Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'avanafil
L'avanafil est essentiellement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4. Le CYP2C9 participe également au métabolisme. Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition à l'avanafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les inhibiteurs du CYP3A4
Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 3 et respectivement par 14 du Cmax et de l'exposition (AUC) d'avanafil et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le ritonavir (600 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 également, inhibant le CYP2C9 par ailleurs, a entraîné une multiplication par 2 et respectivement par 13 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le nelfinavir, le saquinavir, le voriconazole) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, l'administration concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée.
L'érythromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné, après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil, la multiplication par 2 et respectivement par 3,5 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil d'environ 8 heures. D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. l'amprénavir, l'aprépitant, le diltiazem, le fluoconazole, le fosamprénavir et le vérapamil) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», section «Recommandations posologiques spéciales») en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
Même si aucune étude d'interaction n'a été conduite sur les interactions avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, il faut s'attendre ici également à une augmentation similaire de l'exposition à l'avanafil. Ceci s'applique également à la consommation simultanée de jus de pamplemousse. Il faut par conséquent conseiller aux patients de renoncer à consommer du jus de pamplemousse en grandes quantités et en particulier de ne pas boire de jus de pamplemousse au cours des 24 heures précédant la prise d'avanafil.
Inducteurs du cytochrome P450
L'influence des inducteurs du CYP450, en particulier des inducteurs du CYP3A4 (p.ex. le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le phénobarbital ou la rifampicine) sur la pharmacocinétique et l'efficacité de l'avanafil n'a pas été évaluée. L'administration concomitante d'avanafil et d'un inducteur du CYP450 n'est pas recommandée car cela peut réduire l'efficacité de l'avanafil. Ceci s'applique également aux préparations qui contiennent du millepertuis perforé (hypericum perforatum).
Substrats du CYP3A4
L'amlodipine (5 mg par jour) a entraîné l'augmentation du Cmax et de l'AUC de 28% et respectivement de 60% environ après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil. Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Une dose unique d'avanafil n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de l'amlopidine.
Influence de l'avanafil sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Inhibition du cytochrome P450
Les données in vitro ont indiqué des interactions possibles de l'avanafil avec le CYP2C19, 2C8/9, 2D6 et 3A4. Les études cliniques menées avec l'oméprazole, la rosiglitazone et la désipramine n'ont révélé aucune interaction pertinente avec le CYP2C19, 2C8/9 ou 2D6.
Les éventuelles interactions avec les statines n'ont pas fait l'objet d'une étude. En cas d’administration simultanée de statines dégradées par CYP3A4, le traitement par Spedra doit donc être entamé avec 50 mg et une dose maximale de 100 mg ne doit pas être dépassée.
Dans une étude clinique, aucune influence de l'avanafil sur la pharmacocinétique de la warfarine R et S (substrat du CYP2C9) n'a été prouvée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'acénocoumarol et le phenprocoumone.
Induction du cytochrome P450
L'induction potentielle du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4 par l'avanafil a été étudiée in vitro avec des concentrations pertinentes sur le plan clinique sans pour autant montrer d'interaction.
De même pour les interactions avec les enzymes CYP450 (CYP1A1/2, 2A6, 2B6 et 2E1), l'avanafil n'a montré qu'un potentiel négligeable dans les études in vitro menées sur des microsomes du foie humain. Par ailleurs, les métabolites de l'avanafil n'ont montré qu'une inhibition minimale du CYP1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Sur la base de ces données, une influence cliniquement pertinente de l'avanafil sur la métabolisation d'autres médicaments par l'intermédiaire de ces enzymes est peu probable.
Transporteur
Des études in vitro ont révélé que l'avanafil, dans des concentrations inférieures à celles calculées pour l'intestin humain, ne possédait qu'un faible potentiel d'action en tant que substrat P-gp ou en tant qu'inhibiteur du P-gp lorsque le substrat était la digoxine. On ne sait pas si l'avanafil peut perturber le transport P-gp d'autres médicaments.
Sur la base de données in-vitro, l’avanafil en concentrations cliniquement pertinentes pourrait être un inhibiteur de BCRP, BSEP, OATP1B1, MATE1 et MATE2-k.
L'influence de l'avanafil sur d'autres transporteurs n'est pas connue.
Les interactions possibles avec les statines n’ont pas été étudiées. Les statines, dont la pharmacocinétique est largement influencée par les transporteurs ci-dessus, éventuellement inhibés par l’avanafil, sont p. ex. l’atorvastatine, la fluvastatine, la pitavastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la simvastatine. Une augmentation cliniquement pertinente des niveaux plasmatiques de ces statines en cas d’administration simultanée avec l’avanafil ne peut être exclue dans l’état actuel des connaissances (avec risque également élevé de rhabdomyolyse).
Interactions pharmacodynamiques
Comme l'avanafil a un effet vasodilatateur, il peut faire baisser la pression artérielle systémique. En cas d'administration concomitante de Spedra et d'un autre médicament qui fait également baisser la pression artérielle systémique, les effets additifs peuvent causer une hypotension symptomatique avec engourdissement, vertiges, présyncopes ou syncopes.
Dérivés nitrés
L'avanafil renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés en comparaison avec le placebo. Ceci est dû à l'action commune des dérivés nitrés et de l'avanafil sur la voie métabolique monoxyde d'azote/GMPc. C'est pourquoi l'administration d'avanafil est contre-indiquée chez les patients qui prennent sous quelque forme que ce soit des dérivés nitrés ou des donneurs du monoxyde d'azote (p. ex. le nitrite d'amyle).
Aucune donnée n'est disponible sur le moment d'une éventuelle administration sans risque de dérivés nitrés après l'administration antérieure d'avanafil. Si l'administration de dérivés nitrés est jugée nécessaire sur le plan médical en raison d'une situation menaçant le pronostic vital chez un patient ayant pris de l'avanafil au cours des 12 dernières heures, il peut exister un risque élevé de baisse de la pression artérielle potentiellement dangereuse. Dans ces circonstances, les dérivés nitrés ne doivent être administrés que sous surveillance médicale stricte et sous contrôle hémodynamique correspondant (voir «Contre-indications»).
Stimulateurs de la guanylate cyclase
Dans des modèles animaux, un effet additif sur la pression artérielle a été observé lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été combiné avec des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). À fortes doses, des effets suradditifs se sont produits dans certains cas sur la pression artérielle systémique. Une interaction comparable est également attendue avec l'avanafil. Par conséquent, Spedra ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
Alphabloquants
Les éventuelles interactions hémodynamiques ont été étudiées avec la doxazosine et la tamsulosine. Chez les patients qui étaient stables sous doxazosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 2,5 mmHg et 6,0 mmHg respectivement. Au total, 7 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients qui étaient stables sous tamsulosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 3,6 mmHg et 3,1 mmHg respectivement. Au total, 5 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir «Mises en garde et précautions»). Dans aucune des deux cohortes, des syncopes ou d'autres effets indésirables graves en rapport avec une baisse de la pression artérielle n'ont été signalés.
Autres médicaments hypotenseurs
Une étude clinique a été menée sur le renforcement éventuel de l'effet hypotenseur de l'amlodipine et de l'énalapril par l'avanafil. Les résultats ont montré pour l'énalapril une baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée de 2 respectivement 4 mmHg par rapport au placebo et de 1 respectivement 2 mmHg pour l'amlodipine lorsque l'avanafil était administré simultanément. L'association d'avanafil et d'énalapril a fait chuter la pression artérielle diastolique de 8 mmHg et la pression artérielle systolique de 9 mmHg (valeurs maximales). L'association d'avanafil et d'amlopidine a fait chuter la pression artérielle diastolique de 9 mmHg et la pression artérielle systolique de 10 mmHg (valeurs maximales). Dans les deux cohortes, un participant a subi une chute de la pression artérielle sans symptômes d'hypotension qui est retournée à la normale au bout d'une heure.
Alcool
La consommation d'alcool en association avec l'avanafil peut augmenter le risque d'hypotension symptomatique. Chez les volontaires sains, la baisse moyenne maximale de la pression artérielle diastolique après la prise concomitante d'avanafil et d'alcool (14,6 mmHg) était significativement plus importante qu'après la prise d'avanafil seul (11,4 mmHg) ou d'alcool seul (9,6 mmHg) (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile
La sécurité et l'efficacité de l'administration d'avanafil en concomitance avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres médicaments dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions»).