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Information professionnelle sur Stivarga®:Bayer (Schweiz) AG
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Effets indésirables

Le profil général de sécurité de Stivarga repose sur les données de plus de 4 800 patients traités dans le cadre d'études cliniques, dont 636 patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique (CCR), 132 patients souffrant de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), et 374 patients souffrant de carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été traités dans le cadre des études de phase III contrôlée contre placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) chez les patients sous Stivarga étaient: douleurs (55,95%), réaction cutanée pied-main (53,33%), asthénie/épuisement (50,61%), diarrhée (41,68%), perte d'appétit et consommation réduite de nourriture (36,25%), hypertension (33,63%) et infections (31,61%).
Les effets indésirables les plus sévères chez les patients sous Stivarga étaient des lésions hépatiques sévères, des hémorragies, des perforations gastro-intestinales et des infections.
Les effets indésirables survenus dans le cadre d'études cliniques sont indiqués par ordre de classes de systèmes d'organes et de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000) et «Non déterminée».
Infections et infestations
Très fréquents: Infections (31.61%) (dont infections urinaires, rhinopharyngite, infections fongiques cutanéo-muqueuses et systémiques, pneumonie, bronchite. Des cas à issue fatale ont été rapportés).
Tumeurs bénignes et malignes (incl. kystes et polypes)
Rares: kératoacanthome/carcinome spinocellulaire de la peau.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (14.01%), thrombopénie (12.43%).
Fréquents: leucopénie, variations de l'INR (International Normalized Ratio).
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Affections endocriniennes
Fréquents: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: perte d'appétit et consommation réduite de nourriture (36.25%), perte de poids (21.63%).
Fréquents: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, hypocalcémie, déshydratation, hypomagnésémie, hyperuricémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, neuropathie périphérique, tremblements.
Rares: syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR).
Affections cardiaques
Occasionnels: infarctus du myocarde, ischémie du myocarde.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (33.63%), hémorragies (18.21%) (dont épistaxis, hématurie, hémorragies rectales, hémorragies anales. Des cas à issue fatale ont été rapportés).
Occasionnels: crise hypertensive.
Non déterminée: Anévrismes et dissections artérielles.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dysphonie (27.06%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (41.68%), nausées (19.88%), vomissements (14.89%), stomatite (13.49%).
Fréquents: dysgueusie, sécheresse buccale, augmentation du taux d'amylase et/ou des taux de lipase, reflux gastro-œsophagien, gastro-entérite.
Occasionnels: perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue létale), fistules gastro-intestinales, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: hyperbilirubinémie (24.96%), élévations des taux de transaminases (18.04%).
Occasionnels: lésions hépatiques sévères (d'après les critères DILI [Drug-Induced Liver Injury] du groupe international d'experts en DILI; des cas à issue létale ont été rapportés).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: réaction cutanée main-pied (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire) (53.33%), éruption cutanée (20.14%).
Fréquents: alopécie, peau sèche, éruption cutanée exfoliative.
Occasionnels: érythème polymorphe, anomalies des ongles.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: protéinurie.
Troubles généraux
Très fréquents: douleurs (55.95%), asthénie/épuisement (50.61%), fièvre (23.38%), mucite (10.51%).
Description d'effets indésirables spécifiques
Toxicité dermatologique
Dans les études de phase III contrôlés contre placebo, la réaction cutanée main-pied a été observée plus fréquemment chez les patients sous Stivarga que chez les patients sous placebo (tous grades: 51.4% contre 6.5% pour le CCR et 66.7% contre 15.2% pour les GIST et 51.6% contre 7.3% pour le CHC). La réaction cutanée main-pied est apparue chez la plupart des patients sous Stivarga au cours du premier cycle de traitement et était légère à moyennement sévère (grades 1 et 2: 34.3% pour le CCR, 44.7% pour les GIST et 39.3% pour le CHC). L'incidence de la réaction cutanée main-pied de grade 3 a été de 17.1 (CCR), 22% (GIST) et 12.3% (CHC). Comparée à celle d'autres groupes ethniques, l'incidence globale d'une réaction main-pied chez les patients asiatiques traités par Stivarga a été plus élevée (tous grades confondus: 74.8% pour le CCR, 88.2% pour les GIST et 67.1% pour le CHC). Chez les patients asiatiques, l'incidence d'une réaction cutanée main-pied de grade 3 a été de 20.5% (CCR), 23.5% (GIST) et 13.5% (CHC) (voir «Posologie/Mode d'emploi» - «Instructions spéciales pour la posologie»).
Hypertension artérielle
Dans les études de phase III contrôlés contre placebo, l'incidence globale de l'hypertension chez les patients traités par Stivarga était plus élevée que chez les patients ayant reçu le placebo (29.6% contre 7.5% pour le CCR, 60.6% contre 25.8% pour les GIST et 31.0% contre 6.2% pour le CHC). Les cas d'hypertension observés chez les patients traités par Stivarga sont apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2: 20.9% pour le CCR et 31.8% pour les GIST et 15.8% pour le CHC). L'incidence de l'hypertension de grade 3 a été de 8.7% (CCR), 28.0% (GIST) et 15.2% (CHC). Dans l'étude sur GIST, un cas d'hypertension de grade 4 a été rapporté.
Hémorragies
Dans les études de phase III contrôlées contre placebo, 18.2% des patients traités par Stivarga et 9.5% des patients sous placebo ont développé une hémorragie. Les hémorragies chez les patients traités par Stivarga étaient, dans la plupart des cas, légères à moyennement sévères (grades 1 et 2: 15.2%), et comprenaient principalement des épistaxis (6.1%). 0.7% des événements hémorragiques survenus chez les patients traités par Stivarga ont été létaux, et ont affecté les voies cérébrales, respiratoires, gastro-intestinales et génito-urinaires.
Infections
Dans les études de phase III contrôlées contre placebo, les infections ont été plus fréquentes chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous grades confondus: 31.6% contre 17.2%). Les infections survenues chez les patients traités par Stivarga ont été pour la plupart légères à moyennement sévères (grades 1 et 2: 23.0%); il s'agissait principalement d'infections urinaires (5.7%), de rhinopharyngite (4.0%), d'infections cutanéo-muqueuses et d'infections fongiques systémiques (3.3%) et de pneumonies (2.6%). Des cas à l'évolution létale associée à ces infections ont été plus fréquemment observés sous Stivarga (1.0%) que chez les patients ayant reçu le placebo (0.3%) et il s'agissait principalement d'événements respiratoires.
Variation des paramètres biochimiques et métaboliques de laboratoire
Les variations des paramètres de laboratoire dues au traitement observées dans les études de phase III contrôlées contre placebo figurent dans le tableau ci-dessous:
Anomalies des paramètres de laboratoire observées et rapportées dans le cadre des études de phase III contrôlées contre placebo chez les patients atteints de CCR métastatique (CORRECT), de GIST (GRID) et de CHC (RESORCE)

CCR métastatique (CORRECT)

GIST (GRID)

CHC (RESORCE)

Paramètres de laboratoire

Stivarga plus MSS (n = 500)

Placebo plus MSS (n = 253)

Stivarga plus MSS (n = 500)

Placebo plus MSS (n = 253)

Stivarga plus MSS (n = 132)

Placebo plus MSS (n = 66)

Stivarga plus MSS (n = 132)

Placebo plus MSS (n = 66)

Stivarga plus MSS (n = 374)

Placebo plus MSS (n = 193)

Stivarga plus MSS (n = 374)

Placebo plus MSS (n = 193)

Grade a

Grade b

Grade b

Tous grades %

Grade 3/4 %

Tous grades %

Grade 3/4 %

Tous grades %

Grade 3/4 %

Affections hématologiques et du système lymphatique

Diminution du taux d'hémoglobine

78,5

66,3

5,3

2,8

75,0

72,7

3,0

1,5

72,5

71,3

6,0

4,8

Thrombopénie

40,5

16,8

2,8

0,4

12,9

1,5

0,8

1,5

63,1

50,0

5,4

0

Neutropénie

2,8

0

0,6

0

15,9

12,1

3,1

3,0

13,6

14,9

3,0

1,0

Lymphopénie

54,1

34,8

9,3

4,0

29,9

24,2

7,6

3,0

67,8

58,5

17,4

11,7

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypocalcémie

59,3

18,3

1,2

1,2

16,7

4,5

1,5

0

23,4

10,1

0,3

0

Hypokaliémie

25,7

8,3

4,3

0,4

20,5

3,0

3,0

0

30,7

9,0

4,3

2,1

Hypophosphatémie

57,4

11,1

31,1

3,6

54,5

3,1

21,2

1,5

70,4

31,4

33,9

6,9

Affections hépatobiliaires

Élévation du taux de bilirubine

44,6

17,1

12,2

8,4

33,3

12,1

3,8

1,5

78,2

54,5

15,9

15,7

Élévation des ASAT

65,0

45,6

5,9

5,2

58,3

47,0

3,8

3,0

92,7

84,3

17,8

19,9

Élévation des ALAT

45,2

29,8

5,5

3,2

39,4

39,4

4,6

1,5

70,4

58,6

6,2

4,7

Affections du rein et des voies urinaires

Protéinurie

83,6

61,0

1,8

0,8

59,2

52,5

3,1

3,4

51.0

36.5

16,7

3.1

Investigations

Élévation de l'INR*

23,7

16,6

4,2

1,6

9,3

12,5

1,6

4,7

44.4

35,4

0,7

2,1

Élévation de la lipase

46,0

18,7

11,4

4,4

14,4

4,6

0,8

0

40,5

27,0

14,2

8,7

Élévation de l'amylase

25,5

16,7

2,6

2,4

-

-

-

-

23,0

19,0

2,8

2,7

a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 3.0
b Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0
* International normalised ratio (rapport normalisé international)
MSS = Meilleurs soins de support
Par comparaison avec l'étude internationale de phase III sur le CCR (CORRECT), qui a principalement inclus des patients caucasiens (~80%), une incidence plus marquée des élévations des enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par Stivarga au cours de l'étude de phase III sur le CCR menée en Asie (CONCUR), qui a principalement inclus des patients d'Asie orientale (>90%).
Anomalies des valeurs d'enzymes hépatiques observées sous traitement au cours de l'étude de phase III contrôlée contre placebo menée chez des patients asiatiques atteints de CCR métastatique (CONCUR)

Paramètre de laboratoire (en % des échantillons analysés)

Stivarga plus MSS§
(n = 136)

Placebo plus MSS§
(n = 68)

Tous grades*

Grade 3*

Grade 4*

Tous grades*

Grade 3*

Grade 4*

Élévation du taux de bilirubine

66,7

7,4

4,4

32,8

4,5

0,0

Élévation des ASAT

69,6

10,4

0,7

47,8

3,0

0,0

Élévation des ALAT

54,1

8,9

0,0

29,9

1,5

0,0

§ Meilleurs soins de support.
* Critères communs de terminologie pour les événements indésirables/Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 4.0.

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