Pharmacocinétique

Absorption
L'olaparib est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. Il n'y a pas d'accumulation marquée en cas d'administration répétée. L'état d'équilibre est atteint en ~3 à 4 jours.
La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2 heures et augmente l'ASC d'environ 20 %. Par conséquent, il est recommandé aux patientes de prendre Lynparza au moins 1 heure après un repas et si possible de s'abstenir de manger pendant les 2 heures qui suivent.
Distribution
La liaison in vitro de l'olaparib aux protéines plasmatiques est d'env. 82 % pour 10 µg/ml. Le volume de distribution apparent de l'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en capsules est de ~167 litres.
In vitro la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante; la fraction liée était d'env. 91 % pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82 % pour 10 μg/ml ou à 70 % pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56 %. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29 % pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
Métabolisme
L'olaparib est métabolisé de manière extensive. In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1 % de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) étaient les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité respectivement urinaire et fécale). Après administration orale de 14C-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %).
In vitro, l'olaparib a produit une légère, voire aucune inhibition de l'UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes CYP. L'olaparib a inhibé l'UGT1A1 in vitro. Toutefois, les simulations PBPK suggèrent que cette inhibition n'est pas cliniquement importante. Sur la base de l'évaluation de l'activité enzymatique, l'olaparib n'était pas un inducteur du CYP2C9 ou du 2C19. In vitro, l'olaparib est un substrat et un inhibiteur du transporteur d'efflux P-gp (IC50=76 μmol), mais une signification clinique est toutefois peu probable.
Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'agit pas comme substrat de l'OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2, qu'il est un faible inhibiteur de la BCRP et qu'il n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, OAT1 ou MRP2.
Élimination
À la dose de 400 mg deux fois par jour en capsules, la demi-vie terminale de l'olaparib est de 11,9 heures et la clairance plasmatique apparente de ~8,6 l/h.
~42 % de la dose sont éliminés dans les fèces et 44 % dans l'urine, la majeure partie sous forme de métabolites. La substance mère inchangée représente 6 % dans les fèces et 15 % dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Insuffisance rénale légère
Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51 - 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24 % et la Cmax de 15 % après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère.
Insuffisance rénale modérée
Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 - 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % après l'administration d'une dose orale de 300 mg d'olaparib comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
Troubles de la fonction hépatique
Insuffisance hépatique légère et modérée
Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction hépatique normale; l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a baissé de 13 % chez les patientes présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
Poids
Il n'y a pas de données chez les patientes obèses (IMC >30 kg/m2) ou les patientes en insuffisance pondérale (IMC <18 kg/m2).
Origine ethnique
Les données sont limitées pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'olaparib. L'expérience clinique provient surtout de l'utilisation chez les Caucasiennes (94 % des patientes incluses dans l'analyse de la population étaient caucasiennes).
Patients âgés
Les données sont limitées concernant l'emploi chez les patientes âgées de 75 ans et plus.
Enfants et adolescents
Aucune étude de pharmacocinétique de l'olaparib n'a été menée chez les enfants et les adolescentes.