Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de la combinaison d'Exviera et de Viekirax ont été étudiées chez des adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 20 montre les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC après des doses multiples de 250 mg d'Exviera deux fois par jour et de 25 mg/150 mg/100 mg de Viekirax administrées une fois par jour pendant le repas à des volontaires sains.
Tableau 20. Moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et de l'AUC après doses multiples de 250 mg d'Exviera deux fois par jour et 25 mg/150 mg/100 mg de Viekirax une fois par jour pendant le repas chez des sujets volontaires sains

Valeurs d'AUC24 pour l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, valeur d'AUC12 pour le dasabuvir.
Absorption
Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été absorbés avec un Tmax moyen d'environ 4 à 5 heures après prise orale. Alors que les expositions au dasabuvir et à l'ombitasvir ont augmenté de manière dose-proportionnelle, l'augmentation de l'exposition au paritaprévir et au ritonavir était surproportionnelle à la dose. L'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) de la combinaison est atteint après un traitement d'environ 12 jours. L'accumulation du dasabuvir et de l'ombitasvir à l'état d'équilibre est minime et est d'environ 1,5 à 2 fois pour le ritonavir et le paritaprévir. La biodisponibilité absolue de dasabuvir est estimée à environ 70%.
Influence de l'alimentation
Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir doivent être pris pendant les repas. Dans toutes les études cliniques, le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été pris pendant les repas.
L'alimentation a augmenté l'exposition (AUC) au dasabuvir, à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir respectivement de près de 30%, 82%, 211% et 49% par rapport à des prises à jeun. L'augmentation de l'exposition ne dépendait pas du type d'aliments (par exemple teneur élevée ou moyenne en graisse) ni de la teneur en calories (env. 600 kcal vs. env. 1000 kcal). Pour maximiser l'absorption, les comprimés d'Exviera devraient être pris avec un repas, la teneur en graisses et en calories de ce dernier étant sans importance.
Distribution
Le dasabuvir, l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques ne change pas significativement chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Chez l'homme, le rapport entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,7, 0,49, 0,6 et 0,7 pourle dasabuvir, l'ombitasvir, le ritonavir et le paritaprévir, c'est-à-dire que ces principes actifs sont préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang complet. Dans l'intervalle de concentrations de 0,15 à 5 µg/ml, le dasabuvir était lié à plus de 99,5% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,09 à 9 µg/ml, l'ombitasvir était lié à environ 99,9% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,08 à 8 µg/ml, le paritaprévir était lié à environ 97 à 98,6% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,007 à 22 µg/ml, le ritonavir était lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques chez l'homme.
Chez l'animal, les concentrations du paritaprévir sont significativement plus élevées dans le foie que dans le plasma (p.ex. rapport des concentrations foie-plasma supérieur à 300:1 chez la souris). Selon les données in vitro, le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatiques d'influx humains OATP1B1 et OATP1B3.
Métabolisme
Dasabuvir
Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A. Après l'administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir chez l'homme, le dasabuvir inchangé était la principale composante (env. 60%) de la radioactivité due à la substance mesurée dans le plasma. Sept métabolites ont été isolés dans le plasma. Le principal métabolite plasmatique était le M1, qui représentait 21% de la radioactivité due à la substance (AUC) dans le sang et dont l'activité in vitro contre le génotype 1 est comparable à celle de la substance mère (après correction pour la liaison aux protéines plasmatiques).
Ombitasvir
L'ombitasvir est métabolisé par hydrolyse des amides puis par oxydation. Chez l'homme, après administration d'une dose unique de 25 mg de 14C-ombitasvir, 8,9% de la radioactivité totale a été retrouvée dans le plasma sous forme de substance mère inchangée; 13 métabolites ont été isolés au total dans le plasma humain. Ces métabolites n'exercent probablement aucune activité antivirale, ni aucune activité pharmacologique contre d'autres cibles.
Paritaprévir
Le paritaprévir est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. Chez l'homme, après administration orale d'une dose unique de 200 mg/100 mg de 14C-paritaprévir/ritonavir, la substance mère était la principale composante et représentait environ 90% de la radioactivité mesurée dans le plasma. Au moins 5 métabolites plus petits du paritaprévir ont été isolés dans le sang; ils représentaient environ 10% de la radioactivité mesurée dans le plasma. Ces métabolites n'exercent probablement pas d'activité antivirale.
Ritonavir
Le ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A et dans une moindre mesure par le CYP2D6. Chez l'homme, après administration d'une dose unique de 600 mg de 14C-ritonavir sous forme de solution orale, près de la totalité de la radioactivité plasmatique relevait du ritonavir inchangé.
Élimination
Dasabuvir
Après la prise de dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie moyenne plasmatique du dasabuvir était d'environ 5,5 à 6 heures. Après administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir, environ 94,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 2%). Le dasabuvir a représenté 26,2% et le M1 31,5% de la dose dans les fèces et le dasabuvir inchangé a représenté 0,03% de la dose dans les urines. Le M1 est le composant le plus fréquent dans les urines, avec 0,9% de la dose.
Ombitasvir
Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose de 25 mg de 14C-ombitasvir, environ 90,2% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 1,91%). L’ombitasvir inchangé à représenté 87,8% de la dose dans les fèces et 0,03% de la dose dans les urines Plusieurs petits métabolites inconnus ont été les principaux composants dans les urines, chacun d’entre eux ayant représenté moins de 1% de la dose.
Paritaprévir
Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Après administration d'une dose de 200 mg de 14C-paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 8,8%). Le paritaprévir inchangé a représenté 1,1% de la dose dans les fèces, et le paritaprévir inchangé a représenté 0,05% de la dose dans les urines. Au total, 87,8% de la radioactivité totale mesurée dans les selles étaient à attribuer à la substance mère inchangée et à son produit d’hydrolyse M29. Ceci indique que l’élimination de la substance mère par la bile constitue une importante voie d’élimination du paripratévir. Le métabolite M13 du paritaprévir a été le composant le plus fréquent dans les urines, avec 8,6 % de la dose.
Ritonavir
Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie moyenne plasmatique du ritonavir était d'environ 4 heures. Chez l'homme, après administration d'une dose de 600 mg de 14C-ritonavir sous forme de solution orale, 86,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que 11,3% de la dose était éliminée dans l'urine. Le ritonavir inchangé et le métabolite M2 ont été les principaux composants dans les fèces et dans les urines, avec respectivement 33,8% et 24,0% de la dose dans les fèces et respectivement 3,5% et 6,4% de la dose dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire. Dans les essais cliniques de phase 3, 8,5% (174/2053) des patients étaient âgés d'au moins 65 ans. Aucune différence, en termes de sécurité et d'efficacité, n'a été observée entre ces patients et une population de sujets plus jeunes. Les expériences cliniques rapportées par ailleurs ne font apparaître aucune différence en termes de réponse thérapeutique entre les patients âgés et les plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe et poids corporel
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire en fonction du sexe ni du poids corporel.
Appartenance ethnique
Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est nécessaire en fonction de l'appartenance ethnique. L'exposition au paritaprévir était augmentée chez les sujets d'origine asiatique. En raison des données limitées disponibles sur la sécurité chez les patients asiatiques, aucune recommandation posologique ne peut être faite. Le traitement chez les patients asiatiques doit être administré avec prudence et une surveillance clinique étroite et le control des résultats d'analyse de laboratoire sont recommandé pendant le traitement.
Insuffisance rénale
Dans les expérimentations animales, des concentrations tissulaires élevées ont été observées dans les reins. Les modifications de l'exposition au dasabuvir, à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère et modérée sont considérées comme cliniquement non significatives. Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance rénale légère et modérée. Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation d'Exviera et de Viekirax chez les patients dialysés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Exviera et Viekirax n'ont pas été étudiés chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère et ils ne doivent par conséquent pas être utilisés dans ce groupe de patients. Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation d'Exviera chez des patients infectés par le VHC et dialysés.
La pharmacocinétique de la combinaison de 25 mg d'ombitasvir, de 150 mg de paritaprévir et de 100 mg de ritonavir avec ou sans 400 mg de dasabuvir a été étudiée chez des patients souffrant d'une insuffisance légère (ClCr: 60 à 89 ml/min.), modérée (ClCr: 30 à 59 ml/min.) et sévère (ClCr: 15 à 29 ml/min.).
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du dasabuvir étaient supérieures de 5% à 21% à celles mesurées chez les patients avec fonction rénale normale, tandis que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC de l'ombitasvir et du paritaprévir étaient comparables (resp. jusqu'à 7% plus basses et jusqu'à 19% plus élevées) et que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du ritonavir étaient de 26% à 42% plus élevées.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du dasabuvir étaient supérieures de 9% à 37% à celles mesurées chez les patients ayant une fonction rénale normale, tandis que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC de l'ombitasvir et de la Cmax du paritaprévir étaient comparables (resp. jusqu'à 12% plus basses et moins de 1% plus élevées) et, les valeurs moyennes de l'AUC du paritaprévir, ainsi que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du ritonavir étaient plus élevées: resp. de 33%, et de 48% à 80%.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du dasabuvir étaient supérieures de 12% à 50% à celles mesurées chez les patients ayant une fonction rénale normale, tandis que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC de l'ombitasvir et de la Cmax du paritaprévir étaient comparables (resp. jusqu'à 15% plus basses et moins de 1% plus élevées) et, les valeurs moyennes de l'AUC du paritaprévir, ainsi que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du ritonavir étaient plus élevées: resp. de 45%, et de 66% à 114%.
Insuffisance hépatique
Dans les expérimentations animales, des concentrations tissulaires très élevées ont été observées dans le foie. Les modifications de l'exposition au dasabuvir, à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) sont considérées comme cliniquement non significatives. Aucune adaptation des doses d'Exviera et de Viekirax n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Exviera avec Viekirax est contre-indiqué chez les patients infectés par le VHC qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C) (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). La pharmacocinétique de la combinaison de 400 mg de dasabuvir, de 25 mg d'ombitasvir, de 200 mg de paritaprévir et de 100 mg de ritonavir a été étudiée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh A) et sévère (Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Pédiatrie
La pharmacocinétique d'Exviera et de Viekirax n'est pas connue chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).