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Information professionnelle sur Spedra®:A. Menarini AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Avanafilum.
Excipients
Comprimés à 50 mg: mannitolum (E421) 16 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
Comprimés à 100 mg: mannitolum (E421) 32 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
Comprimés à 200 mg: mannitolum (E421) 64 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Spedra est indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme adulte.
Spedra ne peut agir qu'en réponse à une stimulation sexuelle.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée est de 100 mg qui sera prise en cas de besoin environ 30 minutes avant un rapport sexuel. En fonction de l'efficacité et de la tolérance individuelle, la dose peut être augmentée à 200 mg maximum ou diminuée à 50 mg.
La fréquence de prise maximale recommandée est une fois par jour.
Pour obtenir une réponse au traitement, une stimulation sexuelle est nécessaire.
Mode d'emploi
Voie orale.
Si Spedra est pris avec de la nourriture, l'installation de son effet peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir «Pharmacocinétique»).
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Une adaptation posologique en rapport avec l'âge n'est pas nécessaire. Les données d'expérience sont limitées pour les patients âgés de 70 ans et plus.
Enfants et adolescents
Spedra n'est pas indiqué chez ce groupe de population.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Spedra est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Spedra est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique (Child Pugh de stade A ou B), on optera pour une dose initiale de 50 mg. La dose pourra être augmentée en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
Patients diabétiques
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les diabétiques.
Utilisation chez les patients qui prennent d'autres médicaments
Utilisation avec les inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) est contre-indiquée (voir également «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Chez les patients qui sont simultanément traités avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés (p.ex. l'amprénavir, l'aprépitant, le diltiazem, l'érythromycine, le fluconazole, le fosamprénavir ou le vérapamil) le traitement doit être initié à 50 mg et la dose maximale de 100 mg d'avanafil ne doit pas être dépassée. Un intervalle d'au moins 48 heures doit être respecté entre les différentes prises (voir «Interactions»).

Contre-indications

Administration concomitante d'une forme quelconque de donneurs de monoxyde d'azote (tels que le nitrate sous quelque forme que ce soit, le nitrite d'amyle, la molsidomine ou d'autres vasodilatateurs coronariens avec des composés nitrés) (voir «Interactions»).
Par ailleurs, les patients devront expressément être informés qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser des «poppers» (nitrite d'amyle), dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, ou d'autres dérivés nitrés pendant un traitement avec Spedra.
En raison de son effet hypotenseur additif, Spedra ne doit pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (comme par exemple le riociguat).
Infarctus du myocarde, AVC ou arythmie menaçant le pronostic vital au cours des 6 derniers mois;
Angor instable ou angine de poitrine survenus pendant un rapport sexuel;
Insuffisance cardiaque NYHA Classe II ou plus;
Hypertension non contrôlée (Pression artérielle >170/100 mmHg);
Hypotension (Pression artérielle <90/50 mmHg);
Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C);
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min);
Maladie dégénérative héréditaire connue de la rétine (comme la rétinite pigmentaire).
Patients qui, en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN), souffrent d'une perte de la vision au niveau d'un œil, indépendamment du fait que cet épisode soit en rapport ou non avec une exposition antérieure à un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) (voir également «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants de Spedra.
Les patients souffrant de maladies cardiovasculaires préexistantes (p.ex. angor instable, insuffisance cardiaque NYHA Classe III ou IV), à qui une activité sexuelle est déconseillée, ne doivent pas utiliser des inhibiteurs de la PDE5.

Mises en garde et précautions

Avant de considérer un traitement médicamenteux, un interrogatoire circonstancié et un examen physique approfondi du patient seront réalisés afin d'établir le diagnostic de dysfonction érectile et de déterminer ses causes sous-jacentes éventuelles.
Système cardiovasculaire
Avant l'instauration d'un traitement de la dysfonction érectile, le médecin traitant devra établir un bilan cardio-vasculaire de son patient étant donné que l'activité sexuelle comporte un certain risque cardiaque (voir «Contre-indications»).
Vu ses propriétés vasodilatatrices, l'avanafil provoque un abaissement léger et passager de la pression artérielle et renforce donc l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir également «Contre-indications» et «Interactions»). Il n'existe pas de données concernant l'intervalle de prise de Spedra à respecter avant que les dérivés nitrés puissent être utilisés sans risque.
Les stimulateurs de la guanylate cyclase (comme le riociguat) agissent de la même manière que les inhibiteurs de la PDE5 en modifiant la concentration intracellulaire de la GMPc. Malgré un mécanisme d'action différent, les deux classes de substances ont un effet vasodilatateur. Si la combinaison des deux principes actifs fait augmenter la concentration de la GMPc, un effet additif sur la pression artérielle systémique avec un risque élevé d'hypotension symptomatique doit être attendu (voir également «Interactions»). Par conséquent, Spedra ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
Les patients souffrant d'une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple sténose aortique ou sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique) et ceux souffrant d'une forte restriction du contrôle autonome de la pression artérielle peuvent réagir de manière particulièrement sensible à l'action des vasodilatateurs, y compris des inhibiteurs de la PDE5.
Le patient doit être conseillé sur les mesures à prendre en cas d'hypotension orthostatique.
Chez les patients qui ont utilisé des inhibiteurs de la PDE5, de graves événements cardiovasculaires comme des infarctus du myocarde, des tachycardies, des arythmies ventriculaires, des accidents ischémiques transitoires et des AVC ainsi que des cas d'arrêt cardiaque soudain ont été signalés. Dans la plupart des cas, les patients concernés souffraient de maladies cardiovasculaires ou de facteurs de risque préexistants. Nombre de ces événements se sont produits pendant ou peu de temps après une activité sexuelle. Il est à ce jour impossible de se prononcer sur une éventuelle relation de causalité entre ces événements et l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5.
Priapisme
L'occurrence d'un priapisme a été signalée suite à l'administration d'inhibiteurs de la PDE5. Le priapisme est une urgence urologique. Il faut conseiller aux patients dont l'érection dure 4 heures ou plus de consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, il peut s'ensuivre une lésion du tissu pénien et une impuissance irréversible. L'avanafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une déformation du pénis (par exemple angulation, fibrose des corps caverneux ou Induratio penis plastica) ainsi que chez les patients souffrant de maladies les prédisposant au priapisme (comme par exemple la drépanocytose, le myélome multiple ou la leucémie).
Neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN)
Le patient doit être informé qu'il doit immédiatement interrompre la prise de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Spedra, et consulter un médecin en cas de perte soudaine de la vue au niveau d'un œil ou des deux yeux. Un tel événement peut être le signe d'une neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN) qui peut avoir pour conséquence la diminution de la vision jusqu'à la perte irréversible de l'aptitude visuelle. Depuis la mise sur le marché du médicament, quelques rares cas de NOIAN ont été observés dans un rapport temporel lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. Le rapport direct entre ces événements et la prise d'inhibiteurs de la PDE5 ou avec les facteurs de risque qui étaient déjà présents chez les patients concernés n'a pas encore été établi. La plupart des patients concernés, mais pas tous, présentait des facteurs de risques préexistants de développement d'une NOIAN, par exemple rapport excavation/disque («cup/disc») faible («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge supérieur à 50 ans, angiopathie artérielle, hyperlipidémie ou tabagisme. Dans ce contexte, le médecin doit également expliquer aux patients que les personnes qui ont déjà subi une NOIAN à un œil présentent un risque élevé de NOIAN.
Audition
Dans le cadre de la prise d'inhibiteurs de la PDE5, des cas de baisse soudaine ou de perte de l'audition accompagnée d'acouphènes et/ou de vertiges ont été signalés. On ne sait pas si ces événements ont un lien de causalité avec l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être informé qu'il faut interrompre la prise d'inhibiteurs de la PDE5 comme l'avanafil et immédiatement consulter un médecin en cas de baisse soudaine de l'audition.
Hémostase
Des études in vitro sur des thrombocytes humains indiquent que les inhibiteurs de la PDE5 n'ont eux-mêmes pas d'effet sur l'agrégation des thrombocytes mais renforcent à doses suprathérapeutiques l'effet antiagrégant du donneur de monoxyde d'azote, le nitroprussiate de sodium. Aucune étude clinique n'a été menée avec l'avanafil concernant une influence éventuelle sur le temps de saignement.
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration d'avanafil aux patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère peptique actif. L'administration d'avanafil à ces patients n'aura donc lieu qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Co-médication avec des alphabloquants
L'administration concomitante d'alphabloquants et d'avanafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients sensibles en raison des effets vasodilatateurs additifs (voir «Interactions»). Les points suivants doivent être pris en compte:
·L'instauration du traitement par Spedra aura lieu uniquement lorsque les patients sous traitement alphabloquant seront stabilisés. Chez ces patients, la prise d'avanafil doit être instaurée avec la dose minimale de 50 mg.
·Chez les patients qui utilisent déjà Spedra, le traitement avec un alphabloquant doit être instauré avec la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose d'alphabloquants peut s'accompagner d'une baisse de la pression artérielle en cas de prise simultanée d'avanafil.
·La sécurité de la prise concomitante d'avanafil et d'alphabloquants peut être influencée par d'autres variables (comme la déplétion volémique intravasculaire) et par d'autres médicaments antihypertenseurs.
Co-médication avec des inhibiteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme l'itraconazole, la clarithromicyne ou le ritonavir est contre-indiquée.
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants (comme l'érythromycine ou le fluconazole), la dose maximale de 100 mg d'avanafil ne doit pas être dépassée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Administration concomitante d'autres médicaments dans le traitement de la dysfonction érectile
La sécurité et l'efficacité de l'association de Spedra avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres médicaments dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Le patient doit être informé qu'il ne faut pas utiliser Spedra en association avec ces autres médicaments.
Alcool
La consommation d'alcool pendant l'administration d'avanafil peut accroître le risque d'une hypotension symptomatique (voir «Interactions»). Le patient doit être informé que la consommation d'alcool pendant l'administration d'avanafil peut augmenter le risque d'apparition de vertiges, d'hypotension et de syncopes.
L'avanafil n'a pas été étudié chez les patients dont la dysfonction érectile était due à une lésion de la moelle épinière ou à d'autres maladies neurologiques.
Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité et l'efficacité d'avanafil chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique sévère.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'avanafil
L'avanafil est essentiellement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4. Le CYP2C9 participe également au métabolisme. Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition à l'avanafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les inhibiteurs du CYP3A4
Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 3 et respectivement par 14 du Cmax et de l'exposition (AUC) d'avanafil et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le ritonavir (600 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 également, inhibant le CYP2C9 par ailleurs, a entraîné une multiplication par 2 et respectivement par 13 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le nelfinavir, le saquinavir, le voriconazole) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, l'administration concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée.
L'érythromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné, après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil, la multiplication par 2 et respectivement par 3,5 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil d'environ 8 heures. D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. l'amprénavir, l'aprépitant, le diltiazem, le fluoconazole, le fosamprénavir et le vérapamil) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», section «Recommandations posologiques spéciales») en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
Même si aucune étude d'interaction n'a été conduite sur les interactions avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, il faut s'attendre ici également à une augmentation similaire de l'exposition à l'avanafil. Ceci s'applique également à la consommation simultanée de jus de pamplemousse. Il faut par conséquent conseiller aux patients de renoncer à consommer du jus de pamplemousse en grandes quantités et en particulier de ne pas boire de jus de pamplemousse au cours des 24 heures précédant la prise d'avanafil.
Inducteurs du cytochrome P450
L'influence des inducteurs du CYP450, en particulier des inducteurs du CYP3A4 (p.ex. le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le phénobarbital ou la rifampicine) sur la pharmacocinétique et l'efficacité de l'avanafil n'a pas été évaluée. L'administration concomitante d'avanafil et d'un inducteur du CYP450 n'est pas recommandée car cela peut réduire l'efficacité de l'avanafil. Ceci s'applique également aux préparations qui contiennent du millepertuis perforé (hypericum perforatum).
Substrats du CYP3A4
L'amlodipine (5 mg par jour) a entraîné l'augmentation du Cmax et de l'AUC de 28% et respectivement de 60% environ après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil. Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Une dose unique d'avanafil n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de l'amlopidine.
Influence de l'avanafil sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Inhibition du cytochrome P450
Les données in vitro ont indiqué des interactions possibles de l'avanafil avec le CYP2C19, 2C8/9, 2D6 et 3A4. Les études cliniques menées avec l'oméprazole, la rosiglitazone et la désipramine n'ont révélé aucune interaction pertinente avec le CYP2C19, 2C8/9 ou 2D6.
Les éventuelles interactions avec les statines n'ont pas fait l'objet d'une étude. En cas d’administration simultanée de statines dégradées par CYP3A4, le traitement par Spedra doit donc être entamé avec 50 mg et une dose maximale de 100 mg ne doit pas être dépassée.
Dans une étude clinique, aucune influence de l'avanafil sur la pharmacocinétique de la warfarine R et S (substrat du CYP2C9) n'a été prouvée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'acénocoumarol et le phenprocoumone.
Induction du cytochrome P450
L'induction potentielle du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4 par l'avanafil a été étudiée in vitro avec des concentrations pertinentes sur le plan clinique sans pour autant montrer d'interaction.
De même pour les interactions avec les enzymes CYP450 (CYP1A1/2, 2A6, 2B6 et 2E1), l'avanafil n'a montré qu'un potentiel négligeable dans les études in vitro menées sur des microsomes du foie humain. Par ailleurs, les métabolites de l'avanafil n'ont montré qu'une inhibition minimale du CYP1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Sur la base de ces données, une influence cliniquement pertinente de l'avanafil sur la métabolisation d'autres médicaments par l'intermédiaire de ces enzymes est peu probable.
Transporteur
Des études in vitro ont révélé que l'avanafil, dans des concentrations inférieures à celles calculées pour l'intestin humain, ne possédait qu'un faible potentiel d'action en tant que substrat P-gp ou en tant qu'inhibiteur du P-gp lorsque le substrat était la digoxine. On ne sait pas si l'avanafil peut perturber le transport P-gp d'autres médicaments.
Sur la base de données in-vitro, l’avanafil en concentrations cliniquement pertinentes pourrait être un inhibiteur de BCRP, BSEP, OATP1B1, MATE1 et MATE2-k.
L'influence de l'avanafil sur d'autres transporteurs n'est pas connue.
Les interactions possibles avec les statines n’ont pas été étudiées. Les statines, dont la pharmacocinétique est largement influencée par les transporteurs ci-dessus, éventuellement inhibés par l’avanafil, sont p. ex. l’atorvastatine, la fluvastatine, la pitavastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la simvastatine. Une augmentation cliniquement pertinente des niveaux plasmatiques de ces statines en cas d’administration simultanée avec l’avanafil ne peut être exclue dans l’état actuel des connaissances (avec risque également élevé de rhabdomyolyse).
Interactions pharmacodynamiques
Comme l'avanafil a un effet vasodilatateur, il peut faire baisser la pression artérielle systémique. En cas d'administration concomitante de Spedra et d'un autre médicament qui fait également baisser la pression artérielle systémique, les effets additifs peuvent causer une hypotension symptomatique avec engourdissement, vertiges, présyncopes ou syncopes.
Dérivés nitrés
L'avanafil renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés en comparaison avec le placebo. Ceci est dû à l'action commune des dérivés nitrés et de l'avanafil sur la voie métabolique monoxyde d'azote/GMPc. C'est pourquoi l'administration d'avanafil est contre-indiquée chez les patients qui prennent sous quelque forme que ce soit des dérivés nitrés ou des donneurs du monoxyde d'azote (p. ex. le nitrite d'amyle).
Aucune donnée n'est disponible sur le moment d'une éventuelle administration sans risque de dérivés nitrés après l'administration antérieure d'avanafil. Si l'administration de dérivés nitrés est jugée nécessaire sur le plan médical en raison d'une situation menaçant le pronostic vital chez un patient ayant pris de l'avanafil au cours des 12 dernières heures, il peut exister un risque élevé de baisse de la pression artérielle potentiellement dangereuse. Dans ces circonstances, les dérivés nitrés ne doivent être administrés que sous surveillance médicale stricte et sous contrôle hémodynamique correspondant (voir «Contre-indications»).
Stimulateurs de la guanylate cyclase
Dans des modèles animaux, un effet additif sur la pression artérielle a été observé lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été combiné avec des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). À fortes doses, des effets suradditifs se sont produits dans certains cas sur la pression artérielle systémique. Une interaction comparable est également attendue avec l'avanafil. Par conséquent, Spedra ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
Alphabloquants
Les éventuelles interactions hémodynamiques ont été étudiées avec la doxazosine et la tamsulosine. Chez les patients qui étaient stables sous doxazosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 2,5 mmHg et 6,0 mmHg respectivement. Au total, 7 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients qui étaient stables sous tamsulosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 3,6 mmHg et 3,1 mmHg respectivement. Au total, 5 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir «Mises en garde et précautions»). Dans aucune des deux cohortes, des syncopes ou d'autres effets indésirables graves en rapport avec une baisse de la pression artérielle n'ont été signalés.
Autres médicaments hypotenseurs
Une étude clinique a été menée sur le renforcement éventuel de l'effet hypotenseur de l'amlodipine et de l'énalapril par l'avanafil. Les résultats ont montré pour l'énalapril une baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée de 2 respectivement 4 mmHg par rapport au placebo et de 1 respectivement 2 mmHg pour l'amlodipine lorsque l'avanafil était administré simultanément. L'association d'avanafil et d'énalapril a fait chuter la pression artérielle diastolique de 8 mmHg et la pression artérielle systolique de 9 mmHg (valeurs maximales). L'association d'avanafil et d'amlopidine a fait chuter la pression artérielle diastolique de 9 mmHg et la pression artérielle systolique de 10 mmHg (valeurs maximales). Dans les deux cohortes, un participant a subi une chute de la pression artérielle sans symptômes d'hypotension qui est retournée à la normale au bout d'une heure.
Alcool
La consommation d'alcool en association avec l'avanafil peut augmenter le risque d'hypotension symptomatique. Chez les volontaires sains, la baisse moyenne maximale de la pression artérielle diastolique après la prise concomitante d'avanafil et d'alcool (14,6 mmHg) était significativement plus importante qu'après la prise d'avanafil seul (11,4 mmHg) ou d'alcool seul (9,6 mmHg) (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile
La sécurité et l'efficacité de l'administration d'avanafil en concomitance avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres médicaments dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

L'utilisation de Spedra n'est pas indiquée chez la femme.
Il n'existe aucune étude portant sur l'administration de Spedra chez les femmes enceintes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur une influence éventuelle de Spedra sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Étant donné que des études cliniques ont montré que la prise d'avanafil provoque des effets indésirables tels que vertiges ou troubles visuels, les patients devraient connaître leur réaction éventuelle à Spedra avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Spedra est basé sur les données obtenues auprès de 2436 patients masculins ayant pris avanafil au cours du programme de développement clinique. Les effets indésirables les plus fréquemment mentionnés dans les études cliniques étaient céphalées, sensation de chaleur et congestion nasale.
Au cours de l'étude à long terme menée sur une année, le pourcentage de patients ayant rencontré des effets indésirables a diminué avec l'augmentation de la durée d'exposition.
Les effets indésirables observés dans les 4 études cliniques placebo-contrôlées sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organes (MedDRA) et par fréquence, selon les définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100) et rares (≥1/10'000 et <1/1000).
Infections et infestations
Rares: nasopharyngite, grippe.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: prise de poids.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: vertiges, insomnies.
Rares: somnolence.
Affections oculaires
Occasionnels: vision trouble.
Sous administration d'inhibiteurs de la PDE5, des cas de neuropathie ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN) ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
Affection de l'oreille et du labyrinthe
Rares: acouphènes.
Sous administration d'inhibiteurs de la PDE5, des cas isolés de diminution de l'acuité auditive, unilatérale ou bilatérale et pouvant aller jusqu'à une surdité (irréversible), en partie associés à des acouphènes et/ou des vertiges ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»). Le lien de causalité entre ceux-ci et la prise d'inhibiteurs de la PDE5 n'est pas établi.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, fibrillation auriculaire.
Rares: angine de poitrine, tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: bouffées vasomotrices, hypertension.
La surveillance après la mise sur le marché d'autres inhibiteurs de la PDE5 a par ailleurs révélé des cas d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»). Dans les études cliniques menées avec l'avanafil, des cas de vertiges comme indication éventuelle d'une hypotension ont également été signalés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: congestion nasale.
Occasionnels: sinupathie obstructive, dyspnée d'effort, épistaxis.
Rares: rhinorrée.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées, diarrhée, dyspepsie, douleurs intestinales, vomissements, douleurs gastriques, gastrite.
Rares: sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: augmentation des enzymes du foie.
Rares: augmentation de la bilirubine.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruption cutanée.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: maux de dos.
Occasionnels: douleurs musculo-squelettiques (y compris douleurs de la nuque), contractions musculaires, douleurs aux extrémités, myalgies, spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: pollakiurie.
Rares: hématurie, augmentation de la créatinine, augmentation du PSA.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: érection spontanée, prurit dans la zone génitale, troubles péniens (balanite, douleurs au pénis).
Par ailleurs, de rares cas de priapisme ont été signalés sous administration d'inhibiteurs de la PDE5 (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: fatigue, asthénie, augmentation de la température corporelle.
Rares: douleurs dans la poitrine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des volontaires sains ont reçu des doses uniques d'avanafil allant jusqu'à 800 mg et les patients ont reçu plusieurs doses par jour allant jusqu'à 300 mg. Le profil de sécurité correspondait alors à celui de doses plus faibles, l'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables observés étant quant à eux plus élevés.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, les mesures habituelles d'assistance doivent être prises si nécessaire. Comme l'avanafil est lié à un pourcentage élevé en protéines plasmatiques et n'est pas éliminé par les urines, il est improbable qu'une dialyse en accélère la clairance.

Propriétés/Effets

Code ATC
G04BE10
Mécanisme d'action
L'avanafil est un inhibiteur sélectif, réversible et efficace, de la phosphodiestérase 5 spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Dès que le monoxyde d'azote est libéré localement à la suite d'une stimulation sexuelle, l'avanafil inhibe la PDE5, ce qui s'accompagne d'une augmentation de la concentration de la GMPc dans les corps caverneux du pénis. Il s'ensuit une relaxation de la musculature lisse des corps caverneux, ce qui permet l'afflux de sang dans le tissu du pénis, provoquant l'érection. L'avanafil n'a aucun effet en cas d'absence de stimulation sexuelle.
L'action de l'avanafil sur la PDE5 est plus puissante que sur d'autres phosphodiéstérases connues (p.ex. >1000 fois pour la PDE4, la PDE8 et la PDE10; >5000 fois pour la PDE2 et la PDE7; >10'000 fois pour la PDE1, la PDE9 et la PDE11). L'action de l'avanafil est >100 fois plus élevée pour la PDE5 que pour la PDE6 présente dans la rétine où elle est responsable de la phototransduction. L'avanafil possède une action par ailleurs environ 20'000 fois plus élevée pour la PDE5 que pour la PDE3, une enzyme présente dans les vaisseaux du cœur et les vaisseaux sanguins et qui participe au contrôle de la contractilité myocardique.
Lors d'une pléthysmographie du pénis (RigiScan), l'avanafil a provoqué des érections chez certains hommes dans les 20 minutes suivant une administration de 200 mg qui a été considérée comme suffisante pour une pénétration (60% de rigidité) et la réaction globale de ces sujets à l'avanafil dans un intervalle de 20 à 40 minutes était statistiquement significative en comparaison au placebo.
Pharmacodynamique
La prise d'une dose orale unique de 200 mg d'avanafil par des volontaires sains n'a eu aucune conséquence sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
Une étude en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite avec n=181 hommes traités avec 100 mg d'avanafil une fois par jour pendant 6 mois. Elle n'a pas donné d'indication d'influence du médicament sur la concentration, le nombre, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
Efficacité clinique
L'efficacité de l'avanafil a été étudiée dans 4 études randomisées, menées en double aveugle et placebo-contrôlées auprès de 1774 patients âgés de 23 à 88 ans. Ces patients ont reçu chacun 100 mg ou 200 mg d'avanafil ou le placebo si besoin pendant une période allant jusqu'à 3 mois. L'étude pivot (voir ci-dessous) comportait également un bras où 50 mg d'avanafil était administré. Les patients souffrant de lésion de la moelle épinière ont été exclus de l'étude. Dans trois des quatre études, les patients devaient prendre la médication à l'étude environ 30 minutes au début de l'activité sexuelle, dans la quatrième étude environ 15 minutes avant la pénétration. La capacité des patients à obtenir et à maintenir une érection suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante a été étudiée (au moyen des index IIEF et SEP).
Dans toutes les études, des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été constatées pour tous les dosages d'avanafil étudiés dans tous les paramètres primaires d'efficacité. Le pourcentage de réussite des tentatives de coït effectuées sur un intervalle de 15 minutes à 6 heures après l'administration d'avanafil était alors significativement plus élevé qu'avec le placebo.
Dans l'étude pivot (n=646), les patients souffrant de diabète ou ayant subi une résection de la prostate ont été exclus de l'étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 50 mg, 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 47%, 58% ou 59% en comparaison à 28% avec le placebo.
390 patients souffrant de diabète (Type 1 ou Type 2) ont été inclus dans la deuxième étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 34% ou 40% en comparaison à 21% avec le placebo.
298 patients ayant subi une prostatectomie radicale avec préservation nerveuse bilatérale ont été inclus dans la troisième étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 23% ou 26% en comparaison à 9% avec le placebo.
Par ailleurs, un sous-groupe de 712 patients a été inclus dans une étude d'extension ouverte dans laquelle 153 patients ont utilisé de l'avanafil pendant au moins 12 mois. En fonction de l'efficacité et de la tolérance individuelle, la dose a pu être augmentée à 200 mg maximum ou diminuée à 50 mg. L'efficacité de l'avanafil s'est alors maintenue jusqu'à une année.

Pharmacocinétique

Absorption
L'avanafil est rapidement résorbé une fois pris oralement. Le Tmax moyen est de 30 à 45 minutes après la prise à jeun. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose au-delà de la posologie recommandée.
Si l'avanafil est pris avec un repas très riche en graisses, le taux de résorption diminue avec un retard moyen du Tmax de 1,25 heure et d'une baisse moyenne du Cmax de 39% (200 mg). Aucun effet ne s'est produit sur l'étendue de l'exposition (AUC). La signification clinique de ces petites modifications a été considérée comme faible.
Pour une administration de 200 mg d'avanafil deux fois par jour pendant 7 jours, aucune accumulation n'a été constatée.
Distribution
L'avanafil se lie aux protéines plasmatiques à environ 99%. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du principe actif, de l'âge et de la fonction rénale et hépatique.
Chez des volontaires sains, on a retrouvé, 45 à 90 minutes après l'application d'avanafil, moins de 0,0002% de la dose appliquée dans le liquide séminal.
Métabolisme
L'avanafil est intensivement métabolisé, principalement dans les microsomes du foie par les isoenzymes CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Les concentrations plasmatiques des plus importants métabolites circulants M4 et M16 ont atteint environ 36% et respectivement 32% de la substance initiale. Le métabolite M4 affiche un profil de sélectivité de la phosphodiestérase qui est similaire à celui de la substance mère et in vitro un potentiel d'inhibition de la PDE5 qui atteint 18% de la valeur de l'avanafil. Par conséquent, le M4 représente environ 4% de l'activité pharmacologique globale. Le métabolite M16 est inactif sur le plan pharmacologique.
Élimination
L'avanafil est essentiellement éliminé sous la forme de métabolites dans les selles (environ 63% de la dose administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 21%). Il montre une demi-vie terminale d'environ 6 à 17 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Les patients âgés (65 ans ou plus) montrent une exposition comparable à celles des patients plus jeunes (18-45 ans). Mais les données concernant les patients âgés de 70 ans et plus sont limitées.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 et <80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 et <50 ml/min), la pharmacocinétique n'a pas été modifiée après administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou en phase terminale avec hémodialyse.
Troubles de la fonction hépatique
Lors de la prise d'une dose unique de 200 mg d'avanafil, les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child Pugh de stade A) ont montré une exposition comparable à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale.
La pharmacocinétique de l'avanafil n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C).

Données précliniques

Sur la base des études classiques réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la toxicité reproductive et la toxicité sur le développement, la génotoxicité et la carcinogénité, les données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l'homme.
Lors d'une étude sur la reproduction et le développement embryonnaire au stade précoce menée sur des rats après administration d'une dose de 1000 mg/kg/jour, qui a conduit à une toxicité parentérale chez les mâles traités, ont été constatées une diminution de la fertilité et de la mobilité des spermatozoïdes ainsi qu'une augmentation du pourcentage des spermatozoïdes anormaux. Pour la même dose, une modification du cycle œstral (cycle de reproduction) a eu lieu chez les femelles. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (chez les rats mâles, correspondant à 9 fois l'exposition humaine sur la base de l'AUC non lié, avec une dose de 200 mg), aucun effet sur la fertilité ou les paramètres des spermatozoïdes n'a été observé. Aucun résultat sur les testicules lié au traitement n'a été constaté chez les souris et les rats qui ont été traités pendant 2 ans avec des doses allant jusqu'à 600 ou 1000 mg/kg/jour. De même, aucun résultat n'a été constaté sur les testicules chez les chiens qui ont reçu de l'avanafil pendant 9 mois et notamment à des expositions qui étaient 110 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l'homme (Maximum Recommended Human Dose, MRHD).
Chez les rates en gestation, les doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (environ 15 fois la quantité de la MRHD évaluée en mg/m2 chez un sujet pesant 60 kg) n'ont montré aucune indication de tératogénicité, d'embryotoxicité ou de fétotoxicité. Avec une dose toxique pour la mère de 1000 mg/kg/jour (environ 49 fois la MRHD évaluée en mg/m2), le poids du fœtus était certes réduit mais sans signe de tératogénicité. Pour les lapines en gestation, aucune tératogénicité, embryotoxicité ou fetotoxicité n'a été observée avec une administration allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (environ 23 fois la MRHD évaluée en mg/m2). Chez une étude menée sur des lapins, une toxicité chez la mère a été observée à une dose de 240 mg/kg/jour.
Dans une étude de développement prénatal et postnatal menée chez les rats, les jeunes ont montré un poids durablement diminué avec une dose de 300 mg/kg/jour et plus (environ 15 fois la MRHD évaluée en mg/m2) et, avec une dose de 600 mg/kg/jour (environ 29 fois la MRHD évaluée en mg/m2) un retard du développement sexuel.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver le médicament au-dessus de 30°C, conserver dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65275 (Swissmedic).

Présentation

Spedra 50 mg: boîtes de 4, 8 (actuellement non commercialisée) et 12 comprimés (B).
Spedra 100 mg: boîtes de 2 (actuellement non commercialisée), 4, 8 (actuellement non commercialisée) et 12 comprimés (B).
Spedra 200 mg: boîtes de 4, 8 (actuellement non commercialisée) et 12 comprimés (B).

Titulaire de l’autorisation

A. Menarini AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.

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