Propriétés/Effets

Code ATC
J05AP51
Mécanisme d'action
Le lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. La confirmation biochimique de l'inhibition de NS5A par le lédipasvir n'est pas possible pour l'instant, car la protéine NS5A n'a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistance croisée indiquent que l'effet du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.
Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui est incorporé dans l'ARN du VHC par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50% (CI50) allant de 0,7 à 2,6 μM. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE50) du lédipasvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a et 1b étaient respectivement de 0,031 nM et 0,004 nM. La CE50 moyenne ± ET du lédipasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,022 ± 0,014 nM pour le génotype 1a (n = 30) et de 0,006 ± 0,001 nM pour le génotype 1b (n = 3). En outre, le lédipasvir possède une activité antivirale d'intensité variée contre les réplicons des génotypes 2 à 6 avec des valeurs de CE50 de 21-249 nM (génotype 2a), 16-230 nM (génotype 2b), 168 nM (génotype 3a), 0,39 nM (génotype 4a), 0,60 nM (génotype 4d), 0,15 nM (génotype 5a), 1,1 nM (génotype 6a) et 264 nM (génotype 6e). L'ajout de 40% de sérum humain a réduit d'un facteur 12 l'activité antivirale du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de CE50 du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient respectivement de 40, 110, 50, 50 et 40 nM. Les valeurs de CE50 du sofosbuvir contre des réplicons chimériques de génotype 1b codant pour la polymérase NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a, allaient de 14 à 15 nM. La CE50 médiane du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 62 nM pour le génotype 1a (limites 29-128 nM, n = 67), 102 nM pour le génotype 1b (limites 45-170 nM, n = 29), 29 nM pour le génotype 2 (limites 14-81 nM, n = 15) et 81 nM pour le génotype 3a (limites 24-181 nM, n = 106). L'ajout de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du sofosbuvir contre le VHC.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les génotypes 1a et 1b, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que la substitution Q30E dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur supérieur à 1000).
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, le triphosphate de sofosbuvir actif (GS-461203) a présenté une capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a et exprimant la substitution S282T réduite par rapport à la capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de type sauvage, ce qui s'est traduit par une augmentation de la CI50 d'un facteur 8 à 24.
Dans les études cliniques
Dans une analyse cumulée des patients qui avaient reçu Harvoni dans les études de phase 3, 37 patients (29 porteurs du génotype 1a et 8 du génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN du VHC >1000 UI/ml. Des données de séquençage de la NS5A et de la NS5B par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 des patients, respectivement.
Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22/29 (76%) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7/8 patients (88%) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8e n'avait pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par Harvoni; n = 4 par Harvoni + ribavirine) et 1 patient avait reçu Harvoni pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 500 à 1677).
Chez des patients présentant une maladie hépatique compensée après transplantation ou des patients présentant une maladie hépatique décompensée soit avant, soit après transplantation (études SOLAR-1 et SOLAR-2), une rechute était associée à la détection d'un ou de plusieurs NS5A-RAV: K24R, M28T, Q30R, H58D et Y93H/C chez 7/9 patients à génotype 1a et L31M, Y93H/N chez 5/5 patients à génotype 1b. Au moment de la rechute, on a constaté la fréquence suivante des RAV: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) et M28T K24R, R30Q, H58D, L31M et Y93N (7% chacun). Chez un patient on a observé au cours du prétraitement M28V à une faible fréquence (2,4%), qui n'a toutefois pas été observé dans le post-traitement.
Une substitution E237G de la NS5B a été constatée au moment de la rechute chez 3 patients (1 patient à génotype 1b et 2 patients à génotype 1a) dans l'étude de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) et chez 1 patient ayant une infection de génotype 1a dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2. La substitution E237G présentait une sensibilité de 1,3 fois inférieure pour le sofosbuvir dans le test sur réplicons du génotype 1a. La pertinence clinique de cette substitution n'est pas connue à ce jour.
Dans les études de phase 3, la substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B n'a été détectée dans aucun isolat de patients en échec virologique. Cependant, une combinaison de la substitution S282T dans la NS5B et des substitutions L31M, Y93H et Q30L dans la NS5A a été détectée chez un patient en échec virologique après 8 semaines de traitement par Harvoni dans une étude de phase 2 [LONESTAR].
Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement
Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 318 patients sur 1947 (16%) étaient déjà porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir «Efficacité clinique»).
Lorsque les substitutions dans la NS5A ont été groupées en fonction de la variation de la CE50 par rapport au type sauvage, 4 patients prétraités sur 4 (100%) porteurs de tous les VAR de la NS5A conférant in vitro une résistance d'un facteur ≤100 ont obtenu une RVS après un traitement de 12 semaines par Harvoni. Dans le groupe de patients prétraités et porteurs de tous les VAR de la NS5A conférant une résistance d'un facteur >100, 9 patients sur 13 (69%) ont obtenu une RVS après un traitement de 12 semaines par Harvoni. Le groupe de VAR de NS5A conférant une résistance d'un facteur >100 et observés chez les patients étaient des substitutions dans le génotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces VAR de la NS5A à l'inclusion observée avec le séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) variait d'un niveau très faible (seuil du test: 1%) à un niveau élevé (majeure partie de la population d'évaluation plasmatique).
La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de la NS5B à l'inclusion, d'aucun des patients des études de phase 3 par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing). Une RVS a été obtenue chez la totalité des 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N; n = 1 avec L159F; n = 3 avec N142T) porteurs à l'inclusion de variants associés à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B.
Résistance croisée
Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l'activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A. L'efficacité d'Harvoni n'est pas démontrée chez les patients n'ayant pas répondu dans le passé à d'autres traitements contenant un inhibiteur de la NS5A.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1950 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.
La durée du traitement était fixée dans chaque étude. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), associé au système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. La RVS était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC, définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement.
Adultes naïfs de tout traitement sans cirrhose – ION-3 (étude 0108) – Génotype 1
L'étude ION-3 a évalué un traitement de 8 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine et un traitement de 12 semaines par Harvoni chez des patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement et non cirrhotiques. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1/1/1 en trois groupes de traitement, stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).
Le tableau 3 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-3.
Tableau 3: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-3

a. Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
b. En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c. Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
Le tableau 4 présente les taux de réponse pour les groupes de traitement dans l'étude ION-3.
Tableau 4: Taux de réponse dans l'étude ION-3

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
Le traitement de 8 semaines par Harvoni sans ribavirine était non-inférieur au traitement de 8 semaines par Harvoni avec ribavirine (différence entre les traitements: 0,9%; intervalle de confiance à 95%: -3,9% à 5,7%) et au traitement de 12 semaines par Harvoni (différence entre les traitements: -2,3%; intervalle de confiance à 97,5%: -7,2% à 2,5%). Parmi les patients dont le taux d'ARN du VHC à l'inclusion était <6 millions UI/ml, le taux de RVS a été de 97% (119/123) avec le traitement de 8 semaines par Harvoni et de 96% (126/131) avec le traitement de 12 semaines par Harvoni.
Le tableau 5 présente les taux de rechute en fonction de la charge virale à l'inclusion.
Tableau 5: Taux de rechute en fonction de la charge virale à l'inclusion dans l'étude ION-3

a. Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.
Adultes naïfs de tout traitement avec ou sans cirrhose – ION-1 (étude 0102) – Génotype 1
ION-1 est une étude randomisée, en ouvert, actuellement en cours, qui évalue un traitement de 12 et 24 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine chez 865 patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement, y compris ceux présentant une cirrhose (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1). La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b). L'analyse intermédiaire du critère principal concernant la RVS a englobé tous les patients inclus dans les groupes traités pendant 12 semaines (n = 431). Les taux de RVS de tous les patients inclus dans les groupes traités pendant 24 semaines (n = 434) n'étaient pas encore disponibles au moment de l'évaluation intermédiaire.
Le tableau 6 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-1.
Tableau 6: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-1

a. Chez quatre patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF+RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
b. En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c. Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
Le tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes traités par Harvoni avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines dans l'étude ION-1.
Tableau 7: Taux de réponse dans l'étude ION-1

a. Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF car ce patient était infecté par une HCC de génotype 4.
b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
d. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
Adultes prétraités avec ou sans cirrhose – ION-2 (étude 0109) – Génotype 1
ION-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué. La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose, le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement anti-VHC précédent (rechute/échappement virologique versus non-réponse).
Le tableau 8 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion pour l'étude ION-2.
Tableau 8: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION-2

a. Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF+RBV avaient connu l'échec de traitements antérieurs à base d'interféron non pégylé.
b. En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c. Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes de traitement dans l'étude ION-2.
Tableau 9: Taux de réponse dans l'étude ION-2

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
c. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
d. Score Métavir = 4 ou score d'Ishak ≥5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest >0,75 et (APRI) >2.
Le tableau 10 présente les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, «Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement»). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion et au cours du traitement par Harvoni sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l'absence comme en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion.
Tableau 10: Taux de rechute pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ION-2

a. Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l'inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.
b. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de l'analyse.
c. L'analyse incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui conféraient une altération de la CE50 d'un facteur >2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1b).
d. Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l'inclusion étaient manquantes et le patient a donc été exclu de l'analyse.
Patients avant ou après une transplantation hépatique - SOLAR-1 et SOLAR-2 (Études GS-US-337-0123 et GS-US-337-0124)
SOLAR-1 et SOLAR-2 étaient deux études cliniques en ouvert, dans lesquelles on a examiné un traitement de 12 et de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir en association avec ribavirine chez des patients ayant une infection à VHC du génotype 1 et 4 après une transplantation hépatique et/ou à maladie hépatique décompensée. Le plan de l'étude était le même dans les deux études. Selon le statut transplantation hépatique et le degré de gravité de l'insuffisance hépatique, les patients ont été affectés à l'un de sept groupes (voir tableau 11). Les patients ayant un score CPT >12 ont été exclus. Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés en un rapport de 1:1 dans le traitement par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, respectivement. Les résultats chez les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, sont décrits ci-après. Pour les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, on n'a pu montrer aucune utilité supplémentaire en comparaison de la durée de traitement de 12 semaines, de sorte qu'un traitement sur 24 semaines n'est pas indiqué. Le sous-groupe comprenant au total 42 patients atteints d'infection à VHC de génotype 4 dans les deux études et les groupes ensemble (12 et 24 semaines) n'est pas suffisamment grand pour qu'il soit possible d'en tirer des conclusions fiables.
L'âge médian des 314 patients atteints d'infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, était de 58 ans (intervalle: 27 à 78 ans); 76% des patients étaient des hommes; 92% étaient de race blanche; le BMI (Body Mass Index) moyen était de 29 kg/m² (intervalle: 18 à 49 kg/m²); 76% avaient eu un échec d'un traitement antérieur du VHC. 72% et, respectivement, 28% des patients présentant une cirrhose décompensée (avant ou après transplantation) appartenaient aux classes CPT B et C lors de la sélection, 23% avaient un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) de plus de 15.
Tableau 11: Taux de réponse des patients GT1 dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 (GS-US-337-0123 et GS-US-337-0124)

a. Cinq patients qui avaient reçu une transplantation avant la semaine 12 après la fin du traitement et présentaient un taux d'ARN de VHC < LIQ lors du dernier dosage avant la transplantation, ont été exclus.
b. Deux patients, qui ne présentaient pas de cirrhose décompensée et n'avaient pas non plus reçu de transplantation hépatique, ont été exclus, car ils ne satisfaisaient pas aux critères d'inclusion, pour aucun des groupes de traitement.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = hépatite cholestatique fibrosante. CPT A = score CPT 5-6 (compensée), CPT B = score CPT 7-9 (décompensée), CPT C = score CPT 10-12 (décompensée).
Dans une analyse post-hoc de patients transplantés issus de SOLAR-1 et SOLAR-2 sans correction multivariée d'autres facteurs initiaux, qui avaient été traités par de la ciclosporine après la transplantation hépatique, ceux-ci ont présenté une RVS de 100% (96 sur 96), tandis que dans le groupe tacrolimus la RVS était de 93,2% (288 sur 309) (voir «Interactions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale – étude de phase 2 GS-US-334-0154 et GS-US-337-4063
L’étude 0154 était une étude clinique en ouvert dans laquelle étaient examinées la sécurité et l’efficacité d’un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez 18 patients infectés par un VHC de génotype 1 et présentant des troubles sévères de la fonction rénale, qui n’étaient pas sous dialyse. À l’inclusion, 2 patients (11%) présentaient une cirrhose et le DFGe moyen était de 24,9 ml/min (limites: 9,0 à 39,6 ml/min). Le taux de RVS était de 100% (18/18).
L’étude 4063 était une étude clinique en ouvert à trois bras dans laquelle était évalué le traitement par lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines chez un total de 95 patients présentant une HCC du génotype 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) ou 6 (2%) et une IRT nécessitant une dialyse: 45 patients infectés par un VHC du génotype 1, sans cirrhose et naïfs de tout traitement ont été traités pendant 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir; 31 patients infectés par un VHC du génotype 1 ayant déjà été traités et patients infectés par un VHC du génotype 2, 5 ou 6, naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, sans cirrhose, ont été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir; 19 patients infectés par un VHC du génotype 1, 2 ou 4, présentant une cirrhose compensée, ont été traités pendant 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir. À l’inclusion, 20% de la totalité des 95 patients présentaient une cirrhose, 22% avaient déjà été traités, 21% avaient reçu une transplantation rénale, 92% nécessitaient une hémodialyse et 8% avaient reçu une dialyse péritonéale; la durée moyenne de la dialyse était de 11,5 ans (limites: 0,2 à 43 ans). Les taux de RVS pour les groupes de traitement pendant 8, 12 et 24 semaines étaient au total de 93% (42/45), 100% (31/31) et 79% (15/19) respectivement. Parmi les 7 patients n’ayant pas obtenu de RVS12, aucun n’a présenté d’échec virologique ni de rechute.
Autres génotypes du VHC
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été établies chez les patients infectés par un VHC de génotype 2, 3, 4, 5 ou 6.