Ce médicament contient 2.427 mmol (correspondant à 55.8 mg) de sodium par dose (160 mg). Cette teneur en sodium doit être prise en compte chez les patients sous régime contrôlé en sodium.

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