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Information professionnelle sur Exviera®:AbbVie AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: dasabuvir.
Excipients: lactose monohydraté, Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés ovales, beiges, portant la mention «AV2» sur l'une des faces.
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de dasabuvir (sous forme de 270,26 mg de dasabuvir sodique monohydraté).

Indications/Possibilités d’emploi

Exviera est indiqué en association avec Viekirax ou avec Viekirax et la ribavirine dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Concernant l'activité spécifique au sous-génotype du virus de l'hépatite C (VHC), se reporter aux rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
La dose orale recommandée d'Exviera est d'un comprimé à 250 mg deux fois par jour (matin et soir) et de deux comprimés de Viekirax (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) à 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par jour (matin). Pour maximiser l'absorption, les comprimés d'Exviera doivent être pris avec un repas, la teneur de celui-ci en graisses et en calories étant sans importance (voir «Pharmacocinétique»).
Exviera doit être utilisé en combinaison avec Viekirax ou avec Viekirax et la ribavirine. Exviera n'est pas recommandé en monothérapie (voir «Propriétés/Effets»). Se reporter aux informations professionnelles respectives des médicaments administrés en combinaison avec Exviera.
Le Tableau 1 montre les schémas thérapeutiques et la durée de traitement recommandés en fonction des groupes de patients.
Tableau 1. Régimes thérapeutiques et durée de traitement en fonction des groupes de patients

Groupe de patients

Traitement

Durée

Génotype 1a, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée

Exviera + Viekirax + ribavirine*

12 semaines**

Génotype 1b, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée

Exviera + Viekirax

12 semaines

* Exviera + Viekirax sans ribavirine est une option thérapeutique envisageable chez les patients non prétraités infectés par un génotype 1a du VHC sans cirrhose et intolérants à la ribavirine ou pour qui un traitement par la ribavirine n'entre pas en ligne de compte (voir «Propriétés/Effets»). La décision thérapeutique doit être prise après avoir soigneusement pesé les avantages et les risques potentiels chez chaque patient.
** Chez les patients porteurs d'une infection par un génotype-1a du VHC avec cirrhose et qui n'ont pas répondu à un traitement préalable par interféron (IFN) et ribavirine (répondeurs nuls), on recommande un traitement combiné sur 24 semaines par Exviera + Viekirax + ribavirine (voir «Propriétés/Effets»).
La dose recommandée de ribavirine dans le cadre d'un traitement combiné par des comprimés d'Exviera et de Viekirax dépend du poids du patient (<75 kg = 1000 mg et ≥75 kg = 1200 mg) et doit être administrée en deux prises (matin et soir) avec les repas.
Pour l'utilisation simultanée avec d'autres virostatiques à action directe contre le VHC, voir «Mises en garde et précautions».
Exviera et Viekirax doivent être pris sans interruption et sans modification de la dose pendant toute la durée prescrite et conformément aux prescriptions. En cas de traitement combiné par Exviera et Viekirax ou par Viekirax et la ribavirine, Viekirax et la ribavirine doivent être pris aussi longtemps qu'Exviera.
Si un patient présente un effet indésirable grave éventuellement associé à la ribavirine, il convient d'adapter les doses de ribavirine ou, si nécessaire, d'interrompre cette dernière jusqu'à l'atténuation ou la disparition de l'effet indésirable. Le Tableau 2 présente les recommandations relatives aux modifications des doses et à l'arrêt du traitement sur la base des taux d'hémoglobine et de l'état cardiaque du patient.
Tableau 2. Recommandations relatives aux modifications des doses de ribavirine dans le cadre du traitement combiné par Exviera et Viekirax

Examens de laboratoire

Diminuer la dose de ribavirine à 600 mg/jour lorsque:

Arrêter la ribavirine lorsque:

Hémoglobine chez les patients sans cardiopathie

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hémoglobine chez les patients avec cardiopathie stable à l'anamnèse

Diminution des taux d'hémoglobine de ≥2 g/dl en 4 semaines pendant le traitement

<12 g/dl, malgré 4 semaines de traitement avec la dose réduite

Si l'administration de ribavirine a été interrompue en raison d'anomalies biologiques ou d'une manifestation clinique, on peut essayer de reprendre le traitement par 600 mg de ribavirine par jour, puis d'augmenter la dose à 800 mg par jour. Il n'est cependant pas conseillé d'augmenter à nouveau la ribavirine à la dose prescrite initialement (1'000 mg à 1'200 mg par jour).
Oubli d'une dose
Si la prise d'une dose d'Exviera a été oubliée, la dose prescrite peut encore être rattrapée dans les 6 heures. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise d'Exviera, la dose oubliée NE DOIT PAS être rattrapée. Le patient doit au contraire prendre la dose suivante selon le schéma posologique habituel. Il convient d'informer le patient de ne pas prendre une double dose.
Recommandation posologique relatives aux comédications
Pour les recommandations posologiques relatives aux comédications, voir rubrique «Interactions».
Groupes de patients particuliers
Co-infection par le VHC et le VIH-1
Pour les patients infectés par le VHC de génotype 1, on se référera aux recommandations posologiques du tableau 1. Consulter les chapitres «Mises en garde et précautions» (traitement des patients co-infectés par le VIH) et «Interactions» pour les recommandations posologiques concernant les virostatiques anti-VIH. Voir «Mécanisme d'action/pharmacodynamique» pour de plus amples informations. On dispose des données de sécurité et d'efficacité d'Exviera pour les patients sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comprenant de l'atazanavir ou du raltégravir.
Patients greffés du foie
Un traitement de 24 semaines par Exviera en association avec Viekirax et la ribavirine est recommandé chez les patients greffés du foie qui sont infectés par le VHC de génotype 1 et présentent une fonction hépatique normale ou une fibrose de grade léger (score Metavir ≤2). Il est éventuellement indiqué d'utiliser une dose réduite de ribavirine au début du traitement. Dans l'étude auprès de patients à la suite d'une greffe du foie, les patients ont reçu une dose individualisée de ribavirine, généralement comprise entre 600 et 800 mg par jour (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique et sécurité»). Voir le chapitre «Interactions» pour les recommandations posologiques lors d'une co-administration d'inhibiteurs de la calcineurine.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée. Viekirax et Exviera n'ont pas été étudiés chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère et ne doivent donc pas être administrés à ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»). Des instructions concrètes quant au dosage de la ribavirine, y compris les modifications des doses chez les patients atteints d'insuffisance rénale, figurent dans l'information professionnelle de la ribavirine.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Exviera et Viekirax sont contre-indiqués chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou Child-Pugh C) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire chez les patients gériatriques (voir «Pharmacocinétique»).
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité d'Exviera et de Viekirax n'ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Appartenance ethnique
L'exposition au paritaprévir était augmentée chez les sujets d'origine asiatique. En raison des données limitées disponibles sur la sécurité chez les patients asiatiques, aucune recommandation posologique ne peut être faite. Le traitement chez les patients asiatiques doit être administré avec prudence et une surveillance clinique étroite et le control des résultats d'analyse de laboratoire sont recommandé pendant le traitement.
Mode d'emploi
Les comprimés pelliculés sont destinés à une prise orale. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avaler les comprimés entiers (autrement dit sans les mâcher, sans les casser et sans les dissoudre). Pour maximiser l'absorption, les comprimés d'Exviera doivent être pris avec un repas, la teneur de celui-ci en graisses et en calories étant sans importance (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Lorsqu'Exviera est administré en même temps que Viekirax ou Viekirax plus ribavirine, les contre-indications de ces médicaments s'appliquent également au schéma combiné. Se reporter aussi à l'information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Exviera.
L'utilisation de la ribavirine est contre-indiquée chez la femme enceinte, de même que chez les partenaires masculins des femmes enceintes (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Exviera est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).
Les médicaments associés à des événements graves en cas de concentrations plasmatiques élevées et qui sont des substrats sensibles du CYP3A ne doivent pas être pris simultanément avec Exviera et Viekirax (voir «Interactions»).
L'administration concomitante d'Exviera et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 est contre-indiquée car les concentrations plasmatiques du dasabuvir pourraient être augmentées (voir «Interactions»).
Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A peuvent provoquer une diminution importante des concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir et du paritaprévir et ne doivent pas être administrés en même temps qu'Exviera et Viekirax. Les inducteurs puissants du CYP2C8 peuvent entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps qu'Exviera (voir «Interactions»).
Les principes actifs suivants sont contre-indiqués pendant un traitement par Exviera et Viekirax (voir «Interactions»):
·chlorhydrate d'alfuzosine
·astémizole, terfénadine
·atorvastatine, lovastatine, simvastatine
·carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
·cisapride
·Ÿcolchicine chez les patients atteints de trouble de la fonction rénale ou hépatique
·disopyramide (pas autorisé en Suisse)
·dronédarone
·éfavirenz
·ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergométrine
·préparations contenant de l'éthinylestradiol, comme la plupart des contraceptifs combinés (pilules, anneaux vaginaux ou patchs contraceptifs) (voir «Mises en garde et précautions»)
·évérolimus, sirolimus, tacrolimus
·acide fusidique
·gemfibrozil
·lurasidone
·midazolam oral, triazolam
·pimozide
·ranolazine
·rifampicine
·salmétérol
·sildénafil (dans l'indication de l'hypertension pulmonaire)
·millepertuis (Hypericum perforatum)

Mises en garde et précautions

Exviera n'est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en combinaison avec Viekirax ou avec l'association Viekirax plus ribavirine pour le traitement d'une hépatite C. Se reporter aux informations professionnelles respectives des médicaments administrés en combinaison avec Exviera.
Après la commercialisation, des cas de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique aiguë, y compris avec transplantation du foie et issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Exviera et Viekirax et avec ou sans ribavirine. La majorité des patients ayant subi ces conséquences sérieuses présentaient déjà des signes de cirrhose du foie avancée ou décompensée avant de commencer le traitement. Les cas rapportés se sont produits typiquement dans les 4 premières semaines de traitement et étaient caractérisées par une augmentation rapide des taux sériques de bilirubine directe sans augmentation simultanée des taux d’ALAT, en association avec les signes et symptômes cliniques d’une décompensation hépatique.
L’utilisation d’Exviera et de Viekirax est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Chez les patients cirrhotiques (Child-Pugh A):
·Surveiller ces patients quant aux signes et symptômes d’une décompensation hépatique (p.ex. ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragies provenant de varices).
·Les paramètres hépatiques, y compris le taux sérique de bilirubine directe, doivent être vérifiés au début du traitement, puis au cours des quatre premières semaines du traitement et lorsque cliniquement indiqué.
Le traitement doit être arrêté chez les patients développant des signes d’une décompensation hépatique.
Augmentation du taux sérique d'ALAT
Dans les études cliniques avec Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine, environ 1% (35 sur 3'039) des participants ont développé des augmentations passagères des concentrations sériques d'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir «Effets indésirables»). Ces augmentations de l'ALAT étaient asymptomatiques et sont en général survenues durant les 4 premières semaines de traitement, sans augmentation concomitante des taux sériques de bilirubine, et se sont normalisées en l'espace d'environ 2 semaines lors de la poursuite du traitement combiné par Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine.
Ces augmentations des taux d'ALAT étaient significativement plus fréquentes dans le sous-groupe des patientes ayant utilisé des préparations contenant de l'éthinylestradiol, telles que les contraceptifs combinés (pilules, anneaux vaginaux ou patchs contraceptifs) (6 patientes sur 23, voir «Contre-indications»). En revanche, chez les patientes prenant d'autres œstrogènes classiquement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral ou topique et œstrogènes conjugués), la fréquence des augmentations des taux d'ALAT était semblable à celle observée chez les patientes n’utilisant pas de médicaments contenant un œstrogène (1 patiente sur 89 versus 28 patientes sur 2'927), soit environ 1%. Le nombre de ces patientes n’était toutefois pas suffisant dans les études cliniques (89 patientes) pour exclure totalement une augmentation du taux d’ALAT en cas d’utilisation concomitante d’un traitement hormonal de substitution.
Les utilisatrices de préparations contenant de l'éthinylestradiol (autrement dit la majorité des contraceptifs oraux combinés et des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent interrompre celles-ci environ 2 semaines avant de commencer un traitement par Exviera et Viekirax ou doivent passer à une autre méthode contraceptive (p.ex. préparations progestatives pures ou méthodes non hormonales) (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Le traitement par des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut être repris environ 2 semaines après l'arrêt du traitement par Viekirax et Exviera.
Les utilisatrices d’autres œstrogènes habituellement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral et topique et œstrogènes conjugués) doivent suspendre leur utilisation pendant la durée du traitement par Exviera et Viekirax. Dans le cas contraire, ces patientes doivent être particulièrement surveillées et les enzymes hépatiques doivent être régulièrement contrôlées pendant le traitement.
Bien que les augmentations des taux d'ALAT observées sous Exviera plus Viekirax aient été asymptomatiques, il convient par principe d'informer les patients d'être attentifs aux signes d’alerte précoces d'une hépatite, par exemple une fatigue, une sensation de faiblesse, une inappétence, des nausées et des vomissements, ainsi qu'aux signes tardifs tels qu'un ictère et une décoloration des selles, et de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue de tels symptômes. Il n'est pas nécessaire de pratiquer des contrôles de routine des enzymes hépatiques (sauf dans les cas susmentionnés).
Si les taux d’ALAT augmentent au-delà de leur valeur initiale, ils doivent être surveillés étroitement:
·L’utilisation d’Exviera et de Viekirax doit être arrêtée si l’augmentation du taux d’ALAT est associée aux signes ou symptômes d’une hépatite ou à une augmentation du taux de bilirubine conjuguée, du taux de phosphatase alcaline ou de l’INR.
Risque d’une réactivation du virus de l’hépatite B
Lors du traitement par des virostatiques VHC à action directe (ADD) chez les patients présentant une co-infection VHB/VHC, des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés dont certains ont entraîné une défaillance hépatique ou le décès. La réactivation du VHB est caractérisée par une réplication soudainement accrue du VHB qui s’exprime par une augmentation de la concentration sérique de l’ADN du VHB ou par la réapparition de l’AgHBs chez les patients qui étaient auparavant AgHBs négatifs et anti-Hbc positifs. Lors d’une réactivation du VHB, on observe souvent des tests de la fonction hépatique anormaux, c.-à-d. une augmentation du taux de l’aminotransférase et/ou de la bilirubine.
Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le traitement. Les patients avec une sérobiologie VHB positive doivent être mis en observation et traités, conformément aux directives actuelles sur la pratique clinique.
Grossesse et utilisation simultanée de ribavirine
La ribavirine peut entraîner des malformations congénitales ou le décès du fœtus à la suite d'une exposition (voir «Contre-indications»). En cas d'administration simultanée de Viekirax et de ribavirine, les patientes et les partenaires de patients masculins doivent absolument éviter la survenue d'une grossesse, car des effets tératogènes et embryocides ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Ne pas instaurer un traitement combiné par Exviera et Viekirax en association avec la ribavirine sans qu'un test de grossesse négatif ait été obtenu immédiatement avant l'instauration de la thérapie. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires, de même que les patients masculins et leurs partenaires féminines, doivent utiliser au moins deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Pour des informations de sécurité importantes complémentaires sur des contraceptifs hormonaux particuliers, voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions - Augmentation du taux sérique d’ALAT» et «Interactions». Durant toute cette période, il convient d'effectuer des tests de grossesse de routine tous les mois (voir «Grossesse/Allaitement», ainsi que l'information professionnelle de la ribavirine).
Comédication
Compte tenu des possibilités d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique complexes, les résultats des comédications examinées dans le cadre d’études ne peuvent pas être simplement transposés à d’autres comédications n’ayant pas fait l’objet d’études. S’il s’avère nécessaire d’administrer une comédication n’ayant pas été étudiée, ce traitement doit être administré avec prudence, sous contrôle clinique et contrôle des valeurs biologiques.
Utilisation en association avec les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus et évérolimus
L’utilisation de Viekirax en association avec le tacrolimus, l’évérolimus ou le sirolimus est contre-indiquée. La co-administration systémique de tacrolimus, de sirolimus ou d’évérolimus avec Viekirax accroît significativement la concentration de l’immunosuppresseur par inhibition du CYP3A (voir «Interactions»). Des effets sérieux et/ou menaçant la vie, y compris un cas de décès, ont été observés lors de l’administration systémique de tacrolimus en association avec Viekirax. Des risques similaires sont à craindre avec le sirolimus ou l’évérolimus.
Comédication avec des statines
L’administration concomitante d’Exviera et de Viekirax avec des statines peut entraîner une augmentation significative de la concentration de la statine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse. L’administration concomitante avec des statines est déconseillée. Il convient d’arrêter tout traitement concomitant par des statines, sauf si la poursuite du traitement par statines est absolument indispensable (voir «Interactions»).
Utilisation avec la fluticasone (glucocorticoïde métabolisé par le CYP3A4)
La prudence est de mise en cas d'administration simultanée d'Exviera et de Viekirax avec la fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4. En cas d'utilisation simultanée de glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A, la concentration systémique des glucocorticoïdes peut augmenter et des cas de syndrome de Cushing avec suppression surrénalienne consécutive ont été rapportés dans le cadre de schémas comportant du ritonavir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des glucocorticoïdes, surtout sur des périodes prolongées, doit être réservée aux situations où le bénéfice potentiel du traitement dépasse le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes.
Utilisation avec la quétiapine
L'utilisation d'Exviera et de Viekirax en association avec la quétiapine n'est pas recommandée en raison d’une exposition accrue à la quétiapine. Si une telle association est nécessaire, il faut réduire la dose de quétiapine à 1/6 de la dose utilisée jusque-là et surveiller l'apparition d'effets indésirables liés à la quétiapine. Veuillez consulter l'information professionnelle de la quétiapine pour les recommandations concernant la surveillance des patients quant aux effets indésirables.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Exviera et Viekirax sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Lactose
Exviera contient du lactose monohydraté. Les patients atteints de l'intolérance au galactose, maladie héréditaire rare, d'un déficit en Lapp-lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
Traitement des patients infectés par les génotypes 2, 3, 4, 5, 6 de VHC
La sécurité et l'efficacité d'Exviera ne sont pas démontrées chez les patients infectés par d'autres génotypes du VHC que le génotype 1.
Utilisation concomitante avec d'autres virostatiques à action directe sur le VHC
La sécurité et l'efficacité d'Exviera combiné avec Viekirax ou combiné avec Viekirax plus ribavirine sont démontrées. L'utilisation simultanée d'Exviera avec d'autres virostatiques n'a pas été étudiée et ne peut donc pas être recommandée.
Insuffisance rénale
Lors de l'utilisation d'Exviera et de Viekirax en combinaison avec la ribavirine chez des patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min, se reporter aussi à l'information professionnelle de la ribavirine.
Co-infection par le VHC et le VHB (virus de l'hépatite B)
La sécurité et l'efficacité d'Exviera ne sont pas démontrées chez les patients co-infectés par VHC/VHB.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité d'Exviera n'ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Interactions

Les résultats de certaines études d'interaction in vivo ne s'expliquent pas entièrement par des connaissances in vitro. Les interactions observées dans ces études peuvent avoir été provoquées par une interaction complexe entre des systèmes enzymatiques et/ou des systèmes de transport, mais aussi par des mécanismes d'interactions encore inconnus. Compte tenu de ces possibilités d'interactions pharmacocinétiques complexes, les résultats des comédications ayant été examinées dans le cadre d'études ne peuvent pas être simplement transposés à d'autres comédications n'ayant pas fait l'objet d'études. S'il s'avère nécessaire d'administrer une comédication n'ayant pas été étudiée, le traitement doit être administré avec prudence, sous contrôle clinique et contrôle des valeurs biologiques.
Influence potentielle d'Exviera et de Viekirax sur d'autres substances
Le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de la P-gp in vitro. L'administration concomitante avec Exviera et Viekirax a entraîné une augmentation légère de l'exposition à la digoxine, un substrat sensible de la P-gp.
Le paritaprévir inhibe l'OATP1B1 et l'OATP1B3. Le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir inhibent la BCRP. Le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir inhibent l'UGT1A1 et le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4. De plus, le ritonavir induit plusieurs enzymes du CYP.
L'utilisation conjointe d'Exviera et de Viekirax avec des substances principalement métabolisées par le CYP3A et/ou l'UGT1A1 et/ou qui sont des substrats de la BCRP, de la P-gp, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques de ces substances.
Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir n'ont pas d'effet inhibiteur in vivo sur le transporteur d'anions organiques OAT1, ni probablement aux concentrations cliniquement significatives, sur les transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2, le transporteur d'anions organiques OAT3 ou les protéines MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins).
Influence potentielle d'autres substances sur Exviera et Viekirax
L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A abaisse probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ces derniers. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inhibiteurs puissants du CYP2C8 peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. Les inhibiteurs du CYP2C8 faibles à modérés n’ont pas d’influence significative sur l’exposition au dasabuvir. L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec des inducteurs du CYP2C8 réduit probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ce dernier.
Une modification des taux d'exposition (Cmax et AUC) du dasabuvir, de l'ombitasvir et du paritaprévir d'un facteur de 0,5 à 2,0 n'est pas considérée comme cliniquement significative et ne requiert pas une adaptation des doses d'Exviera ou de Viekirax.
En revanche, l'administration conjointe d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 ou d'inducteurs puissants du CYP2C8 avec Exviera et Viekirax n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»). L'administration d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 avec Exviera et Viekirax n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»).
Le paritaprévir, le dasabuvir et le ritonavir sont des substrats de la P-gp. Le paritaprévir et le dasabuvir sont des substrats de la BCRP. L'ombitasvir est un substrat de la P-gp et/ou de la BCRP. Le paritaprévir est un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Les effets d'une inhibition de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 sur l'exposition à Exviera et Viekirax ne sont pas prévisibles.
Patients traités par les antagonistes de la vitamine K
Etant donné que la fonction hépatique peut se modifier durant un traitement par Exviera et Viekirax, une surveillance rigoureuse de l’INR (International Normalised Ratio) est recommandée.
Études d'interactions médicamenteuses
Un profil d'interactions d'Exviera et de Viekirax, avec toute une série de médicaments souvent prescrits simultanément, a été établi comme référence à l'intention des professionnels de santé (Tableau 3).
Lorsqu'un patient traité par Exviera et Viekirax utilise déjà des médicaments ou commence un traitement médicamenteux susceptible(s) de provoquer des interactions, il convient d'envisager une adaptation des doses de la comédication et de procéder à une surveillance clinique adéquate (Tableau 3).
Si on procède à une adaptation des doses de la comédication en raison de l'administration d'Exviera et de Viekirax, ces doses devront être réadaptées à l'arrêt du traitement par Exviera et Viekirax.
Le Tableau 3 présente le rapport des moyennes géométriques des moindres carrés des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans comédication avec des intervalles de confiance à 90% (IC).
Le sens de la flèche indique le sens de la modification de l'exposition (Cmax, AUC et Cmin) au paritaprévir, à l'ombitasvir, au dasabuvir et aux médicaments co-administrés (↑ = augmentation de plus de 20%, ↓ = diminution de plus de 20%, ↔ = pas de changement ou changement inférieur à 20%).
Aucun ajustement posologique d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire lors de l'utilisation avec les comédications présentées dans le Tableau 3. Les médicaments dont l'association avec Exviera et Viekirax est contre-indiquée figurent dans la rubrique «Contre-indications».
Tableau 3. Interactions entre Exviera plus Viekirax et d'autres médicaments

Principe actif

Effet

Cmax

AUC

Ctrough

Remarques cliniques/Mécanisme possible de l'interaction

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS À L'ANGIOTENSINE

Valsartan†
Losartan†
Candesartan†

↑ Antagonistes des récepteurs à l'angiotensine

 

 

 

Une réduction de la dose de l'antagoniste des récepteurs à l'angiotensine a été recommandée, ainsi qu'une surveillance des patients.
Mécanisme: inhibition du CYP3A4 et/ou de l'OATP1B par le paritaprévir.

ANTIARYTHMIQUES

Digoxine
(dose unique de 0,5 mg)

↔ Digoxine

1,15
(1,04-1,27)

1,16
(1,09-1,23)

1,01
(0,97-1,05)

Aucune adaptation des doses de digoxine n'est requise, mais une surveillance appropriée des concentrations sériques de la digoxine est malgré tout recommandée.
Mécanisme: L'augmentation de l'exposition à la digoxine est éventuellement due à une inhibition de la P-gp par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir.

↔ Dasabuvir

0,99
(0,92-1,07)

0,97
(0,91-1,02)

0,99
(0,92-1,07)

↔ Paritaprévir

0,92
(0,80-1,06)

0,94
(0,81-1,08)

0,92
(0,82-1,02)

↔ Ombitasvir

1,03
(0,97-1,10)

1,00
(0,98-1,03)

0,99
(0,96-1,02)

Amiodarone†, bépridil†, lidocaïne (systémique)†, quinidine†, propafénone†

↑ antiarythmiques

 

 

 

La prudence est de mise avec les antiarythmiques administrés en association avec Viekirax et Exviera; une surveillance des concentrations thérapeutiques (dans la mesure du possible) est recommandée.

ANTIBIOTIQUES

Sulfaméthoxazole, timéthoprim
80/160 mg deux fois par jour

↑ Sulfaméthoxazole

1,21
(1,15-1,28)

1,17
(1,14-1,20)

1,15
(1,10-1.20)

Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.
Mécanisme: augmentation du dasabuvir probablement via une inhibition du CYP2C8 par le triméthoprim.

↑ Trimethoprim

1,17
(1,12-1,22)

1,22
(1,18-1,26)

1,25
(1,19-1,31)

↔ Ombitasvir

0,88
(0,83-0,94)

0,85
(0,80-0,90)

NA

↓ Paritaprévir

0,78
(0,61-1,01)

0,87
(0,72-1,06)

NA

↑ Dasabuvir

1,15
(1,02-1,31)

1,33
(1,23-1,44)

NA

ANTIDIABÉTIQUES

Metformine
500 mg en une seule administration

↓ Metformine

0,77
(0,71-0,83)

0,90
(0,84-0,97)

NA

Selon toute probabilité, pas d'ajustement de la posologie nécessaire.

↔ Ombitasvir

0,92
(0,87-0,98)

1,01
(0,97-1,05)

1,01
(0,98-1,04)

↓ Paritaprévir

0,63
(0,44-0,91)

0,80
(0,61-1,03)

1,22
(1,13-1,31)

↔ Dasabuvir

0,83
(0,74-0,93)

0,86
(0,78-0,94)

0,95
(0,84-1,07)

ANTICOAGULANTS

Warfarine
(dose unique de 5 mg) et autres antago-nistes de la vitamine K

↔ R-warfarine

1,05
(0,95-1,17)

0,88
(0,81-0,95)

0,94
(0,84-1,05)

Bien qu’il ne faille pas s’attendre à une modification de la pharmacocinétique de la warfarine, une surveillance appropriée de l’INR est recommandée lors d’un traitement par tous les antagonistes de la vitamine K. La cause en est une modification de la fonction hépatique durant un traitement par Exviera et Viekirax.

↔ S-warfarine

0,96
(0,85-1,08)

0,88
(0,81-0,96)

0,95
(0,88-1,02)

↔ Dasabuvir

0,97
(0,89-1,06)

0,98
(0,91-1,06)

1,03
(0,94-1,13)

↔ Paritaprévir

0,98
(0,82-1,18)

1,07
(0,89-1,27)

0,96
(0,85-1,09)

↔ Ombitasvir

0,94
(0,89-1,00)

0,96
(0,93-1,00)

0,98
(0,95-1,02)

ANTIÉPILEPTIQUES

Carbamazépine
(200 mg une fois par jour suivi de 200 mg deux fois par jour)

↑ Carbamazépine

1,10
(1,07-1,14)

1,17
(1,13-1,22)

1,35
(1,27-1,45)

L'administration conjointe d'inducteurs enzymatiques peut induire des diminutions significatives des concentrations plasmatiques du dasabuvir, ritonavir et paritaprévir et est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Mécanisme: Induction du CYP3A4 par la carbamazépine.

↓ Carbamazépine-10,11-époxyde

0,84
(0,82-0,87)

0,75
(0,73-0,77)

0,57
(0,54-0,61)

↓ Dasabuvir

0,45
(0,41-0,50)

0,30
(0,27-0,33)

n.c.

↓ Paritaprévir

0,34
(0,25-0,48)

0,30
(0,23-0,38)

n.c.

↓ Ombitasvir

0,69
(0,61-0,78)

0,70
(0,64-0,74)

n.c.

ANTIDÉPRESSEURS

Escitalopram
dose unique de 10 mg

↔ Escitalopram

1,00
(0,96-1,05)

0,87
(0,80-0,95)

n.c.

Aucune adaptation des doses n'est nécessaire.

↑ S-desméthylcitalopram

1,15
(1,10-1,21)

1,36
(1,03-1,80)

n.c.

↔ Dasabuvir

1,10
(0,95-1,27)

1,01
(0,93-1,10)

0,89
(0,79-1,00)

↑ Paritaprévir

1,12
(0,88-1,43)

0,98
(0,85-1,14)

0,71
(0,56-0,89)

↔ Ombitasvir

1,09
(1,01-1,18)

1,02
(1,00-1,05)

0,97
(0,92-1,02)

Duloxétine
dose unique de 60 mg

↓ Duloxétine

0,79
(0,67-0,94)

0,75
(0,67-0,83)

n.c.

Aucune adaptation des doses n'est nécessaire.

↔ Dasabuvir

0,94
(0,81-1,09)

0,92
(0,81-1,04)

0,88
(0,76-1,01)

↓ Paritaprévir

0,79
(0,53-1,16)

0,83
(0,62-1,10)

0,77
(0,65-0,91)

↔ Ombitasvir

0,98
(0,88-1,08)

1,00
(0,95-1,06)

1,01
(0,96-1,06)

ANTIFONGIQUES

Kétoconazole
400 mg une fois par jour

↑ Kétoconazole

1,15
(1,09-1,21)

2,17
(2,05-2,29)

n.c.

Des doses de kétoconazole supérieures à 200 mg/jour ne sont pas recommandées.
Mécanisme: Inhibition du CYP3A4/P-gp par le kétoconazole et le ritonavir.

↑ Dasabuvir

1,16
(1,03-1,32)

1,42
(1,26-1,59)

n.c.

↑ Paritaprévir

1,37
(1,11-1,69)

1,98
(1,63-2,42)

n.c.

↔ Ombitasvir

0,98
(0,90-1,06)

1,17
(1,11-1,24)

n.c.

Voriconazole†

↓ Voriconazole

 

 

 

L'utilisation concomitante n'est pas recommandée, sauf si une évaluation des bénéfices et des risques justifie l'utilisation du voriconazole.

PRINCIPES ACTIFS CONTRE LA GOUTTE

Colchicine†

↑ Colchicine

 

 

 

Si un traitement simultané par Viekirax est nécessaire, il est recommandé chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale de réduire la dose de colchicine ou d'interrompre le traitement par la colchicine. Voir également l'information professionnelle de la colchicine. Chez les patients avec des troubles de la fonction rénale ou hépatique, l'utilisation concomitante de la colchicine est contre-indiquée.
Mécanisme: inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

HYPOLIPÉMIANTS

Gemfibrozil
600 mg deux fois par jour

↑ Dasabuvir

2.01
(1,71-2,38)

11,25
(9,05-13,99)

n.c.

L'administration conjointe est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Mécanisme: Augmentation de l'exposition au dasabuvir due à l'inhibition du CYP2C8 par le gemfibrozil. Augmentation du paritaprévir probablement due à l'inhibition de l'OATP1B par le gemfibrozil.

↑ Paritaprévir

1,21
(0,94-1,57)

1,38
(1,18-1,61)

n.c.

Ombitasvir (pas de donnée de dosage)

-

-

n.c.

INHIBITEURS DES CANAUX CALCIQUES

Bésylate d'amlodipine
dose unique de 5 mg

↑ Amlodipine

1,26
(1,11-1,44)

2,57
(2,31-2,86)

n.c.

Une réduction de 50% des doses d'amlodipine et une surveillance clinique des patients sont recommandées.
Mécanisme: Inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

↔ Dasabuvir

1,05
(0,97-1,14)

1,01
(0,96-1,06)

0,95
(0,89-1,01)

↓ Paritaprévir

0,77
(0,64-0,94)

0,78
(0,68-0,88)

0,88
(0,80-0,95)

↔ Ombitasvir

1,00
(0,95-1,06)

1,00
(0,97-1,04)

1,00
(0,97-1,04)

Nifédipine†
Diltiazem†
Vérapamil†

↑ Bloqueurs des canaux calcium

 

 

 

Une réduction de la dose des bloqueurs des canaux calcium est recommandée ainsi qu'une surveillance clinique des patients.
Mécanisme: inhibition du CYP3A4/Pgp.

CONTRACEPTIFS

Ethinylestradiol/norgestimate
0,035/0,25 mg une fois par jour1

↔ Ethinylestradiol

1,16
(0,90-1,50)

1,06
(0,96-1,17)

1,12
(0,94-1,33)

L'utilisation conjointe est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La prise de préparations contenant de l'éthinylestradiol peut être recommencée 2 semaines après la fin du traitement par Viekirax et Exviera.
Mécanisme: Peut-être dû à l'inhibition de l'UGT par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.

↑ Norgestrel

2,26
(1,91-2,67)

2,54
(2,09-3,09)

2,93
(2,39-3,57)

↑ Norelgestromine

2,01
(1,77-2,29)

2,60
(2,30-2,95)

3,11
(2,51-3,85)

↓ Dasabuvir

0,51
(0,22-1,18)

0,48
(0,23-1,02)

0,53
(0,30-0,95)

↓ Paritaprévir

0,70
(0,40-1,21)

0,66
(0,42-1,04)

0,87
(0,67-1,14)

↔ Ombitasvir

1.05
(0,81-1,35)

0,97
(0,81-1,15)

1,00
(0,88-1,12)

Noréthindrone (pilule «progestin only»)
(0,35 mg une fois par jour)

↔ Noréthindrone

0,83
(0,69-1,01)

0,91
(0,76-1,09)

0,85
(0,64-1,13)

Aucune adaptation des doses n'est nécessaire.

↔ Dasabuvir

1,01
(0,90-1,14)

0,96
(0,85-1,09)

0,95
(0,80-1,13)

↑ Paritaprévir

1,24
(0,95-1,62)

1,23
(0,96-1,57)

1,43
(1,13-1,80)

↔ Ombitasvir

1.00
(0,93-1,08)

0,99
(0,94-1,04)

0,97
(0,90-1,03)

DIURÉTIQUES

Furosémide
(dose unique de 20 mg)

↑ Furosémide

1,42
(1,17-1,72)

1,08
(1,00-1,17)

n.c.

Suivant la réponse clinique, on peut envisager une réduction des doses pouvant aller jusqu'à 50%. Il est recommandé de surveiller les patients cliniquement.
Mécanisme: Peut-être dû à l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.

↔ Dasabuvir

1.12
(0,96-1,31)

1,09
(0,96-1,23)

1,06
(0,98-1,14)

↑ Paritaprévir

0.93
(0,63-1,36)

0,92
(0,70-1,21)

1,26
(1,16-1,38)

↔ Ombitasvir

1.14
(1,03-1,26)

1,07
(1,01-1,12)

1,12
(1,08-1,16)

VIROSTATIQUES ANTI-VIH: INHIBITEURS DE LA PROTÉASE

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par jour

↔ Lopinavir

0,87
(0,76-0,99)

0,94
(0,81-1,10)

1,15
(0,93-1,42)

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour augmente les concentrations du paritaprévir. L'administration conjointe de lopinavir/ritonavir avec Exviera et Viekirax n'est pas recommandée.
Mécanisme: L'augmentation de l'exposition au paritaprévir pourrait être due à l'inhibition du CYP3A/transporteurs d'efflux par la dose supplémentaire de ritonavir.

↓ Dasabuvir

0,99
(0,75-1,31)

0,93
(0,75-1,15)

0,68
(0,57-0,80)

↑ Paritaprévir

2,04
(1,30-3,20)

2,17
(1,63-2,89)

2,36
(1,00-5,55)

↑ Ombitasvir

1,14
(1,01-1,28)

1,17
(1,07-1,28)

1,24
(1,14-1,34)

Lopinavir/ritonavir
800/200 mg une fois par jour
le soir

↑ Lopinavir

0,86
(0,80-0,93)

0,94
(0,87-1,01)

3,18
(2,49-4,06)

Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg une fois par jour (le soir) augmente les concentrations de paritaprévir. L'administration conjointe de lopinavir/ritonavir avec Exviera et Viekirax n'est pas recommandée.
Mécanisme: L'augmentation de l'exposition au paritaprévir pourrait être due à l'inhibition du CYP3A/transporteurs d'efflux par la dose supplémentaire de ritonavir.

↓ Dasabuvir

0.56
(0,47-0,66)

0,54
(0,46-0,65)

0,47
(0,39-0,58)

↑ Paritaprévir

0,99
(0,79-1,25)

1,87
(1,40-2,52)

8,23
(5,18-13,1)

↔ Ombitasvir

0.87
(0,83-0,92)

0,97
(0,94-1,02)

1,11
(1,06-1,16)

Darunavir
800 mg une fois par jour

↓ Darunavir

0,92
(0,87-0,98)

0,76
(0,71-0,82)

0,52
(0,47-0,58)

La dose de darunavir ne doit pas être prise avec le ritonavir en cas d'utilisation d'Exviera et de Viekirax. Le ritonavir contenu dans Viekirax entraîne une potentialisation pharmacocinétique de la dose de darunavir.
Mécanisme: Inconnu

↔ Dasabuvir

1,10
(0,88-1,37)

0,94
(0,78-1,14)

0,90
(0,76-1,06)

↑ Paritaprévir

1,54
(1,14-2,09)

1,29
(1,04-1,61)

1,30
(1,09-1,54)

↔ Ombitasvir

0,86
(0,77-0,95)

0,86
(0,79-0,94)

0,87
(0,82-0,92)

Darunavir/ritonavir
600/100 mg deux fois par jour

↓ Darunavir

0,87
(0,79-0,96)

0,80
(0,74-0,86)

0,57
(0,48-0,67)

La dose de darunavir ne doit pas être prise en même temps que le ritonavir en cas d'utilisation d'Exviera et de Viekirax. Le ritonavir contenu dans Viekirax entraîne une potentialisation pharmacocinétique de la dose de darunavir.
La dose de darunavir doit être prise avec le ritonavir en l'ABSENCE de prise simultanée de Viekirax.
Mécanisme: Inconnu

↓ Dasabuvir

0,84
(0,67-1,05)

0,73
(0,62-0,86)

0,54
(0,49-0,61)

↓ Paritaprévir

0,70
(0,43-1,12)

0,59
(0,44-0,79)

0,83
(0,69-1,01)

↓ Ombitasvir

0,76
(0,65-0,88)

0,73
(0,66-0,80)

0,73
(0,64-0,83)

Darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour le soir

↑ ou ↓ Darunavir

0,79
(0,70-0,90)

1,34
(1,25-1,43)

0,54
(0,48-0,62)

La dose de darunavir doit être prise avec le ritonavir en l'ABSENCE de prise simultanée d'Exviera et de Viekirax.
Mécanisme: Inconnu

↓ Dasabuvir

0,75
(0,64-0,88)

0,72
(0,64-0,82)

0,65
(0,58-0,72)

↓ ou ↓ Paritaprévir

0,70
(0,50-0,99)

0,81
(0,60-1,09)

1,59
(1,23-2,05)

↔ Ombitasvir

0,87
(0,82-0,93)

0,87
(0,81-0.93)

0,87
(0,80-0,95)

Atazanavir
300 mg une fois par jour

↔ Atazanavir

0,91
(0,84-0,99)

1,01
(0,93-1,10)

0,90
(0,81-1.01)

L'atazanavir ne doit pas être pris avec le ritonavir en cas d'utilisation d'Exviera et de Viekirax. Le ritonavir contenu dans Viekirax permet la potentialisation pharmacocinétique de l'atazanavir.
Mécanisme: L'augmentation de l'exposition au PARITAPRÉVIR pourrait être due à l'inhibition de l'OATP 1B par l'atazanavir.

↓ Dasabuvir

0,83
(0,71-0,96)

0,82
(0,71-0,94)

0,79
(0,66-0,94)

↑ Paritaprévir

1,46
(1,06-1,99)

1,94
(1,34-2,81)

3,26
(2,06-5,16)

↓ Ombitasvir

0,77
(0,70-0,85)

0,83
(0,74-0,94)

0,89
(0,78-1,02)

Atazanavir/Ritonavir
300/100 mg une fois par jour le soir

↑ Atazanavir

1,02
(0,92-1,13)

1,19
(1,11-1,28)

1,68
(1,44-1,95)

La prise d'atazanavir + ritonavir en même temps qu'Exviera et Viekirax n'est pas recommandée.
Mécanisme: L'augmentation de l'exposition au PARITAPRÉVIR pourrait être due à l'inhibition du CYP3A/des transporteurs d'efflux par la dose supplémentaire de ritonavir le soir et à l'inhibition de l'OATP1B1/B3 par l'atazanavir.

↔ Dasabuvir

0,81
(0,73-0,91)

0,81
(0,71-0,92)

0,80
(0,65-0,98)

↑ Paritaprévir

2,19
(1,61-2,98)

3,16
(2,40-4,17)

11,95
(8,94-15,98)

↔ Ombitasvir

0,83
(0,72-0,96)

0,90
(0,78-1,02)

1,00
(0,89-1,13)

VIROSTATIQUES ANTI-VIH: INHIBITEURS NON-NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INNTI)

Rilpivirine
25 mg une fois par jour
Le matin avec un repas

↑ Rilpivirine

2,55
(2,08-3,12)

3,25
(2,80-3,77)

3,62
(3,12-4,21)

L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec la rilpivirine une fois par jour n'est pas recommandée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT en cas d'exposition accrue à la rilpivirine.

↔ Dasabuvir

1,18
(1,02-1,37)

1,17
(0,99-1,38)

1,10
(0,89-1,37)

↑ Paritaprévir

1,30
(0,94-1,81)

1,23
(0,93-1,64)

0,95
(0,84-1,07)

↔ Ombitasvir

1,11
(1,02-1,20)

1,09
(1,04-1,14)

1,05
(1,01-1,08)

Rilpivirine
25 mg une fois par jour
le soir avec un repas

↑ Rilpivirine

2,16
(1,79-2,61)

2,50
(2,05-3,06)

2,87
(2,28-3,62)

L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec la rilpivirine une fois par jour n'est pas recommandée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT en cas d'exposition accrue à la rilpivirine.
Mécanisme: Inhibition du CYP3A4 par le ritonavir

↔ Dasabuvir

1,06
(0,90-1,24)

1,07
(0,96-1,20)

1,04
(0,96-1,12)

↑ Paritaprévir

1,22
(0,96-1,55)

1,19
(0,92-1,53)

1,24
(0,90-1,71)

↔ Ombitasvir

1,06
(1,00-1,13)

1,05
(0,99-1,12)

1,06
(1,00-1,13)

Rilpivirine
25 mg une fois par jour
le soir sans repas

↑ Rilpivirine

3,00
(2,50-3,59)

3,43
(3,03-3,89)

3,73
(3,16-4,40)

L'utilisation simultanée d'Exviera et de Viekirax avec la rilpivirine une fois par jour n'est pas recommandée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT en cas d'exposition accrue à la rilpivirine.
Mécanisme: Inhibition du CYP3A4 par le ritonavir

↔ Dasabuvir

0,96
(0,81-1,12)

0,97
(0,86-1,09)

0,94
(0,82-1,08)

↔ Paritaprévir

0,80
(0,58-1,09)

0,83
(0,63-1,10)

0,96
(0,68-1,35)

↔ Ombitasvir

0,96
(0,89-1,05)

0,94
(0,88-1,00)

0,96
(0,89-1,03)

Efavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil 600/200/300 mg une fois par jour

L'utilisation simultanée de traitements à base d'éfavirenz (inducteur du CYP3A4) avec paritaprévir/ritonavir + dasabuvir a induit des augmentations des taux d'ALAT et donc une interruption prématurée de l'étude.

L'utilisation conjointe d'éfavirenz est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Mécanisme: Induction possible du CYP3A4 par l'éfavirenz.

VIROSTATIQUES ANTI-VIH: INHIBITEUR DU TRANSFERT DE BRINS DE L'INTÉGRASE

Dolutégravir

↑ Dolutegravir

1,22
(1,15-1,29)

1,38
(1,30-1,47)

1,36
(1,19-1,55)

Selon toute probabilité, la légère augmentation de l'exposition au dolutégravir ne nécessite pas d'ajustement de la dose.
Mécanisme: éventuellement via l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, le dasabuvir et l'ombitasvir et l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

↔ Ombitasvir

0,96
0,89-1,03)

0,95
(0,90-1,00)

0,92
(0,87-0,98)

↔ Paritaprévir

0,89
(0,69-1,14)

0,84
(0,67-1,04)

0,66
(0,59-0,75)

↔ Dasabuvir

1,01
(0,92-1,11)

0,98
(0,92-1,05)

0,92
(0,85-0,99)

Raltégravir
400 mg deux fois par jour

↑ Raltégravir

2,33
(1,66-3,27)

2,34
(1,70-3,24)

2,00
(1,17-3,42)

Aucune adaptation des doses n'est nécessaire.
Mécanisme: L'augmentation de l'exposition au raltégravir est éventuellement due à l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.

En cas d'utilisation conjointe, aucune modification cliniquement significative des expositions au dasabuvir, au paritaprévir et à l'ombitasvir n'a été observée (partant d'une comparaison avec des données historiques).

VIROSTATIQUES ANTI-VIH: INHIBITEURS NUCLÉOSIDIQUES

Abacavir/Lamivudine
600/300 mg une fois par jour

↔ Abacavir

0,87
(0,78-0,98)

0,94
(0,90-0,99)

NA

Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

↓ Lamivudine

0,78
(0,72-0,84)

0,88
(0,82-0,93)

1,29
(1,05-1,58)

↔ Ombitasvir

0,82
(0,76-0,89)

0,91
(0,87-0,95)

0,92
(0,88-0,96)

↔ Paritaprévir

0,84
(0,69-1,02)

0,82
(0,70-0,97)

0,73
(0,63-0,85)

↔ Dasabuvir

0,94
(0,86-1,03)

0,91
(0,86-0,96)

0,95
(0,88-1,02)

Emtricitabine
200 mg une fois par jour + fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour

↔ Emtricitabine

1,05
(1,00-1,12)

1,07
(1,00-1,14)

1,09
(1,01-1,17)

Aucune adaptation des doses n'est nécessaire.

↔ Ténofovir

1,07
(0,93-1,24)

1,13
(1,07-1,20)

1,24
(1,13-1,36)

↔ Dasabuvir

0,85
(0,74-0,98)

0,85
(0,75-0,96)

0,85
(0,73-0,98)

↓ Paritaprévir

0,68
(0,42-1,11)

0,84
(0,59-1,17)

1,06
(0,83-1,35)

↔ Ombitasvir

0,89
(0,81-0,97)

0,99
(0,93-1,05)

0,97
(0,90-1,04)

INHIBITEUR DE L'HMG-CoA-REDUCTASE

Rosuvastatine
5 mg une fois par jour

↑ Rosuvastatine

7,13
(5,11-9,96)

2,59
(2,09-3,21)

0,59
(0,51-0,69)

Un traitement concomitant par la rosuvastatine doit être arrêté, sauf si la poursuite du traitement par statines est absolument indispensable. Dans ce cas, la dose de rosuvastatine ne devrait pas être supérieure à 10 mg/jour.
Mécanisme: Inhibition de l'OATP1B par le paritaprévir et inhibition de la BCRP par le paritaprévir, le ritonavir ou le dasabuvir

↔ Dasabuvir

1,07
(0,92-1,24)

1,08
(0,92-1,26)

1,15
(1,05-1,25)

↑ Paritaprévir

1,59
(1,13-2,23)

1,52
(1,23-1,90)

1,43
(1,22-1,68)

↔ Ombitasvir

0,92
(0,82-1,04)

0,89
(0,83-0,95)

0,88
(0,83-0,94)

Pravastatine
10 mg une fois par jour

↑ Pravastatine

1,37
(1,11-1,69)

1,82
(1,60-2,08)

 

Un traitement concomitant par la pravastatine devrait être arrêté, sauf si la poursuite du traitement par la pravastatine est absolument indispensable. Dans ce cas, la dose de pravastatine ne devrait pas être supérieure à 40 mg/jour.
Mécanisme: Inhibition de l'OATP par le paritaprévir.

↔ Dasabuvir

1,00
(0,87-1,14)

0,96
(0,85-1,09)

1,03
(0,91-1,15)

↔ Paritaprévir

0,96
(0,69-1,32)

1,13
(0,92-1,38)

1,39
(1,21-1,59)

↔ Ombitasvir

0,95
(0,89-1,02)

0,94
(0,89-0,99)

0,94
(0,89-0,99)

INHIBITEURS DE LA POLYMERASE DU VHC

Sofosbuvir
400 mg une fois par jour

↑ Sofosbuvir

1,61
(1,38-1,88)

2,12
(1,91-2,37)

NA

Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.
Mécanisme: inhibition de la BCRP et de la Pgp par le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir

↑ GS-331007

1,02
(0,90-1,16)

1,27
(1,14-1,42)

NA

↔ Ombitasvir

0,93
(0,84-1,03)

0,93
(0,87-0,99)

0,92
(0,88-0,96)

↔ Paritaprévir

0,81
(0,65-1,01)

0,85
(0,71-1,01)

0,82
(0,67-1,01)

↔ Dasabuvir

1,09
(0,98-1,22)

1,02
(0,95-1,10)

0,85
(0,76-0,95)

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine
30 mg une fois par jour sous forme de dose unique2,3,4

↑ Ciclosporine

1,01
(0,85-1,20)

5.82
(4.73, 7.14)

15,8
(13,81-18,1)

Au début de la comédication avec Exviera et Viekirax, administrer un cinquième de la dose journalière totale de ciclosporine une fois par jour.
Surveiller les concentrations de ciclosporine et adapter les doses ou la fréquence des doses selon besoin.
Mécanisme: L'influence sur la ciclosporine est due à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir, tandis que l'augmentation de l'exposition au paritaprévir pourrait être due à l'inhibition de l'OATP1B/BCRP/P-gp par la ciclosporine.

↓ Dasabuvir

0,66
(0,58-0,75)

0,70
(0,65-0,76)

0,76
(0,71-0,82)

↑ Paritaprévir

1,44
(1,16-1,78)

1,72
(1,49-1,99)

1,85
(1,58-2,18)

↔ Ombitasvir

0,99
(0,92-1,07)

1,08
(1,05-1,11)

1,15
(1,08-1,23)

Évérolimus
en dose unique de 0,75 mg3,5

↑ Évérolimus

4,74
(4,29-5,25)

27,12
(24,5-30,1)

16,10
(14,5-17,9)

La co-administration d’évérolimus avec Exviera et Viekirax est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions»).

↔ Paritaprévir

1,22
(1,03-1,43)

1,26
(1,07-1,49)

1,06
(0,97-1,16)

↔ Ombitasvir

0,99
(0,95-1,03)

1,02
(0,99-1,05)

1,02
(0,99-1,06)

↔ Dasabuvir

1,03
(0,90-1,18)

1,08
(0,98-1,20)

1,14
(1,05-1,23)

Sirolimus
en dose unique de 0,5 mg3,4

↑ Sirolimus

6,40
(5,34-7,68)

37,99
(31,5-45,8)

19,55
(16,7-22,9)

La co-administration de sirolimus avec Exviera et Viekirax est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions»).

↔ Paritaprévir

1,18
(0,91-1,54)

1,19
(0,97-1,46)

1,16
(1,00-1,34)

↔ Ombitasvir

1,03
(0,93-1,15)

1,02
(0,96-1,09)

1,05
(0,98-1,12)

↔ Dasabuvir

1,04
(0,89-1,22)

1,07
(0,95-1,22)

1,13
(1,01-1,25)

Tacrolimus
dose unique de 2 mg3

↑ Tacrolimus

3,99
(3,21-4,97)

57,1
(45,5-71,7)

16,6
(13,0-21,2)

La co-administration de tacrolimus avec Exviera et Viekirax est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions»).
Mécanisme: Les effets sur le tacrolimus sont dus à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

↔ Dasabuvir

0,85
(0,73-0,98)

0,90
(0,80-1,02)

1,01
(0,91-1,11)

↓ Paritaprévir

0,57
(0,42-0,78)

0,66
(0,54-0,81)

0,73
(0,66-0,88)

↔ Ombitasvir

0,93
(0,88-0,99)

0,94
(0,89-0,98)

0,94
(0,91-0,96)

RELAXANTS MUSCULAIRES

Carisoprodole
250 mg en une seule administration

↓ Carisoprodole

0,54
(0,47-0,63)

0,62
(0,55-0,70)

NA

Si cliniquement indiqué, une augmentation prudente de la dose de carisoprodole peut être tentée.
Mécanisme: induction du CYP2C19 par le ritonavir.

↔ Mépobramat (métabolite
du carisoprodole)

1,17
(1,10-1,25)

1,09
(1,03-1,16)

NA

↔ Ombitasvir

0,98
(0,92-1,04)

0,95
(0,92-0,97)

0,96
(0,92-0,99)

↔ Paritaprévir

0,88
(0,75-1,03)

0,96
(0,85-1,08)

1,14
(1,02-1,27)

↔ Dasabuvir

0,96
(0,91-1,01)

1,02
(0,97-1,07)

1,00
(0,92-1,10)

Cyclobenzaprine
5 mg en une seule administration

↓ Cyclobenazprine

0,68
(0,61-0,75)

0,60
(0,53-0,68)

NA

Si cliniquement indiqué, une augmentation prudente de la dose de cyclobenzaprine peut être tentée.
Mécanisme: éventuellement induction du CYP1A2 par le ritonavir.

↓ Norocyclobenzaprine (métabolite
de la cyclobenzaprine)

1,03
(0,87-1,23)

0,74
(0,64-0,85)

NA

↔ Ombitasvir

0,98
(0,92-1,04)

1,00
(0,97-1,03)

1,01
(0,98-1,04)

↔ Paritaprévir

1,14
(0,99-1,32)

1,13
(1,00-1,28)

1,13
(1,01-1,25)

↔ Dasabuvir

0,98
(0,90-1,07)

1,01
(0,96-1,06)

1,13
(1,07-1,18)

OPIOIDES

Méthadone
20-120 mg une fois par jour3

↔ R-méthadone

1,04
(0,98-1,11)

1,05
(0,98-1,11)

0,94
(0,87-1,01)

Aucune adaptation des doses n'est nécessaire.

↔ S-méthadone

0,99
(0,91-1,08)

0,99
(0,89-1,09)

0,86
(0,76-0,96)

↔ Paritaprévir/Ombitasvir/Dasabuvir (sur la base d'une comparaison de plusieurs études)

Buprénorphine/naloxone
4-24 mg/1-6 mg une fois par jour

↑ Buprénorphine

2,18
(1,78-2,68)

2,07
(1,78-2,40)

3,12
(2,29-4,27)

Aucune adaptation des doses n'est nécessaire. Les patients doivent cependant être cliniquement surveillés à la recherche de signes de sédation et d'effets cognitifs dus à l'augmentation de la buprénorphine.
Mécanisme: L'augmentation de la buprénorphine est probablement due à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir et celle de la norbuprénorphine à l'inhibition de l'UGT par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.

↑ Norbuprénorphine

2,07
(1,42-3,01)

1,84
(1,30-2,60)

2,10
(1,49-2,97)

↑ Naloxone

1,18
(0,81-1,73)

1,28
(0,92-1,79)

n.c.

↔ Paritaprévir/Ombitasvir/Dasabuvir
(sur la base d'une comparaison de plusieurs études)

Hydrocodon/Acétaminophène
5/300 mg en une seule administration

↑ Hydrocodon

1,27
(1,14-1,40)

1,90
(1,72-2,10)

NA

Une réduction de la dose d'hydrocodone de 50% et/ou une surveillance clinique doit être envisagée en cas d'utilisation concomitante. En cas d'utilisation concomitante d'acétaminophène, pas d'ajustement de la dose nécessaire.
Mécanisme: inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

↔ Acétaminophène

1,02
(0,89-1,18)

1,17
(1,09-1,26

NA

↔ Ombitasvir

1,01
(0,93-1,10)

0,97
(0,93-1,02)

0,93
(0,90-0,97)

↔ Paritaprévir

1,01
(0,80-1,27)

1,03
(0,89-1,18)

1,10
(0,97-1,26)

↔ Dasabuvir

1,13
(1,01-1,26)

1,12
(1,05-1,19)

1,16
(1,08-1,25)

INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole
40 mg une fois par jour

↓ Oméprazole

0,62
(0,48-0,80)

0,62
(0,51-0,75)

n.c.

En cas d'indication clinique, augmenter les doses d'oméprazole.
Mécanisme: La diminution des concentrations d'oméprazole est probablement due à l'induction du CYP2C19 par le ritonavir.

↔ Dasabuvir

1,13 (1,03-1,25)

1,08 (0,98-1,20)

1,05 (0,93-1,19)

↔ Paritaprévir

1,19 (1,04-1,36)

1,18 (1,03-1,37)

0,92 (0,76-1,12)

↔ Ombitasvir

1,02 (0,95-1,09)

1,05 (0,98-1,12)

1,04 (0,98-1,11)

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Tartrate de zolpidem
dose unique de 5 mg

↔ Zolpidem

0,94
(0,76-1,16)

0,95
(0,74-1,23)

n.c.

Aucune adaptation des doses n'est nécessaire.

↔ Dasabuvir

0,93
(0,84-1,03)

0,95
(0,84-1,08)

0,92
(0,83-1,01)

↓ Paritaprévir

0,63
(0,46-0,86)

0,68
(0,55-0,85)

1,23
(1,10-1,38)

↔ Ombitasvir

1,07
(1,00-1,15)

1,03
(1,00-1,07)

1,04
(1,00-1,08)

Alprazolam
dose unique de 0,5 mg

↑ Alprazolam

1,09
(1,03-1,15)

1,34
(1,15-1,55)

n.c.

Une surveillance clinique des patients est recommandée. Suivant la réponse clinique, on peut envisager une réduction des doses d'alprazolam.
Mécanisme: L'augmentation de l'alprazolam est probablement due à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

↔ Dasabuvir

0,93
(0,83-1,04)

0,98
(0,87-1,11)

1,00
(0,87-1,15)

↔ Paritaprévir

0,91
(0,64-1,31)

0,96
(0,73-1,27)

1,12
(1,02-1,23)

↔ Ombitasvir

0,98
(0,93-1,04)

1,00
(0,96-1,04)

0,98
(0,93-1,04)

Diazépam
2 mg en une seule administration

↓ Diazépam

1,18
(1,07-1,30)

0,78
(0,73-0,82)

NA

Selon toute probabilité, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire en raison de la faible réduction de l'AUC du diazépam; augmenter la dose si cliniquement indiqué.
Mécanisme: induction du CYP2C19 par le ritonavir

↓ Nordiazépam (métabolite
du diazépam)

1,10
(1,03-1,19)

0,56
(0,45-0,70)

NA

↔ Ombitasvir

1,00
(0,93-1,08)

0,98(0,93-1,03)

0,93
(0,88-0,98)

↔ Paritaprévir

0,95
(0,77-1,18)

0,91
(0,78-1,07)

0,92
(0,82-1,03)

↔ Dasabuvir

1,05
(0,98-1,13)

1,01
(0,94-1,08)

1,05
(0,98-1,12)

Il convient de noter que bien que certains des médicaments cités dans le Tableau 3 ne soient plus courants ou disponibles en Suisse, ils servent toutefois d'exemples pour illustrer l'ampleur éventuelle d'une interaction.
n.c.: non communiqué
1 Dans cette étude d'interaction médicamenteuse, les résultats des schémas thérapeutiques ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir (N=3) et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (N=6) ont été combinés à des fins d'analyse.
2 30 mg de ciclosporine ont été administrés en même temps que Viekirax et Exviera et 100 mg dans le bras de comparaison sans Viekirax ni Exviera
3 Des paramètres normalisés par rapport à la dose ont été rapportés pour la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus, le tacrolimus, la méthadone, la buprénorphine et la naloxone.
4 C24: concentration 24 h après l’administration d’une dose unique de ciclosporine, de sirolimus ou de tacrolimus.
5 C12: concentration12 h après l’administration d’une dose unique d’évérolimus.
Dose d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir: 25 mg, 150 mg et 100 mg; dose de dasabuvir: 250 mg
L'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été administrés une fois par jour et le dasabuvir deux fois par jour dans les études susmentionnées, sauf dans les études menées avec le gemfibrozil, le kétoconazole et la carbamazépine dans lesquelles des doses uniques ont été administrées.
† non étudié.
Pédiatrie
Des études d'interactions n'ont été menées que chez des adultes.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes et les hommes
Les patientes et les partenaires féminines des patients doivent impérativement veiller à éviter une grossesse au cours d'un traitement par Exviera et Viekirax associé à la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été rapportés chez toutes les espèces animales ayant reçu de la ribavirine. La ribavirine est par conséquent contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les hommes dont la partenaire est enceinte (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas être traités par la ribavirine, à moins qu'ils/elles utilisent deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par la ribavirine et durant les 6 mois qui suivent son arrêt.
Des informations complémentaires sur des contraceptifs hormonaux particuliers figurent dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Grossesse
On ne dispose à ce jour que de données limitées concernant l'emploi d'Exviera chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des signes de toxicité de reproduction directe chez le rat (à des doses 36 fois supérieures à l'exposition systémique chez l'homme) et le lapin (à des doses 4 à 9 fois supérieures à l'exposition systémique chez l'homme). Des effets sur le développement fœtal ont été observés aux doses maximales testées de dasabuvir (à des doses 33 fois supérieures à l'exposition systémique chez l'homme), qui n'ont pas été classés comme importants (voir «Données précliniques»). Exviera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
En cas de co-administration de la ribavirine avec Exviera et Viekirax les mises en garde (par exemple des tests de grossesse réguliers) et contre-indications pour l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse (voir aussi l'information professionnelle pour la ribavirine) s'appliquent.
Allaitement
On ignore si le dasabuvir et ses métabolites passent dans le lait maternel de la femme. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré que le principe actif et les métabolites passent dans le lait maternel. Compte tenu de la possibilité d'effets indésirables du médicament chez les nourrissons allaités, il convient de décider, en fonction de l'importance du traitement pour la mère, s'il faut arrêter l'allaitement ou interrompre le traitement par Exviera. Chez les patients sous ribavirine, se reporter également à l'information professionnelle de cette dernière.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il convient d'informer les patients sur le fait qu'une fatigue, une sensation de vertiges, des troubles de la mémoire et une inquiétude ont été rapportés sous traitement combiné par Exviera plus Viekirax et ribavirine (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

La liste ci-dessous décrit les effets indésirables rapportés sous le traitement combiné par Exviera et Viekirax ou par Exviera et Viekirax plus ribavirine. Se reporter aussi à l'information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Exviera.
Résumé du profil de sécurité
Le résumé du profil de sécurité repose sur les données cumulées d'études cliniques de phase 2 et 3 chez plus de 2'600 patients ayant reçu Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine.
Dans le cadre d'une étude clinique, Pearl III, des taux d'hémoglobine avec levée de l'aveugle ont été signalés chez certains patients. Il n'est pas exclu que dans les deux bras de l'étude, l'aveugle n'ait pas pu être garanti au cours de l'étude. Ainsi, les résultats de sécurité de cette étude n'ont pas été regroupés avec ceux des autres études dans le résumé du profil de sécurité et ont été présentés séparément.
Exviera et Viekirax avec la ribavirine (y compris les patients avec cirrhose):
La fatigue et les nausées ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20% des patients) au cours du traitement par Exviera et Viekirax plus ribavirine. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables a été de 1,2% (25/2'044). Chez 1,3% (27/2'044) des patients, des événements indésirables ont entraîné une interruption du traitement. Chez 7,7% (158/2'044) des patients, la dose de ribavirine a été réduite en raison d'événements indésirables.
Le profil de sécurité de la combinaison d'Exviera et de Viekirax avec la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose était comparable à celui documenté chez des patients sans cirrhose.
Exviera et Viekirax sans ribavirine:
La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables a été de 0,3% (2/588). Chez 0,5% (3/588) des patients, des événements indésirables ont entraîné une interruption du traitement.
Tableau résumant les effets indésirables
Le Tableau 4 liste les effets indésirables survenus sous Exviera et Viekirax, avec ou sans ribavirine, ou sous placebo.
Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000).
Tableau 4. Effets indésirables identifiés lors de l'utilisation d'Exviera en combinaison avec Viekirax ou avec Viekirax plus ribavirine

Classe de systèmes d'organes selon la terminologie MedDRA

Exviera et
Viekirax +
ribavirine*
N=1834
N (%)

Placebo
N=255
N (%)

Exviera et Viekirax*
N = 379
N (%)

Pearl III
Exviera et
Viekirax + ribavirine
N=210
N (%)

Pearl III
Exviera et
Viekirax
N=209
N (%)

Infections

Fréquents

Infections urinaires

49 (2,7)

2 (0,8)

13 (3,4)

1 (0,5)

3 (1,4)

Rhinopharyngite

126 (6,9)

15 (5,9)

17 (4,5)

3 (1,4)

10 (4,8)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents

Anémie

125 (6,8)

0

1 (0,3)

14 (6,7)

1 (0,5)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents

Baisse de l'appétit

124 (6,8)

7 (2,7)

14 (3,7)

7 (3,3)

7 (3,3)

Affections psychiatriques

Très fréquents

Insomnie**

276 (15,0)

19 (7,5)

25 (6,6)

19 (9,0)

7 (3,3)

Fréquents

Agitation

20 (1,1)

1 (0,4)

1 (0,3)

1 (0,5)

0

Troubles du sommeil

71 (3,9)

5 (2,0)

3 (0,8)

1 (0,5)

1 (0,5)

Anxiété

104 (5,7)

9 (3,5)

14 (3,7)

8 (3,8)

6 (2,9)

Labilité émotionnelle

18 (1,0)

0

2 (0,5)

1 (0,5)

1 (0,5)

Affections du système nerveux

Très fréquents

Céphalées

540 (29,4)

76 (29,8)

95 (25,1)

51 (24,3)

49 (23,4)

Troubles de l'attention

52 (2,8)

4 (1,6)

5 (1,3)

2 (1,0)

2 (1,0)

Fréquents

Obnubilation

128 (7,0)

11 (4,3)

20 (5,3)

9 (4,3)

9 (4,3)

Dépression

72 (3,9)

6 (2,4)

14 (3,7)

4 (1,9)

5 (2,4)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents

Vertiges

28 (1,5)

3 (1,2)

5 (1,3)

2 (1,0)

0

Affections vasculaires

Fréquents

Hypertension

35 (1,9)

2 (0,8)

6 (1,6)

5 (2,4)

2 (1,0)

Bouffées vasomotrices

21 (1,1)

0

3 (0,8)

1 (0,5)

0

Affections respiratoires

Fréquents

Dyspnée

163 (8,9)

14 (5,5)

9 (2,4)

7 (3,3)

3 (1,4)

Toux

162 (8,8)

13 (5,1)

21 (5,5)

19 (9,0)

5 (2,4)

Dyspnée d'effort

99 (5,4)

8 (3,1)

2 (0,5)

2 (1,0)

0

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Diarrhée

243 (13,2)

23 (9,0)

58 (15,3)

9 (4,3)

13 (6,2)

Nausée**

379 (20,7)

38 (14,9)

45 (11,9)

23 (11,0)

9 (4,3)

Fréquents

Vomissement

95 (5,2)

6 (2,4)

9 (2,4)

4 (1,9)

3 (1,4)

Dyspepsie

98 (5,3)

10 (3,9)

10 (2,6)

14 (6,7)

9 (4,3)

Douleur abdominale

64 (3,5)

7 (2,7)

10 (2.6)

4 (1,9)

8 (3,8)

Douleur épigastrique

95 (5,2)

11 (4,3)

8 (2,1)

11 (5,2)

6 (2,9)

Troubles gastro-intestinaux

35 (1,9)

2 (0,8)

6 (1,6)

3 (1,4)

2 (1,0)

Affections hépatobiliaires

Fréquents

Ictère

41 (2,2)

0

0

7 (3,3)

1 (0,5)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents

Prurit**

267 (14,6)

11 (4,3)

23 (6,1)

25 (11,9)

11 (5,3)

Éruption cutanée

187 (10,2)

15 (5,9)

17 (4,5)

12 (5,7)

8 (3,8)

Fréquents

Sécheresse cutanée

109 (5,9)

4 (1,6)

7 (1,8)

6 (2,9)

5 (2,4)

Alopécie

43 (2,3)

5 (2,0)

5 (1,3)

3 (1,4)

4 (1,9)

Eczéma

18 (1,0)

0

2 (0,5)

0

0

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents

Spasmes musculaires

76 (4,1)

5 (2,0)

6 (1,6)

4 (1,9)

2 (1,0)

Douleurs musculosquelettiques

28 (1,5)

1 (0,4)

3 (0,8)

1 (0,5)

0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents

Fatigue**

615 (33,5)

67 (26,3)

103 (27,2)

45 (21,4)

48 (23,0)

Asthénie**

213 (11,6)

17 (6,7)

14 (3,7)

22 (10,5)

11 (5,3)

Fréquents

Frissons

41 (2,2)

2 (0,8)

4 (1,1)

1 (0,5)

2 (1,0)

Investigations

Fréquents

Diminution du taux d'hémoglobine

47 (2,6)

0

1 (0,3)

4 (1,9)

0

* Le set de données contient tous les patients infectés par le génotype 1 issus des études de phase II et III, y compris les patients cirrhotiques (sauf les données d'étude Pearl III)
** Effets indésirables pour lesquels un rapport de causalité éventuel avec l'administration de Viekirax et Exviera et ribavirine est suspecté, compte tenu d'une fréquence >5% par rapport au placebo (SAPPHIRE I et II).
L'intensité de la plupart des effets indésirables mentionnés dans le Tableau 4 a correspondu au degré de sévérité 1 pour les traitements par Exviera et Viekirax
Le profil de sécurité d'Exviera et Viekirax plus ribavirine a été corrélé avec le profil de sécurité connu de la ribavirine.
Anomalies des examens de laboratoire
Le Tableau 5 présente les modifications observées pour certains paramètres de laboratoire. Pour simplifier la présentation, les valeurs ont été placées côte à côte. Aucune comparaison directe ne doit être faite entre les études, dont les designs sont différents.
Tableau 5. Anomalies d'examens de laboratoire sélectionnées, observées sous traitement

Paramètres de laboratoire

SAPPHIRE I et II

PEARL II, III et IV

TURQUOISE II
(patients cirrhotiques)

Viekirax et Exviera + RBV
12 sem
N=770
n (%)

Placebo
12 sem
N=255
n (%)

Viekirax et Exviera + RBV
12 sem
N=401
n (%)

Viekirax et Exviera
12 sem
N=509
n (%)

Viekirax et Exviera + RBV
12 ou 24 sem
N=380
n (%)

ALAT

>5-20× LSN* (grade 3)

6/765 (0,8%)

10/254 (3,9%)

3/401 (0,7%)

1/509 (0,2%)

4/380 (1,1%)

>20× LSN (grade 4)

3/765 (0,4%)

0

0

0

2/380 (0,5%)

Hémoglobine

<10-8 g/dl (grade 2)

41/765 (5,4%)

0

23/401 (5,7%)

0

30/380 (7,9%)

<8-6,5 g/dl (grade 3)

1/765 (0,1%)

0

2/401 (0,5%)

0

3/380 (0,8%)

<6,5 g/dl (grade 4)

0

0

0

0

1/380 (0,3%)

Bilirubine totale**

>3-10× LSN (grade 3)

19/765 (2,5%)

0

23/401 (5,7%)

2/509 (0,4%)

37/380 (9,7%)

>10× LSN (grade 4)

1/765 (0,1%)

0

0

0

0

* LSN: limite supérieure de la normale dans le laboratoire d'analyse.
** Voir paragraphe «Augmentation des taux sériques de la bilirubine».
Augmentation des taux sériques d'ALAT
Dans les études cliniques menées avec Exviera et Viekirax avec et sans ribavirine, moins de 1% des patients ne recevant pas simultanément de préparations contenant de l'éthinylestradiol ont présenté à la suite de l'instauration du traitement des augmentations passagères de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) des taux sériques d'ALAT (voir «Contre-indications»). Ces augmentations ont été asymptomatiques et sont survenues en règle générale pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs se sont à nouveau normalisées lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux d'ALAT ne se sont généralement pas accompagnées d'une augmentation des taux de bilirubine. La cirrhose ne constituait pas un facteur de risque d'augmentation des taux d'ALAT (voir «Mises en garde et précautions»).
Augmentation des taux sériques de la bilirubine
Des augmentations passagères du taux sérique de bilirubine (principalement de la bilirubine indirecte, autrement dit non conjuguée) ont été rapportées sous Exviera et Viekirax avec la ribavirine, ce qui était en rapport avec l'inhibition du transporteur de la bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la ribavirine. L'augmentation des taux de bilirubine est survenue après le début du traitement et a atteint son maximum durant la 2e semaine de l'étude, les taux se normalisant en général lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux de bilirubine n'étaient pas associées à une augmentation de l'amino-transférase. Chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine, la fréquence des augmentations de la bilirubine indirecte était plus basse.
Co-infection par le VHC et le VIH-1
Le profil de sécurité des patients présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 était globalement similaire à celui des patients infectés uniquement par le VHC de génotype 1. Des augmentations transitoires du taux de bilirubine totale à >3× la LSN (augmentations dues surtout à la bilirubine indirecte) ont été observées chez 17 patients (27,0%), dont 15 recevaient de l'atazanavir. Aucun de ces patients hyperbilirubinémiques n'a présenté une augmentation simultanée des taux d'aminotransaminases.
Exviera avec Viekirax sans ribavirine chez les patients infectés par le VHC de GT1b avec cirrhose compensée
Le traitement par Exviera avec Viekirax sans ribavirine a été évalué chez 60 patients infectés par le VHC de génotype 1b et présentant une cirrhose compensée. Ces patients ont été traités pendant 12 semaines (étude TURQUOISE-III) (voir «Efficacité clinique et sécurité»). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits (chez 20% des patients ou plus) étaient la fatigue et les diarrhées. Un patient (2%) a présenté après le début de l'étude une diminution de grade 2 du taux d’hémoglobine et 12 patients (20%) ont présenté une augmentation de grade 2 du taux de bilirubine totale. Aucun patient n’a présenté après le début de l’étude une diminution du taux d’hémoglobine ou une augmentation du taux de bilirubine totale de grade 3 ou supérieur. Un patient (2%) a présenté une augmentation de grade 3 du taux d’ALAT.
Un patient (2%) a présenté des effets indésirables graves (hypotension et syncope). Le traitement a été interrompu en raison d’un effet indésirable chez un patient (2%). Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’effets indésirables.
Effets indésirables post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre du traitement par Exviera et Viekirax, après la commercialisation des médicaments.
Affections du système immunitaire: des réactions anaphylactiques et d'autres réactions d’hypersensibilité (y compris gonflement de la langue et des lèvres) ont été observées.
Affections hépatobiliaires: décompensation hépatique et insuffisance hépatique aiguë, y compris avec transplantation du foie et issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: érythème polymorphe a été observé.
Risque d’une réactivation du virus de l’hépatite B
Après l’introduction sur le marché, des cas de réplication accrue des virus de l’hépatite B (VHB) pendant ou après un traitement par virostatiques VHC à action directe (AAD) ont été rapportés. Lors d’une réactivation du VHB, des tests de la fonction hépatique anormaux peuvent être observés, c.-à-d. une augmentation du taux d’aminotransférase et, dans les cas sévères, du taux de bilirubine, une défaillance hépatique ou un décès (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

La dose unitaire maximale de dasabuvir administrée à des sujets volontaires sains était de 2 g. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes de réactions et d'effets indésirables et le cas échéant, d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AP09
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Exviera et Viekirax (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir) constitue une combinaison de trois virostatiques à action directe, dont chacun a un mécanisme d'action propre et dont les profils de résistance ne se recouvrent pas. Le but du traitement combiné est de cibler le VHC à différents stades de son cycle de vie. Les informations relatives aux propriétés pharmacologiques de Viekirax se trouvent dans l'information professionnelle de ce dernier.
Dasabuvir
Le dasabuvir est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN-polymérase ARN-dépendante du VHC, codée par le gène NS5B et nécessaire à la réplication du génome viral. Dans un test biochimique, le dasabuvir a inhibé l'activité polymérase des enzymes NS5B recombinantes des génotypes 1a et 1b du VHC avec des valeurs de CI50 de 2,8 et 10,7 nM.
Ombitasvir
L'ombitasvir inhibe le NS5A du VHC, un facteur essentiel à la réplication virale. Dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons, l'ombitasvir a eu des valeurs de CE50 de 14,1; 5,0 et 1,7 pM contre les génotypes 1a, 1b et 4a du VHC.
Paritaprévir
Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, nécessaire à la protéolyse de la polyprotéine codée par le VHC (dans les formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle à la réplication virale. Dans un test biochimique, le paritaprévir a inhibé l'activité protéolytique des enzymes protéasiques recombinantes NS3/4A des génotypes 1a, 1b et 4a du VHC avec une CI50 de 0,18; 0,43 et 0,16 nM.
Activité en culture cellulaire et/ou dans les études biochimiques
Dasabuvir
La CE50 du dasabuvir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b constatée dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 7,7 et 1,8 nM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité du dasabuvir sur les réplicons était 12 à 13 fois plus faible. La CE50 moyenne du dasabuvir contre les réplicons contenant NS5B du panel des isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,77 nM (intervalle de 0,4 à 2,1 nM; n=11) et de 0,46 nM (intervalle de 0,2 à 2 nM; n=10). Dans des tests biochimiques, le dasabuvir a inhibé un panel de polymérases des génotypes1a et 1b avec une valeur moyenne de la CI50 de 4,2 nM (intervalle de 2,2 à 10,7 nM; n=7).
Ombitasvir
La CE50 de l'ombitasvir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 14,1 et 5 pM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité de l'ombitasvir était 11 à 13 fois plus faible. La CE50 moyenne de l'ombitasvir contre les réplicons contenant NS5A d'un panel d'isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,66 pM (intervalle: 0,35 à 0,88 pM; n=11) et de 1,0 pM (intervalle: 0,74 à 1,5 pM; n=11). Les taux de CE50 de l'ombitasvir contre les lignées cellulaires de réplicons construites par NS5A à partir d'isolats individuels des génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a ont été de 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 et 366 pM.
Paritaprévir
La CE50 du paritaprévir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 1,0 et 0,21 nM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité du paritaprévir était 24 à 27 fois plus faible. La CE50 moyenne du paritaprévir contre les réplicons contenant NS3 dans un panel d'isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,86 nM (intervalle de 0,43 à 1,87 nM; n=11) et 0,06 nM (intervalle de 0,03 à 0,09 nM; n=9). Le paritaprévir présentait une CE50 de 5,3 nM contre la lignée cellulaire de réplicons 2a-JFH-1 et des CE50 de 19; 0,09 et 0,68 nM contre les lignées cellulaires de réplicons contenant NS3 dans des isolats individuels des génotypes 3a, 4a et 6a. Dans un test biochimique, le paritaprévir a inhibé l'activité des enzymes NS3/4A d'isolats individuels des génotypes 2a, 2b, 3a et 4a avec des valeurs de CE50 de 2,4; 6,3; 14,5 et 0,16 nM.
Le ritonavir n'a pas eu d'effet virostatique direct sur la réplication de réplicons subgénomiques du VHC et la présence du ritonavir n'a pas eu d'influence sur l'activité virostatique du paritaprévir in vitro.
Action combinée in vitro
Toutes les combinaisons de deux substances impliquant le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et la ribavirine ont induit une inhibition additive et synergique du réplicon du génotype 1 du VHC à la plupart des concentrations testées dans les tests sur cultures cellulaires de brève durée. Des études de survie de longue durée des réplicons ont testé la capacité de cellules résistantes au principe actif à former des colonies en présence d'un seul principe actif ou d'une combinaison de principes actifs. Lors de l'utilisation de paires de substances impliquant le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir à des concentrations 10 fois supérieures à leurs CE50 respectives, le nombre de colonies était réduit de plus de 100 fois par rapport à l'utilisation du principe actif seul respectif. Lorsque les trois substances sont combinées à des concentrations 5 fois supérieures à leurs CE50 respectives, aucune colonie résistante au principe actif n'a survécu.
Résistances
En culture cellulaire
On a procédé à une caractérisation phénotypique des résistances au dasabuvir, à l'ombitasvir et au paritaprévir transmises par des variantes de NS3, de NS5A ou de NS5B, sélectionnées dans des cultures cellulaires ou identifiées lors d'essais cliniques de phases 2b et 3, dans des réplicons des génotypes 1a et 1b (Tableaux 6-8).
Les substitutions C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R et Y561H dans le NS5B du génotype 1a du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. Les substitutions C316N, C316Y, M414T, Y448H et S556G dans le NS5B du génotype 1b du VHC ont provoqué un affaiblissement de la sensibilité au dasabuvir. L'activité du dasabuvir contre les réplicons est restée entièrement préservée lors de substitutions S282T sur le site de liaison des nucléosides, M423T dans le domaine inférieur du «pouce» et P495A/S, P496S ou V499A dans le domaine supérieur du «pouce».
Tableau 6. Résistance au dasabuvir dans NS5B

Position d'acides aminés dans NS5B (variante)

Génotype 1a

Génotype 1b

Résistance au dasabuvir multipliée par

Pouvoir de réplication§

Résistance au dasabuvir multipliée par

Pouvoir de réplication*

316

(C316Y)

1472

82%

1569

96%

 

(C316N)

-

-

5

154%

414

(M414T) #

32

110%

47

31%

448

(Y448H)†,#

975

41%

46

58%

553

(A553T)

152

66%

-

-

554

(G554S)

198

22%

-

-

556

(S556G)

30

59%

11

62%

 

(S556R)

261

74%

-

-

558

(G558R)

-

<0.5%

-

-

559

(D559G)

-

<0.5%

-

-

 

(D559N)

-

<0.5%

-

-

561

(Y561H)

21

31%

-

-

§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage.
* Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage.
† Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement.
# Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement.
Dans le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30R, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R dans le NS5A du VHC ont réduit la sensibilité à l'ombitasvir. Dans le génotype 1b, la substitution L31F/V ainsi que Y93H seule ou combinée avec la substitution L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans le NS5A du VHC a induit une réduction de la sensibilité à l'ombitasvir.
Tableau 7. Résistance à l'ombitasvir dans NS5A

Position d'acides aminés dans NS5A (variante)

Génotype 1a

Génotype 1b

Résistance à l'ombitasvir multipliée par

Pouvoir de réplication§

Résistance à l'ombitasvir multipliée par

Pouvoir de réplication*

28

(M28T)

8965

100%

-

-

 

(M28V)

58

87%

-

-

30

(Q30R)

800

60%

-

-

31

(L31F)#

-

-

10

127%

 

(L31V)#

-

-

8

86%

58

(H58D)

243

66%

-

-

93

(Y93C)†

1675

24%

-

-

 

(Y93H)†

41383

18%

77

73%

 

(Y93N)

66740

25%

-

-

 

(M28V+Q30R)

42802

17%

-

-

 

(L28M+Y93H)#

-

-

415

104%

 

(R30Q+Y93H)#

-

-

284

60%

 

(L31F+Y93H)#

-

-

10272

35%

 

(L31M+Y93H)#

-

-

142

11%

 

(L31V+Y93H)#

-

-

12328

24%

 

(P58S+Y93H)#

-

-

1401

34%

§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage.
* Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage.
† Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement.
# Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement.
Dans le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T et D168A/H/V/Y dans le NS3 du VHC ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Les substitutions V36A/M, V55I, Y56H, Q80K ou E357K dans le génotype 1a n'ont pas eu d'effets significatifs (diminution au maximum de trois fois) sur l'activité du paritaprévir. Les variantes doubles, y compris les combinaisons de V36M, Y56H ou E357K avec R155K ou d'une substitution sur D168, ont réduit l'activité du paritaprévir d'un facteur supplémentaire de 2 à 3 par rapport à la substitution isolée R155K ou à une substitution sur D168. Dans le génotype 1b, les substitutions R155Q, D168H, D168V et Y56H en combinaison avec D168V dans le NS3 du VHC ont induit une réduction de la sensibilité au paritaprévir.
Tableau 8. Résistance au paritaprévir dans NS3

Acides aminés dans NS3 (variante)

Génotype 1a

Génotype 1b

Résistance au paritaprévir multipliée par

Pouvoir de réplication§

Résistance au paritaprévir multipliée par

Pouvoir de réplication*

36

(V36A)

3

130%

-

-

 

(V36M)

2

81%

-

-

43

(F43L)

20

17%

-

-

55

(V55I)

1

81%

-

-

56

(Y56H)

3

3.5%

-

<0.5%

80

(Q80K)

3

91%

-

-

155

(R155K)

37

31%

-

-

 

(R155Q)#

-

-

-

<0.5%

156

(A156T)†

17

5.2%

-

-

168

(D168A)

50

35%

-

-

 

(D168H)#

62

24%

76

108%

 

(D168V)

96

1.5%

159

157%

 

(D168Y)

219

3.5%

-

-

357

(E357K)

2

131%

-

-

 

(V36M+R155K)

79

29%

-

-

 

(Y56H+D168A)

352

46%

-

-

 

(Y56H+D168V)

561

15%

2472

22%

 

(Y56H+D168Y)

451

1.1%

-

-

 

(D168V+E357K)

411

24%

-

-

 

(D168Y+E357K)

349

8.2%

-

-

§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage.
* Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage.
† Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement.
# Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement.
Effets des polymorphismes/substitutions du VHC présents au début de l'étude sur la réponse thérapeutique
Une analyse cumulée des patients infectés par un VHC de génotype 1 inclus dans des essais cliniques de phase 2b et 3 et traités par le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine a examiné l'association entre les substitutions/polymorphismes de NS3/4A, NS5A ou NS5B présents au début de l'étude et le résultat thérapeutique de ces traitements recommandés.
Les variantes les plus souvent associées à une résistance lors de l'analyse de plus de 500 échantillons initiaux du génotype 1a étaient M28V (7,4%) dans NS5A et S556G (2,9%) dans NS5B. Q80K est certes un polymorphisme de forte prévalence dans NS3 (41,2% des échantillons), mais il n'induit qu'une résistance minimale au paritaprévir. Les variantes associées à des résistances sur les positions d'acides aminés R155 et D168 dans NS3 ont été rarement observées au début de l'étude (moins de 1%). Les variantes les plus souvent associées à une résistance lors de l'analyse des plus de 200 échantillons initiaux du génotype 1b étaient Y93H (7,5%) dans NS5A et C316N (17%) et S556G (15%) dans NS5B. Compte tenu des faibles taux d'échecs virologiques sous les schémas thérapeutiques recommandés chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC, la présence initiale des variantes semble peu influencer la probabilité d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS) (Sustained Virologic Response, SVR).
Dans les études cliniques
Des 2'510 patients infectés par le VHC de génotype 1, inclus dans les essais cliniques des phases 2b et 3 et traités par le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine (durant 8, 12 ou 24 semaines), 74 patients au total (3%) ont présenté un échec virologique (essentiellement des récidives survenues après la fin du traitement). Le Tableau 9 présente les variantes associées au traitement et leur prévalence dans les groupes de patients avec échec virologique. Des 67 patients infectés par le génotype 1a, 50 avaient des variantes de NS3, 46 des variantes de NS5A, 37 des variantes de NS5B et 30 des variantes associées au traitement des trois cibles thérapeutiques. Parmi les 7 patients infectés par le génotype 1b, des variantes de NS3 associées au traitement ont été détectées chez 4 patients, des variantes de NS5A chez 2 patients et des variantes NS3 et de NS5A chez respectivement 1 patient. Aucun des patients infectés par le génotype 1b ne présentait des variantes associées au traitement des trois cibles thérapeutiques.
Tableau 9. Substitutions d'acides aminés associées au traitement dans l'analyse cumulée de schémas thérapeutiques comportant Exviera et Viekirax avec ou sans RBV dans les essais cliniques de phases 2b et 3 (N=2510)

Objectif

Substitutions d'acides aminés associées au traitementa

Génotype 1a
N=67b
% (n)

Génotype 1b
N=7
% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

 

Y56Hc

9 (6)

42,9 (3)d

I132Vc

6 (4)

 

R155K

13,4 (9)

 

D168A

6 (4)

 

D168V

50,7 (34)

42,9 (3)d

D168Y

7,5 (5)

 

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

<5%

 

NS5A

M28T

20,9 (14)

 

M28Ve

9 (6)

 

Q30Re

40,3 (27)

 

Y93H

 

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

<5%

 

NS5B

A553T

6,1 (4)

 

S556G

33,3 (22)

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H

<5%

 

a Observé chez au moins 2 patients porteurs du même sous-type.
b N=66 pour la cible NS5B.
c Des substitutions ont été constatées en combinaison avec d'autres substitutions associées au traitement en position R155 de NS3 ou D168.
d Observé en combinaison chez les patients infectés par le génotype 1b.
e Observé en combinaison chez 6% (4/67) des patients.
Remarque: Les variantes suivantes ont été sélectionnées en culture cellulaire, mais n'étaient pas associées au traitement: variantes A156T de NS3 dans le génotype 1a et R155Q et D168H dans le génotype 1b; variantes Y93C/H de NS5A dans le génotype 1a et L31F/V ou Y93H en combinaison avec L28M, L31F/V ou P58S dans le génotype 1b; et variantes Y448H de NS5B dans le génotype 1a et M414T et Y448H dans le génotype 1b.
Persistance des substitutions associées à une résistance
Dans les études de phase 2b, la persistance de substitutions d'acides aminés en NS3, NS5A et NS5B associées à une résistance contre le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir a été évaluée chez des patients infectés par le génotype 1a du VHC. Chez 47 patients, les variantes V36A/M, R155K ou D168V de NS3 ont été détectées en rapport avec le traitement par le paritaprévir. Chez 32 patients, les variantes M28T, M28V ou Q30R de NS5A ont été détectées en rapport avec le traitement par l'ombitasvir. Chez 34 patients, les variantes M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de NS5B ont été détectées en rapport avec le traitement par le dasabuvir.
Les variantes V36A/M et R155K de NS3 et les variantes M414T et S556G de NS5B étaient encore détectables à la 48e semaine après le traitement, ce qui n'était pas le cas pour la variante D168V de NS3 ni pour toutes les autres variantes de NS5B. Toutes les variantes de NS5A associées au traitement étaient encore détectables à la 48e semaine après le traitement. Compte tenu des taux élevés de RVS dans le génotype 1b, on n'a pas pu déceler de tendance particulière en termes de persistance des variantes associées au traitement dans ce génotype.
Le fait qu'il n'y avait pas de virus détectable avec substitution associée à une résistance ne signifie pas obligatoirement l'absence de virus résistants à des concentrations cliniquement significatives. L'influence clinique à long terme de la survenue ou de la persistance d'un virus avec des substitutions associées à une résistance à Exviera et Viekirax n'est pas connue.
Résistances croisées
Il faut s'attendre à des résistances croisées de type effet de classe pour les inhibiteurs du NS5A, les inhibiteurs de la protéase NS3/4A et les inhibiteurs non-nucléosidiques du NS5B. L'effet d'un traitement préalable par le dasabuvir, l'ombitasvir ou le paritaprévir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs du NS5A, d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A ou d'autres inhibiteurs du NS5B n'a pas été étudié.
Modifications de l'électrocardiogramme
L'effet d'une combinaison de dasabuvir, d'ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir sur l'intervalle QTc a fait l'objet d'une étude du QT, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (400 mg de moxifloxacine), en quadruple crossover chez 60 volontaires sains après prise d'Exviera, d'ombitasvir, de paritaprévir et de ritonavir. Dans cette étude, des doses suprathérapeutiques de 500 mg de dasabuvir, de 50 mg d'ombitasvir, de 350 mg de paritaprévir et de 150 mg de ritonavir n'ont pas induit d'allongement cliniquement significatif du QT. Ces doses conduisent à des concentrations correspondant approximativement à 6, 1,8 et 2 fois les concentrations thérapeutiques de paritaprévir, d'ombitasvir et de dasabuvir.
Efficacité clinique et sécurité
L'efficacité et la sécurité d'Exviera associé à Viekirax avec ou sans ribavirine ont été évaluées dans sept essais cliniques randomisés de phase 3 (dont deux études uniquement chez des patients avec cirrhose de degré de sévérité Child-Pugh A) chez plus de 2'300 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 (aperçu dans le Tableau 10).
Tableau 10. Études de phase 3 multicentriques, globales, randomisées sur Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine (RBV)

Étude1

Nombre de patients traités2

Génotype du VHC (GT)

Aperçu du design de l'étude3

Non prétraités4, sans cirrhose

SAPPHIRE-I

631

GT1

Groupe A: Exviera et Viekirax + RBV
Groupe B: placebo

PEARL-III

419

GT1b

Groupe A: Exviera et Viekirax + RBV
Groupe B: Exviera et Viekirax

PEARL-IV

305

GT1a

Groupe A: Exviera et Viekirax + RBV
Groupe B: Exviera et Viekirax

Prétraités5, sans cirrhose

SAPPHIRE-II

394

GT1

Groupe A: Exviera et Viekirax + RBV
Groupe B: placebo

PEARL-II (ouverte)

179

GT1b

Groupe A: Exviera et Viekirax + RBV
Groupe B: Exviera et Viekirax

Non prétraités et prétraités, avec cirrhose

TURQUOISE-II (ouverte)

380

GT1

Groupe A: Exviera et Viekirax + RBV (12 semaines)
Groupe B: Exviera et Viekirax + RBV (24 semaines)

TURQUOISE-III (ouverte)

60

GT1b

Exviera et Viekirax (12 semaines)

1 Double aveugle, sauf autre indication
2 Le terme «traité» désigne les patients qui ont reçu au minimum une dose d'Exviera et de Viekirax après la randomisation.
3 La durée du traitement était de 12 semaines dans tous les groupes, sauf dans TURQUOISE-II, qui comprenait un groupe traité durant 24 mois.
4 Le terme «non prétraité» désigne les patients non prétraités contre l'infection à VHC.
5 Les patients prétraités étaient définis de la manière suivante: les patients ayant précédemment souffert d'une récidive (patients chez qui on ne détectait certes plus d'ARN-VHC à la fin d'un traitement par pegIFN/RBV d'au moins 36 semaines ou immédiatement après son arrêt, mais chez qui le virus était réapparu dans les 52 semaines après la fin de la thérapie) ou les patients avec réponse antérieure seulement partielle (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 20 semaines et réduction de l'ARN-VHC à la semaine 12 d'au moins 2 log10 UI/ml, mais sans réduction de l'ARN-VHC au-dessous de la limite de détection jusqu'à la fin de la période de traitement) ou encore les patients précédemment répondeurs nuls (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 12 semaines sans réduction de l'ARN-VHC de 2 log10 UI/ml à la semaine 12 ou traitement par pegIFN/RBV d'au moins 4 semaines et réduction de l'ARN-VHC de <1 log10 UI/ml à la semaine 4. L’étude TURQUOISE-III incluait aussi des patients ayant présenté un échec moins bien caractérisé d’un traitement par pegIFN/RBV.
Dans les sept études, Exviera a été utilisé à la dose de 250 mg deux fois par jour et Viekirax à la dose de 25/150/100 mg une fois par jour. Les patients traités par la ribavirine ont reçu une dose journalière de 1000 mg de ribavirine lorsqu'ils pesaient moins de 75 kg et de 1200 mg pour un poids corporel égal ou supérieur à 75 kg.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le principal critère d'évaluation dans les études de phase 3 pour déterminer le taux de guérison du VHC et était définie par la présence d'un ARN-VHC non quantifiable ou non détectable 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement était fixée dans chaque étude et ne dépendait pas des concentrations d'ARN-VHC chez les patients (algorithme indépendant de la réponse). Pour la mesure des concentrations plasmatiques de l'ARN-VHC au cours des essais cliniques, on a eu recours au test de VHC COBAS TaqMan (version 2.0) avec le High Pure System. Le test avait une limite de quantification inférieure (Lower Limit Of Quantification, LLOQ) de 25 UI par ml.
Études cliniques chez les adultes non prétraités
SAPPHIRE-I – Patients infectés par le génotype 1 du VHC et non prétraités
SAPPHIRE-I était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée chez 631 patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1, sans cirrhose et non prétraités. Les patients ont reçu Exviera et Viekirax en combinaison avec la ribavirine durant 12 semaines. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo durant 12 semaines, puis un traitement ouvert par Exviera et Viekirax combinés à la ribavirine durant 12 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=631) était de 52 ans (intervalle: 18 à 70); 54,5% étaient des hommes; 5,4% étaient de race noire; 16,2% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 15,2% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 69,3% avaient un génotype IL28B-non-CC; 79,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 15,4% avaient une fibrose portale (F2) et 8,7% une fibrose en pont (F3); 67,7% étaient infectés par le VHC de génotype 1a; 32,3% étaient infectés par le VHC de génotype 1b.
Le Tableau 11 montre les taux de RVS 12 chez les patients non prétraités, infectés par le VHC de génotype 1 au cours du traitement par Exviera et Viekirax combinés avec la ribavirine durant 12 semaines dans l'étude SAPPHIRE-I.
Tableau 11. RVS 12 chez les patients infectés par VHC de génotype 1 et non prétraités dans SAPPHIRE-I

Résultat du traitement

Exviera et Viekirax avec RBV durant
12 semaines

n/N

%

IC à 95%

RVS 12 totale

456/473

96,4

94,7; 98,1

VHC de génotype 1a

308/322

95,7

93,4; 97.9

VHC de génotype 1b

148/151

98,0

95,8; 100,0

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementa

1/473

0,2

 

Récidiveb

7/463

1,5

 

Autresc

9/473

1,9

 

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le génotype 1b du VHC; un patient infecté par le génotype 1b du VHC a développé une récidive.
On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (352/363 = 97,0%) dans le groupe traité par Exviera et Viekirax plus ribavirine que dans le groupe placebo (18/114 = 15,8%).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax plus ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus interféron pégylé et ribavirine (pegIFN/RBV)) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 70%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: sous-type de génotype 1, charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: Sexe, appartenance ethnique, âge, allèle de l'IL28B, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, stade de fibrose.
Les patients avec un IMC initial ≥30 kg/m2 ont en revanche atteint un taux de RVS12 de 91,5% (IC à 95%: 85,1, 98,0) contre un taux de RVS12 de 98,0% (IC à 95%: 95,4, 98,7) chez les patients avec un IMC ≤30 kg/m2.
PEARL-III – Patients infectés par le génotype 1b du VHC et non prétraités
PEARL-III était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée, menée chez 419 patients adultes non prétraités atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1b, sans cirrhose. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 dans deux groupes traités par Exviera et Viekirax soit avec, soit sans ribavirine durant 12 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=419) était de 50 ans (intervalle: 19 à 70); 45,8% étaient des hommes; 4,8% étaient de race noire; 16,5% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 9,3% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 79,0% étaient porteurs d'un génotype IL28B-non-CC; 73,3% avaient une concentration d'ARN-VHC au début de l'étude d'au moins 800'000 UI/ml; 20,3% avaient une fibrose portale (F2) et 10,0% une fibrose en pont (F3).
Le Tableau 12 montre les taux de RVS12 chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC, non prétraités, sous traitement par Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine durant 12 semaines dans l'étude PEARL-III. Cette étude a trouvé des taux de RVS12 sous l'association Exviera et Viekirax sans ribavirine semblables (100,0%) à ceux sous Exviera et Viekirax plus ribavirine (99,5%).
Tableau 12. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b du VHC et non prétraités dans PEARL-III

Résultat du traitement

Exviera et Viekirax pendant 12 semaines

Avec RBV

Sans RBV

n/N

%

IC à 95%

n/N

%

IC à 95%

RVS12 totale

209/210

99,5

98,6; 100,0

209/209

100,0

98,2; 100,0

Résultats chez les patients sans RVS

EV pendant le traitementa

1/210

0,5

 

0/209

0

 

Récidiveb

0/210

0

 

0/209

0

 

Autrese

0/210

0

 

0/209

0

 

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 73%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: Charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: Sexe, appartenance ethnique, âge, allèle de l'IL28B, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, stade de fibrose.
PEARL-IV – Patients infectés par le génotype 1a du VHC et non prétraités
PEARL-IV était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée, menée chez 305 patients adultes non prétraités atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1a, sans cirrhose. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:2 dans des groupes traités par Exviera et Viekirax soit avec, soit sans ribavirine durant 12 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=305) était de 54 ans (intervalle: 19 à 70); 65,2% étaient des hommes; 11,8% étaient de race noire; 19,7% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 20,7% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 69,2% étaient porteurs d'un génotype IL28B-non-CC; 86,6% avaient une concentration d'ARN-VHC au début de l'étude d'au moins 800'000 UI/ml; 18,4% avaient une fibrose portale (F2) et 17,7% une fibrose en pont (F3).
Le Tableau 13 montre les taux de RVS12 chez des patients infectés par le génotype 1a du VHC, non prétraités, sous traitement par Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine durant 12 semaines dans l'étude PEARL-IV.
Tableau 13. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1a du VHC et non prétraités dans PEARL-IV

Résultat du traitement

Exviera et Viekirax pendant 12 semaines

Avec RBV

Sans RBV

n/N

%

IC à 95%

n/N

%

IC à 95%

RVS 12 totale

97/100

97,0

93,7; 100,0

185/205

90,2

86,2; 94,3

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementa

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Récidiveb

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Autresc

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1a du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.Concernant le taux de RVS12, l’analyse d’efficacité secondaire n’a pas permis de mettre en évidence la non-infériorité (non-inferiority) d’Exviera et de Viekirax sans ribavirine par rapport à Exviera et Viekirax avec ribavirine.
Un pourcentage numériquement plus élevé de patients du groupe Exviera et Viekirax sans ribavirine que de patients du groupe Exviera et Viekirax avec ribavirine a présenté un échec virologique et une récidive.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 65%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: Charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: Sexe, appartenance ethnique, âge, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse.
Dans le groupe Exviera et Viekirax sans ribavirine, un taux de RVS12 statistiquement inférieur a été enregistré chez les patients avec un génotype non CC de l'IL28B par rapport aux patients avec un génotype CC de l'IL28B. Dans ce groupe, un taux plus faible de RVS12 a également été mis en évidence chez des patients avec un stade de fibrose F2 ou supérieur.
Études cliniques chez les adultes prétraités
SAPPHIRE-II – Patients infectés par le génotype 1 du VHC et prétraités
SAPPHIRE-II était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée chez 394 patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C chronique de génotype 1, sans cirrhose et n'ayant pas atteint une RVS ou qui ont présenté une récidive après atteinte d'une RVS lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Le traitement par la combinaison Exviera et Viekirax avec ribavirine a été administré durant 12 semaines. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un placebo durant 12 semaines, puis une combinaison d'Exviera et Viekirax avec ribavirine durant 12 autres semaines.
L'âge médian des patients traités (N=394) était de 54 ans (intervalle: 19 à 71); 49,0% étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 21,8% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 29,2% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 57,6% étaient des hommes; 8,1% étaient de race noire; 19,8% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 20,6% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 89,6% avaient un génotype IL28B-non-CC; 87,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 17,8% avaient une fibrose portale (F2) et 14,5% une fibrose en pont (F3); 58,4% étaient infectés par le VHC de génotype 1a; 41,4% étaient infectés par le VHC de génotype 1b.
Le Tableau 14 montre les taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC, prétraités sous Exviera et Viekirax combinés avec la ribavirine durant 12 semaines dans l'étude SAPPHIRE-II.
Tableau 14. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC et prétraités dans SAPPHIRE-II

Résultat du traitement

Exviera et Viekirax avec RBV durant 12 semaines

n/N

%

IC à 95%

RVS 12 totale

286/297

96,3

94,1; 98,4

VHC de génotype 1a

166/173

96,0

93,0; 98,9

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0; 99,8

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

36/36

100

100,0; 100,0

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

47/50

94,0

87,4; 100,0

VHC de génotype 1b

119/123

96,7

93,6; 99,9

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3; 100,0

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

28/28

100

100,0; 100,0

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

35/36

97,2

91,9; 100,0

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementa

0/297

0

 

Récidiveb

7/293

2,4

 

Autresc

4/297

1,3

 

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le VHC de génotype 1b; 2 patients infectés par le VHC de génotype 1b ont développé une récidive. Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (217/224 = 96,9%) dans le groupe traité par Exviera et Viekirax plus ribavirine que dans le groupe placebo (10/78 = 12,8%). On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez des patients prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 60%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: Sous-type de génotype 1.
·Facteurs de l'hôte: Réponse au traitement antérieur par pegIFN/RBV, sexe, appartenance ethnique, âge, allèle de l'IL28B, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, stade de fibrose.
PEARL-II – Patients infectés par le génotype 1b du VHC et prétraités
PEARL-II était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, menée chez 179 patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C chronique de génotype 1b, sans cirrhose et n'ayant pas atteint une RVS lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 dans des groupes traités par Exviera et Viekirax soit avec, soit sans ribavirine durant 12 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=179) était de 57 ans (intervalle: 26 à 70); 35,2% étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 28,5% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 36,3% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 54,2% étaient des hommes; 3,9% étaient de race noire; 21,8% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 12,8% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 90,5% avaient un génotype IL28B-non-CC; 87,7% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 17,9% avaient une fibrose portale (F2) et 14,0% une fibrose en pont (F3).
Le Tableau 15 montre les taux de RVS12 chez des patients prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC, sous traitement par Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine durant 12 semaines dans l'étude PEARL-II. Exviera et Viekirax sans ribavirine n'était pas inférieur à Exviera et Viekirax avec ribavirine.
Tableau 15. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b du VHC et prétraités dans PEARL-II

Résultat du traitement

Exviera et Viekirax pendant 12 semaines

Avec RBV

Sans RBV

n/N

%

IC à 95%

n/N

%

IC à 95%

RVS 12 totale

86/88

97,7

94,6; 100

91/91

100

95,9; 100,0

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

30/31

96,8

90,6; 100

32/32

100

89,3; 100,0

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

24/25

96,0

88,3; 100,0

26/26

100

87,1; 100,0

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

32/32

100

89,3; 100,0

33/33

100

89,6; 100,0

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementa

0/88

0

 

0/91

0

 

Récidiveb

0/88

0

 

0/91

0

 

Autresc

2/88

2,3

 

0/91

0

 

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines.
c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, Exviera et Viekirax avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients prétraités avec infection par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 64%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: Charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: Réponse au traitement antérieur par pegIFN/RBV, sexe, appartenance ethnique, âge, allèle de l'IL28B, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, stade de fibrose.
Études cliniques chez des patients avec cirrhose
TURQUOISE-II – Patients prétraités ou non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et avec cirrhose
TURQUOISE-II était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, ayant inclus uniquement 380 patients infectés par le génotype 1 du VHC, avec cirrhose (Child-Pugh A) sans traitement antérieur ou sans RVS après un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Le traitement par la combinaison Exviera et Viekirax avec ribavirine a été administré durant 12 ou 24 semaines.
L'âge médian des patients traités (N=380) était de 58 ans (intervalle: 21 à 71); 42,1% n'avaient pas reçu de traitement antérieur; 36,1% étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 8,2% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 13,7% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 70,3% étaient des hommes; 3,2% étaient de race noire; 28,4% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 14,7% avaient une numération plaquettaire inférieure à 90× 109/l; 49,7% avaient une albuminémie inférieure à 40 g/l; 86,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 81,8% avaient un génotype IL28B-non-CC; 24,7% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 68,7% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 31,3% étaient infectés par le VHC de génotype 1b.
Le Tableau 16 montre les taux de RVC12 chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC avec cirrhose sans traitement antérieur ou avec traitement antérieur par pegIFN/RBV.
Tableau 16. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 avec cirrhose sans traitement antérieur ou avec traitement antérieur par pegIFN/RBV

Résultat du traitement

Exviera et Viekirax avec RBV

12 semaines

24 semaines

n/N

%

ICa

n/N

%

ICa

RVS12 totale

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

VHC de génotype 1a

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

Non prétraités

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

11/11

100

 

10/10

100

 

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

14/15

93,3

 

13/13

100

 

VHC de génotype 1b

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

100

93,0; 100

Non prétraités

22/22

100

 

18/18

100

 

Répondeurs nuls lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV

25/25

100

 

20/20

100

 

Répondeurs partiels à un traitement antérieur par pegIFN/RBV

6/7

85,7

 

3/3

100

 

Avec récidive après un traitement antérieur par pegIFN/RBV

14/14

100

 

10/10

100

 

Résultats chez les patients sans RVS12

EV pendant le traitementb

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

Récidivec

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

Autresd

4/208

1,9

 

2/172

1,2

 

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure)
a Des intervalles de confiance à 97,5% sont utilisés pour les critères d'efficacité principaux (taux global de RVS12); les intervalles de confiance à 95% sont utilisés pour les critères d'évaluation supplémentaires (taux de RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et 1b).
b L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines.
c La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 ou 22 semaines (correspondant à l'attribution d'un traitement sur 12 ou 24 semaines).
d «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12).
Dans l'analyse primaire d'efficacité, le traitement par Exviera et Viekirax plus ribavirine durant 12 ou 24 semaines s'est avéré supérieur au contrôle historique (basé sur les taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, avec cirrhose et non prétraités ou traités antérieurement par pegIFN/RBV. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur par pegIFN/RBV, le taux de RVS12 après 12 semaines de traitement était nettement plus faible qu’après 24 semaines de traitement (80% contre 92,9%).
Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 43%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
·Facteurs viraux: charge virale au début de l'étude.
·Facteurs de l'hôte: sexe, âge, allèle de l'IL28B, indice de masse corporelle au début de l'étude, dépression ou trouble bipolaire à l'anamnèse, numération des plaquettes au début de l'étude, albuminémie au début de l'étude.
TURQUOISE-III – Patients infectés par le génotype 1b du VHC, avec cirrhose compensée, traités sans ribavirine
L'étude TURQUOISE-III est une étude multicentrique, en ouvert, à un bras, de phase 3b, évaluant l'efficacité et la sécurité d'un traitement de 12 semaines par Viekirax et Exviera chez des patients adultes infectés par le VHC de GT1b et présentant une cirrhose compensée. Les patients étaient naïfs de traitement ou avaient déjà reçu un traitement par pegIFN/RBV. Les patients traités dans le cadre de l'étude (N = 60) avaient un âge médian de 60,5 ans (26 à 78 ans). 45% étaient naïfs de traitement et 55% avaient déjà été traités par pegIFN/RBV (y compris 12 non-répondeurs ou répondeurs partiels, 3 patients ayant subi une récidive et 18 patients ayant présenté un échec moins bien décrit du pegIFN/RBV). Autres caractéristiques: 25,0% avaient ≥65 ans, 61,7% étaient de sexe masculin, 11,7% étaient noirs et 5,0% d'origine hispanique ou latino-américaine, 28% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2, 21,7% avaient un taux plaquettaire inférieur à 90× 109 par litre, 16,7% présentaient un taux d'albumine inférieur à 35 g/l, 91,7% avaient des valeurs initiales d'ARN du VHC d'au moins 800'000 UI par millilitre et 83,3% présentaient un génotype d'IL28B non-CC.
Le tableau 17 indique les taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b avec cirrhose compensée, naïfs de traitement ou prétraités par pegIFN/RBV.
Tableau 17. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b avec cirrhose compensée, naïfs de traitement ou prétraités par pegIFN/RBV

Résultat du traitement

Exviera et Viekirax sans RBV
12 semaines

% (n/N)

SVR12 au total

100% (60/60)

Naïfs de traitement

100% (27/27)

sous traitement antérieur par pegIFN/RBV

100% (33/33)

Résultat chez les patients sans RVS12

 

EV au cours du traitementa

0

Récidiveb

0

Autresc

0

EV = échec virologique
a L'EV au cours du traitement était défini comme des concentrations confirmées ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après ARN-VHC <25 UI/ml au cours du traitement, une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml par rapport au nadir, ou des concentrations de l’ARN-VHC ≥25 UI/ml persistant sous un traitement d'au moins 6 semaines.
b Une récidive était définie comme des concentrations confirmées ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après le traitement – avant ou pendant la fenêtre de RVS12 – chez les patients ayant atteint <25 UI d'ARN du VHC par ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
c «Autres» désigne les patients n'ayant pas atteint de RVS12, mais n'ayant subi ni EV au cours du traitement, ni récidive (p.ex. taux manquants d'ARN du VHC dans la fenêtre de RVS12).
Étude clinique auprès de patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1
Une étude clinique en ouvert (l'étude TURQUOISE-I) a évalué la sécurité et l'efficacité du traitement de 12 ou de 24 semaines par Exviera, Viekirax et la ribavirine chez 63 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 avec co-infection par le VIH-1. Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques concernant les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1. Les patients recevaient un traitement antirétroviral (ART) continu contre le VIH-1, comprenant le raltégravir ou l'atazanavir boosté par le ritonavir en association avec le ténofovir plus emtricitabine ou lamivudine, et présentaient une suppression virale stable (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml).
L'âge médian des patients traités (n = 63) était de 51 ans (entre 31 et 69 ans); 24% des patients étaient noirs; 81% des patients présentaient un génotype d'IL28B non-CC; 19% des patients avaient une cirrhose compensée; 67% des patients étaient naïfs de traitement anti-VHC; 33% des patients avaient subi un échec thérapeutique sous pegIFN/RBV; 89% des patients étaient co-infectés par le VHC de génotype 1a.
Le tableau 18 indique les taux de RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec co-infection par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I.
Tableau 18. RVS12 chez les patients co-infectés par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I

Critère

Groupe A
12 semaines
n = 31

Groupe B
24 semaines
n = 32

RVS12, n/N (%) [IC à 95%]

29/31 (93,5)
[79,3, 98,2]

29/32 (90,6)
[75,8, 96,8]

Résultat chez les patients n'ayant pas atteint une RVS12

Échec virologique au cours du traitementa

0

1b

Récidive après le traitementc

1d

2e

Autresf

1

0

a L'échec virologique au cours du traitement était défini comme une charge virale confirmée ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après l'obtention précédente d'une charge virale <25 UI/ml au cours du traitement, une augmentation confirmée de 1 log10 UI/ml de la charge en ARN du VHC au nadir, ou une charge en ARN du VHC ≥25 UI/ml persistant sur au moins 6 semaines de traitement.
b Patient infecté par le génotype 1a et présentant une cirrhose compensée, non-répondeur à un traitement précédent par l'interféron (IFN) et la ribavirine (répondeur nul)
c Une récidive était définie comme une charge virale confirmée ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après le traitement – avant ou pendant la fenêtre de RVS12 – chez les patients ayant atteint <25 UI d'ARN du VHC par ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
d Patient infecté par le génotype 1a et présentant une cirrhose compensée, en récidive après un traitement précédent par l'interféron (IFN) et la ribavirine (rechute)
e D'après les analyses d'échantillons faites au début de l'étude et après l'échec virologique, il semble que ces cas d'échec virologique étaient dus à une réinfection.
f «Autres» inclut les patients n'ayant pas atteint une RVS12, mais chez lesquels il ne s'agissait ni d'un échec virologique au cours du traitement, ni d'une récidive (par exemple taux d'ARN du VHC manquants dans la fenêtre de RVS12).
Dans l'étude TURQUOISE-I, les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 étaient en accord avec les taux de RVS12 observés dans les études de phase III chez les patients infectés uniquement par le VHC. 7 sur 7 patients infectés par le génotype 1b et 51 sur 56 patients infectés par le génotype 1a ont atteint une RVS12. Dans chacun des groupes de l'étude, 5 sur 6 patients présentant une cirrhose compensée ont atteint une RVS12.
Étude clinique auprès de patients greffés du foie et infectés par le VHC de génotype 1
L'étude CORAL-I a évalué la sécurité et l'efficacité d'Exviera en association avec Viekirax et la ribavirine sur 24 semaines chez 34 patients infectés par le VHC de génotype 1 qui avaient reçu une greffe du foie au moins 12 mois avant l'inclusion à l'étude et étaient naïfs de traitement. La dose de ribavirine était choisie par le médecin investigateur; la plupart des patients ont commencé par une dose comprise entre 600 et 800 mg par jour et la plupart des patients recevaient encore une dose de 600 à 800 mg à la fin du traitement.
34 patients (29 infectés par le VHC de génotype 1a et 5 infectés par le VHC de génotype 1b) ont été inclus à l'étude. Ces patients greffés n'avaient pas encore reçu de traitement contre l'infection par le VHC et leur score de fibrose METAVIR était de F2 ou inférieur. 33 des 34 patients (97,1%) ont atteint une RV12 (96,6% des patients infectés par le génotype 1a et 100% des patients infectés par le génotype 1b). Un des patients infectés par le VHC de génotype 1a a subi une récidive après le traitement.
Analyses cumulées d'études cliniques effectuées chez des patients infectés par le VHC de génotype 1
Durée de la réponse
Au total, ce sont les données de 660 patients qui ont été disponibles sur l'ARN-VHC pour les temps RVS12 et RVS24 dans les essais cliniques de phase 2 et 3. La valeur prédictive positive de RVS12 et de RVS24 était de 99,8% chez ces patients.
Analyse d'efficacité cumulée
1088 patients (dont 194 patients avec cirrhose) ont reçu dans le cadre d'études de phase 3, la thérapie recommandée pour leur sous-type de génotype 1 du VHC, leur statut cirrhotique et leur réponse à un traitement antérieur. Le Tableau 19 montre les taux de RVS de ces patients.
97% des patients ayant reçu la thérapie recommandée corres-pondante ont présenté une RVS (95% des 202 patients avec cirrhose ont atteint une RVS), tandis qu'un échec virologique est survenu chez 0,6% des patients et que 1,5% d'entre eux ont développé une récidive après le traitement.
Tableau 19. Taux de RVS12 sous les schémas thérapeutiques recommandés

 

VHC de génotype 1b

VHC de génotype 1a

Sans cirrhose Exviera et Viekirax

Avec cirrhose Exviera et Viekirax

Sans cirrhose Exviera et Viekirax avec RBV

Avec cirrhose Exviera et Viekirax avec RBV

12 semaines

12 semaines

12 semaines

12 semaines*

Non prétraités

100% (210/210)

100% (27/27)

96% (403/420)

92% (61/66)

Prétraités

100% (91/91)

100% (33/33)

96% (166/173)

94% (64/68)*

Récidive après traitement antérieur

100% (33/33)

100% (3/3)

94% (47/50)

93% (14/15)

Réponse partielle à un traitement antérieur

100% (26/26)

100% (5/5)

100% (36/36)

100% (11/11)

Réponse nulle à un traitement antérieur

100% (32/32)

100% (7/7)

95% (83/87)

93% (39/42)
(24 semaines)

Autres échecs du traitement antérieur

0

100% (18/18)†

0

0

TOTAL

100% (301/301)

100% (60/60)

96% (569/593)

93% (125/134)*

* Tous les patients ont reçu un traitement de 12 semaines; seuls les patients infectés par le génotype 1a du VHC, avec cirrhose et n'ayant pas répondu à un traitement antérieur ont été traités durant 24 semaines.
† Les autres échecs du traitement antérieur comprennent une non-réponse moins bien documentée, une récidive/un rebond virologique ou une autre forme d'échec.
Influence de l'adaptation de la dose de ribavirine sur la probabilité de RVS
Chez 91,5% des patients infectés par le VHC de génotype 1 qui étaient inclus dans les essais cliniques de phase 3, aucune adaptation des doses de ribavirine n'a été nécessaire. Chez les 8,5% de patients dont la dose de ribavirine a été changée pendant la thérapie, le taux de RVS (98.5%) a été comparable à celui des patients dont la dose initiale de ribavirine a été maintenue pendant toute la durée du traitement.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de la combinaison d'Exviera et de Viekirax ont été étudiées chez des adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 20 montre les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC après des doses multiples de 250 mg d'Exviera deux fois par jour et de 25 mg/150 mg/100 mg de Viekirax administrées une fois par jour pendant le repas à des volontaires sains.
Tableau 20. Moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et de l'AUC après doses multiples de 250 mg d'Exviera deux fois par jour et 25 mg/150 mg/100 mg de Viekirax une fois par jour pendant le repas chez des sujets volontaires sains

 

Cmax (ng/ml)
(CV%)

AUC (ng*h/ml)
(CV%)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

Ombitasvir

127 (31)

1420 (36)

Paritaprévir

1470 (87)

6990 (96)

Ritonavir

1600 (40)

9470 (41)

Valeurs d'AUC24 pour l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, valeur d'AUC12 pour le dasabuvir.
Absorption
Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été absorbés avec un Tmax moyen d'environ 4 à 5 heures après prise orale. Alors que les expositions au dasabuvir et à l'ombitasvir ont augmenté de manière dose-proportionnelle, l'augmentation de l'exposition au paritaprévir et au ritonavir était surproportionnelle à la dose. L'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) de la combinaison est atteint après un traitement d'environ 12 jours. L'accumulation du dasabuvir et de l'ombitasvir à l'état d'équilibre est minime et est d'environ 1,5 à 2 fois pour le ritonavir et le paritaprévir. La biodisponibilité absolue de dasabuvir est estimée à environ 70%.
Influence de l'alimentation
Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir doivent être pris pendant les repas. Dans toutes les études cliniques, le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été pris pendant les repas.
L'alimentation a augmenté l'exposition (AUC) au dasabuvir, à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir respectivement de près de 30%, 82%, 211% et 49% par rapport à des prises à jeun. L'augmentation de l'exposition ne dépendait pas du type d'aliments (par exemple teneur élevée ou moyenne en graisse) ni de la teneur en calories (env. 600 kcal vs. env. 1000 kcal). Pour maximiser l'absorption, les comprimés d'Exviera devraient être pris avec un repas, la teneur en graisses et en calories de ce dernier étant sans importance.
Distribution
Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques ne change pas significativement chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Chez l'homme, le rapport entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,7, 0,49, 0,6 et 0,7 pourle dasabuvir, l'ombitasvir, le ritonavir et le paritaprévir, c'est-à-dire que ces principes actifs sont préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang complet. Dans l'intervalle de concentrations de 0,15 à 5 µg/ml, le dasabuvir était lié à plus de 99,5% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,09 à 9 µg/ml, l'ombitasvir était lié à environ 99,9% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,08 à 8 µg/ml, le paritaprévir était lié à environ 97 à 98,6% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,007 à 22 µg/ml, le ritonavir était lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques chez l'homme.
Chez l'animal, les concentrations du paritaprévir sont significativement plus élevées dans le foie que dans le plasma (p.ex. rapport des concentrations foie-plasma supérieur à 300:1 chez la souris). Selon les données in vitro, le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatiques d'influx humains OATP1B1 et OATP1B3.
Métabolisme
Dasabuvir
Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A. Après l'administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir chez l'homme, le dasabuvir inchangé était la principale composante (env. 60%) de la radioactivité due à la substance mesurée dans le plasma. Sept métabolites ont été isolés dans le plasma. Le principal métabolite plasmatique était le M1, qui représentait 21% de la radioactivité due à la substance (AUC) dans le sang et dont l'activité in vitro contre le génotype 1 est comparable à celle de la substance mère (après correction pour la liaison aux protéines plasmatiques).
Ombitasvir
L'ombitasvir est métabolisé par hydrolyse des amides puis par oxydation. Chez l'homme, après administration d'une dose unique de 25 mg de 14C-ombitasvir, 8,9% de la radioactivité totale a été retrouvée dans le plasma sous forme de substance mère inchangée; 13 métabolites ont été isolés au total dans le plasma humain. Ces métabolites n'exercent probablement aucune activité antivirale, ni aucune activité pharmacologique contre d'autres cibles.
Paritaprévir
Le paritaprévir est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. Chez l'homme, après administration orale d'une dose unique de 200 mg/100 mg de 14C-paritaprévir/ritonavir, la substance mère était la principale composante et représentait environ 90% de la radioactivité mesurée dans le plasma. Au moins 5 métabolites plus petits du paritaprévir ont été isolés dans le sang; ils représentaient environ 10% de la radioactivité mesurée dans le plasma. Ces métabolites n'exercent probablement pas d'activité antivirale.
Ritonavir
Le ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A et dans une moindre mesure par le CYP2D6. Chez l'homme, après administration d'une dose unique de 600 mg de 14C-ritonavir sous forme de solution orale, près de la totalité de la radioactivité plasmatique relevait du ritonavir inchangé.
Élimination
Dasabuvir
Après la prise de dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie moyenne plasmatique du dasabuvir était d'environ 5,5 à 6 heures. Après administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir, environ 94,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 2%). Le dasabuvir a représenté 26,2% et le M1 31,5% de la dose dans les fèces et le dasabuvir inchangé a représenté 0,03% de la dose dans les urines. Le M1 est le composant le plus fréquent dans les urines, avec 0,9% de la dose.
Ombitasvir
Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose de 25 mg de 14C-ombitasvir, environ 90,2% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 1,91%). L’ombitasvir inchangé à représenté 87,8% de la dose dans les fèces et 0,03% de la dose dans les urines Plusieurs petits métabolites inconnus ont été les principaux composants dans les urines, chacun d’entre eux ayant représenté moins de 1% de la dose.
Paritaprévir
Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Après administration d'une dose de 200 mg de 14C-paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 8,8%). Le paritaprévir inchangé a représenté 1,1% de la dose dans les fèces, et le paritaprévir inchangé a représenté 0,05% de la dose dans les urines. Au total, 87,8% de la radioactivité totale mesurée dans les selles étaient à attribuer à la substance mère inchangée et à son produit d’hydrolyse M29. Ceci indique que l’élimination de la substance mère par la bile constitue une importante voie d’élimination du paripratévir. Le métabolite M13 du paritaprévir a été le composant le plus fréquent dans les urines, avec 8,6 % de la dose.
Ritonavir
Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie moyenne plasmatique du ritonavir était d'environ 4 heures. Chez l'homme, après administration d'une dose de 600 mg de 14C-ritonavir sous forme de solution orale, 86,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que 11,3% de la dose était éliminée dans l'urine. Le ritonavir inchangé et le métabolite M2 ont été les principaux composants dans les fèces et dans les urines, avec respectivement 33,8% et 24,0% de la dose dans les fèces et respectivement 3,5% et 6,4% de la dose dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire. Dans les essais cliniques de phase 3, 8,5% (174/2053) des patients étaient âgés d'au moins 65 ans. Aucune différence, en termes de sécurité et d'efficacité, n'a été observée entre ces patients et une population de sujets plus jeunes. Les expériences cliniques rapportées par ailleurs ne font apparaître aucune différence en termes de réponse thérapeutique entre les patients âgés et les plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe et poids corporel
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire en fonction du sexe ni du poids corporel.
Appartenance ethnique
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire en fonction de l'appartenance ethnique. L'exposition au paritaprévir était augmentée chez les sujets d'origine asiatique. En raison des données limitées disponibles sur la sécurité chez les patients asiatiques, aucune recommandation posologique ne peut être faite. Le traitement chez les patients asiatiques doit être administré avec prudence et une surveillance clinique étroite et le control des résultats d'analyse de laboratoire sont recommandé pendant le traitement.
Insuffisance rénale
Dans les expérimentations animales, des concentrations tissulaires élevées ont été observées dans les reins. Les modifications de l'exposition au dasabuvir, à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère et modérée sont considérées comme cliniquement non significatives. Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance rénale légère et modérée. Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation d'Exviera et de Viekirax chez les patients dialysés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Exviera et Viekirax n'ont pas été étudiés chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère et ils ne doivent par conséquent pas être utilisés dans ce groupe de patients. Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation d'Exviera chez des patients infectés par le VHC et dialysés.
La pharmacocinétique de la combinaison de 25 mg d'ombitasvir, de 150 mg de paritaprévir et de 100 mg de ritonavir avec ou sans 400 mg de dasabuvir a été étudiée chez des patients souffrant d'une insuffisance légère (ClCr: 60 à 89 ml/min.), modérée (ClCr: 30 à 59 ml/min.) et sévère (ClCr: 15 à 29 ml/min.).
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du dasabuvir étaient supérieures de 5% à 21% à celles mesurées chez les patients avec fonction rénale normale, tandis que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC de l'ombitasvir et du paritaprévir étaient comparables (resp. jusqu'à 7% plus basses et jusqu'à 19% plus élevées) et que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du ritonavir étaient de 26% à 42% plus élevées.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du dasabuvir étaient supérieures de 9% à 37% à celles mesurées chez les patients ayant une fonction rénale normale, tandis que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC de l'ombitasvir et de la Cmax du paritaprévir étaient comparables (resp. jusqu'à 12% plus basses et moins de 1% plus élevées) et, les valeurs moyennes de l'AUC du paritaprévir, ainsi que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du ritonavir étaient plus élevées: resp. de 33%, et de 48% à 80%.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du dasabuvir étaient supérieures de 12% à 50% à celles mesurées chez les patients ayant une fonction rénale normale, tandis que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC de l'ombitasvir et de la Cmax du paritaprévir étaient comparables (resp. jusqu'à 15% plus basses et moins de 1% plus élevées) et, les valeurs moyennes de l'AUC du paritaprévir, ainsi que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du ritonavir étaient plus élevées: resp. de 45%, et de 66% à 114%.
Insuffisance hépatique
Dans les expérimentations animales, des concentrations tissulaires très élevées ont été observées dans le foie. Les modifications de l'exposition au dasabuvir, à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) sont considérées comme cliniquement non significatives. Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Exviera avec Viekirax est contre-indiqué chez les patients infectés par le VHC qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La pharmacocinétique de la combinaison de 400 mg de dasabuvir, de 25 mg d'ombitasvir, de 200 mg de paritaprévir et de 100 mg de ritonavir a été étudiée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh A) et sévère (Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Pédiatrie
La pharmacocinétique d'Exviera et de Viekirax n'est pas connue chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les organes cibles suivants ont été identifiés dans les études de toxicité à doses répétées, y compris dans l'étude de carcinogénicité: foie, système rénal, glande surrénale, tissus immunocompétents, tractus gastro-intestinal (irritations locales). Il est tout autant impossible d'exclure des répercussions sur le système nerveux central à des doses élevées qu'un renforcement partiel de la toxicité générale par l'association avec la ribavirine. Ces effets étaient légers et transitoires et/ou réversibles.
Le dasabuvir n'a pas eu d'effet génotoxique dans les essais in vitro et in vivo effectués.
Dans l'étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, le dasabuvir n'a pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (2 g/kg/jour; correspondant à env. 19 fois l'exposition systémique (AUC) observée chez l'homme après la dose recommandée en clinique (2 fois 250 mg par jour).
De même, dans une étude sur 2 ans chez le rat, le dasabuvir à la plus forte dose testée (800 mg/kg/jour) n'a pas eu d’effet carcinogène. Les expositions au dasabuvir étaient environ 19 fois supérieures à celles obtenues chez l'homme à 500 mg.
À des doses élevées, le dasabuvir a eu un effet sur la phase précoce du développement embryofœtal chez les rongeurs, qui a été jugé non important. La substance n'a pas eu d'influence sur la fertilité et il n'a pas eu d'effet tératogène chez deux espèces. Des variations squelettiques ont été observées à 4 à 9 fois l'exposition systémique chez l'homme. Les effets observés à des doses élevées (33 fois l'exposition systémique chez l'homme) sur le développement prénatal et postnatal de la génération F1, mais nonpas de la génération F2 (troubles du développement des dents, nombre de mort-nés), sont d'origine obscure.
On a principalement trouvé du dasabuvir dans le lait des rates allaitant à des concentrations supérieures aux concentrations plasmatiques sans avoir pu mettre en évidence d'effet sur les petits allaités. Le dasabuvir traverse la barrière placentaire, mais sa distribution dans les tissus fœtaux n'était que minime.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65302 (Swissmedic)

Présentation

Exviera, 56 comprimés pelliculés (A).
Les comprimés pelliculés d'Exviera sont disponibles sous plaquettes thermoformées journalières de PVC/PE/PCTFE-aluminium contenant chacune deux comprimés pelliculés. Des boîtes contenant des unités hebdomadaires de 14 comprimés pelliculés dans des emballages mensuels de 56 comprimés pelliculés (4× 14 comprimés) sont disponibles.

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6341 Baar.

Mise à jour de l’information

Juin 2018.

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