Pharmacocinétique

En raison de la formule à double libération retardée de Dexilant (technologie dual delayed release), le profil concentration/temps du dexlansoprazole présente deux pics différents: un premier pic apparaît 1 à 2 heures après l'administration du médicament, suivi d'un second pic observé après 4 à 5 heures (voir Figure).
Figure 1: Profil de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps du dexlansoprazole après administration orale de 30 mg ou 60 mg de Dexilant une fois par jour pendant 5 jours à des sujets sains

Absorption
Après administration orale de 30 mg ou 60 mg de Dexilant à des sujets sains, les moyennes de la Cmax et de l'ASC de dexlansoprazole ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose. Les pics de concentrations plasmatiques ont été atteints en 4 à 6 heures.
Distribution
La liaison du dexlansoprazole aux protéines plasmatiques, qui s'élevait à 96,1% - 98,8% chez les volontaires sains, était indépendante de la concentration entre 0,01 et 20 µg/ml. Le volume de distribution apparent (Vz/F) après administration de doses multiples à des patients atteints de RGO symptomatique était de 40,3 litres.
Métabolisme
Le dexlansoprazole est très fortement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs par oxydation, réduction et formation subséquente de conjugués de sulfate, de glucuronide et de glutathion. Des métabolites oxydatifs sont formés par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), notamment une hydroxylation principalement par le CYP2C19 et une oxydation en sulfone par le CYP3A4. Chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, l'exposition systémique du dexlansoprazole était environ quatre fois plus élevée que chez les métaboliseurs rapides. Indépendamment du statut de métaboliseur CYP2C19, le dexlansoprazole est le composant le plus important circulant dans le plasma. Chez les métaboliseurs intermédiaires et rapides du CYP2C19, les principaux métabolites plasmatiques sont le 5-hydroxy-dexlansoprazole et son glucuroconjugué, tandis que chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, le principal métabolite plasmatique est le dexlansoprazole sulfone.
Élimination
Après administration orale de Dexilant, le dexlansoprazole n'est pas excrété dans l'urine sous forme inchangée.
Après l'administration de [14C]dexlansoprazole à des hommes sains, environ 50,7% de la dose radioactive administrée ont été excrétés dans l'urine et 47,6% dans les fèces. La clairance apparente chez les sujets sains était respectivement de 11,4 à 11,6 l/h, après administration quotidienne d'une dose de 30 ou de 60 mg pendant 5 jours.
Linéarité/non-linéarité
Après administration de doses quotidiennes uniques et multiples de 30 à 120 mg de dexlansoprazole à des sujets sains, les moyennes de la Cmax et de l'ASC du dexlansoprazole ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose sur tout l'intervalle de doses. La pharmacocinétique du dexlansoprazole était indépendante de la dose et du temps, avec une demi-vie d'élimination terminale estimée d'environ 1 à 2 heures. C'est pourquoi on n'a pas ou quasiment pas observé d'accumulation de la substance après l'administration de doses de dexlansoprazole une fois par jour, ce qui s'est traduit, à l'état d'équilibre, par des de Cmax et d'ASC similaires après administration d'une dose unique ou de plusieurs doses une fois par jour.
Influence des aliments
Lors des études cliniques sur l'effet de la nourriture menées chez des volontaires sains recevant Delixant, l'augmentation de la Cmax a été comprise entre 12% et 55 %, et l'augmentation de l'ASC a été comprise entre 9% et 37% chez les sujets non à jeun par rapport aux sujets à jeun. Cependant, aucune différence pertinente n'a été observée en termes de pH intragastrique. Une étude supplémentaire a montré que l'administration de 60 mg de Dexilant avant la prise d'un déjeuner, d'un repas de midi, d'un repas du soir ou d'une collation en soirée n'a pas eu d'effet sur l'exposition au dexlansoprazole ni d'effet cliniquement pertinent sur le contrôle du pH intragastrique sur 24 heures. Dexilant peut être administré indépendamment de l'absorption de nourriture.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Une étude a évalué la pharmacocinétique du dexlansoprazole chez 36 patients âgés de 12 à 17 ans souffrant d'un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les patients ont été randomisés sur Dexilant 30 mg ou Dexilant 60 mg une fois par jour pendant 7 jours. La Cmax moyenne du dexlansoprazole chez les adolescents correspondait à 81 à 105% de la Cmax moyenne chez les adultes. La valeur ASC moyenne était de 78 à 88% de la valeur ASC moyenne de l'adulte et la clairance moyenne apparente CL/F était de 112 à 132% de la valeur CL/F moyenne de l'adulte. La pharmacocinétique chez les patients de 12 à 17 ans était dans l'ensemble comparable à celle observée chez les adultes sains.
Patients âgés
Lors d'une étude réalisée auprès d'hommes et de femmes en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, la demi-vie d'élimination terminale du dexlansoprazole était statistiquement plus longue chez les personnes âgées que chez des sujets plus jeunes (respectivement de 2,23 heures et 1,5 heure). De plus, le dexlansoprazole a entraîné une exposition systémique (ASC) plus élevée chez les patients âgés (plus élevée de 34,5%) que chez les patients plus jeunes. Ces différences n'étaient pas cliniquement significatives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Lors d'une étude menée auprès de patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, l'exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole lié et non lié a été près de deux fois plus élevé dans le groupe avec insuffisance hépatique que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Cette différence d'exposition n'était pas due à une différence de liaison aux protéines entre les deux groupes. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
Le dexlansoprazole est très fortement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs et le principe actif inchangé n'est pas retrouvé dans les urines après une dose orale de dexlansoprazole. Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, mais aucune étude n'a été réalisée auprès de cette catégorie de patients .
Sexe
Lors d'une étude réalisée auprès d'hommes et de femmes en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, les femmes ont affiché une exposition systémique (ASC) plus élevée (42,8%) que les hommes.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe.