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Fachinformation zu Harvoni®, Filmtabletten:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AP51
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
Wirkungsmechanismus
Ledipasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein abzielt, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. Eine biochemische Bestätigung der NS5A-Inhibition durch Ledipasvir ist derzeit nicht möglich, da NS5A keine enzymatische Funktion besitzt. Invitro-Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Ledipasvir darstellt.
Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNAabhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) von der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B-Polymerase der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) zwischen 0,7 und 2,6 μM. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- und RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.
Antivirale Aktivität
In HCV-Replikon-Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC50) von Ledipasvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a und 1b jeweils 0,031 nM bzw. 0,004 nM. Die mittlere EC50 ± SD von Ledipasvir gegen chimäre Replikons, die NS5A-Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,022 ± 0,014 nM für Genotyp 1a (n = 30) und 0,006 ± 0,001 nM für Genotyp 1b (n = 3). Darüber hinaus besitzt Ledipasvir eine antivirale Aktivität unterschiedlicher Stärke gegen Replikons der Genotypen 2 bis 6 mit EC50-Werten von 21-249 nM (Genotyp 2a), 16-230 nM (Genotyp 2b), 168 nM (Genotyp 3a), 0,39 nM (Genotyp 4a), 0,60 nM (Genotyp 4d), 0,15 nM (Genotyp 5a), 1,1 nM (Genotyp 6a) und 264 nM (Genotyp 6e). Die Zugabe von 40% Humanserum verminderte die antivirale Aktivität von Ledipasvir gegen HCV-Replikons des Genotyps 1a um den Faktor 12.
In HCV-Replikon-Tests betrugen die EC50-Konzentrationen von Sofosbuvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 40, 110, 50, 50 bzw. 40 nM. Die EC50-Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b-Replikons, die die NS5B-Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 14 bis 15 nM. Die mediane EC50 von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 62 nM für Genotyp 1a (Bereich 29-128 nM, n = 67), 102 nM für Genotyp 1b (Bereich 45-170 nM, n = 29), 29 nM für Genotyp 2 (Bereich 14-81 nM, n = 15) und 81 nM für Genotyp 3a (Bereich 24-181 nM, n = 106). Die Zugabe von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV.
Resistenz
In Zellkultur
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons der Genotypen 1a und 1b mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir war sowohl beim Genotyp 1a als auch 1b mit der primären NS5A-Substitution Y93H verbunden. Darüber hinaus entwickelte sich in den Replikons des Genotyps 1a eine Q30E-Substitution. Die gezielte Mutagenese der Y93H-Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30E-Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um mehr als das 1'000fache).
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2- bis 18fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten, S282T-Substitution exprimierenden NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zur Fähigkeit zur Hemmung der rekombinanten Wildtyp-NS5B-Polymerase vermindert, was sich durch einen 8- bis 24fachen Anstieg der IC50 zeigte.
In klinischen Studien
In einer gepoolten Analyse von Patienten, die Harvoni in Phase-3-Studien erhielten, waren 37 Patienten (29 mit Genotyp 1a und 8 mit Genotyp 1b) aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration >1'000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. NS5A- und NS5B-Tiefensequenzierungsdaten (Assay-Cutoff: 1%) nach Studienbeginn lagen für 37/37 bzw. 36/37 Patienten vor.
Mit Resistenz assoziierte Varianten (RAV) von NS5A wurden nach Studienbeginn in Isolaten von 29/37 Patienten beobachtet, die kein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virological response) erreichten. Unter den 29 Patienten mit Genotyp 1a, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 22/29 Patienten (76%) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen K24, M28, Q30, L31, S38 und Y93, während die übrigen 7/29 Patienten zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAV aufwiesen. Die häufigsten Varianten waren Q30R, Y93H und L31M. Unter den 8 Patienten mit Genotyp 1b, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 7/8 Patienten (88%) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen L31 und Y93, während bei 1 der 8 Patienten zu diesem Zeitpunkt keine NS5A-RAV festgestellt wurden. Die häufigste Variante war Y93H. Von den 8 Patienten, bei denen zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAV vorlagen, erhielten 7 Patienten eine 8wöchige Behandlung (n = 3 mit Harvoni; n = 4 mit Harvoni + Ribavirin) und 1 Patient eine 12wöchige Behandlung mit Harvoni. In Phänotyp-Analysen zeigte sich in den nach Studienbeginn untersuchten Isolaten von Patienten, die zum Zeitpunkt des Versagens NS5A-RAV aufwiesen, eine um das 20- bis mindestens 243fache (höchste untersuchte Dosis) reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir. Die gezielte Mutagenese der Y93H-Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30R- und L31M-Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um das 500- bis 1'677fache).
Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach Transplantation oder Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung entweder vor oder nach Transplantation (SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien) war ein Rezidiv assoziiert mit dem Nachweis einer oder mehrerer NS5A-RAVs: K24R, M28T, Q30R, H58D und Y93H/C bei 7/9 Patienten mit Genotyp 1a und L31M, Y93H/N bei 5/5 Patienten mit Genotyp 1b. Zum Zeitpunkt des Rezidivs wurde folgende Häufigkeit der RAVs festgestellt: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) und M28T K24R, R30Q, H58D, L31M und Y93N (jeweils 7%). Bei einem Patienten wurde während der Vorbehandlung M28V mit geringer Häufigkeit (2,4%) beobachtet, bei der Nachbehandlung jedoch nicht beobachtet.
Eine NS5B-Substitution E237G wurde zum Zeitpunkt des Rezidivs bei 3 Patienten (1 Patient mit Genotyp 1b und 2 Patienten mit Genotyp 1a) in den Phase-3-Studien (ION-3, ION-1 und ION-2) und bei 1 Patient mit einer Infektion vom Genotyp 1a in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien festgestellt. Die E237G-Substitution zeigte eine 1,3fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir im Genotyp-1a-Replikon-Test. Die klinische Relevanz dieser Substitution ist derzeit nicht bekannt.
Die mit einer Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B wurde in den Phase-3-Studien in keinem Isolat von Patienten mit virologischem Versagen gefunden. Allerdings wurde die NS5B-S282T-Substitution in Kombination mit den NS5A-Substitutionen L31M, Y93H und Q30L bei einem Patienten festgestellt, bei dem es in einer Phase-2-Studie [LONESTAR] nach 8wöchiger Behandlung mit Harvoni zu virologischem Versagen gekommen war.
Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen. In der gepoolten Analyse der Phase-3-Studien wiesen 318/1'947 Patienten (16%) zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf, die unabhängig vom Subtyp durch Populations- oder Tiefensequenzierung identifiziert wurden. Bei Patienten, bei denen es in den Phase-3-Studien zu einem Rezidiv kam, waren zu Studienbeginn NS5A-RAV überrepräsentiert (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
Wenn NS5A-Substitutionen entsprechend der Änderung der EC50 gegenüber dem Wildtyp gruppiert wurden, erreichten 4/4 der therapieerfahrenen Patienten (100%) mit jeglicher NS5A-RAV, welche in vitro eine ≤100fache Resistenz bewirkt, nach einer 12wöchigen Behandlung mit Harvoni eine SVR. In der Gruppe von therapieerfahrenen Patienten mit jeglicher NS5A-RAV, die eine >100fache Resistenz bewirkt, erreichten 9/13 Patienten (69%) nach einer 12wöchigen Behandlung mit Harvoni eine SVR. Die Gruppe von NS5A-RAV, die eine >100fache Veränderung bewirkte und bei Patienten festgestellt wurde, umfasste Substitutionen in Genotyp 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) oder in Genotyp 1b (Y93H). Der Anteil dieser NS5A-RAV, die zu Studienbeginn mittels Tiefensequenzierung beobachtet wurden, variierte von sehr niedrig (Assay-Cutoff: 1%) bis hoch (Hauptanteil der Population im Plasma).
Mittels Populations- oder Tiefensequenzierung wurde in den Phase-3-Studien zu Studienbeginn bei keinem Patienten in der NS5B-Sequenz die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Eine SVR wurde bei allen 24 Patienten erreicht (n = 20 mit L159F+C316N; n = 1 mit L159F; n = 3 mit N142T), bei denen zu Studienbeginn mit Resistenz gegen NS5B-Nukleosidinhibitoren assoziierte Varianten vorlagen.
Kreuzresistenz
Ledipasvir war vollständig aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B, während alle mit Ledipasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A vollständig empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Ledipasvir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere Klassen direkt wirkender antiviraler Mittel mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, wie nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren und NS3-Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. NS5A-Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber Ledipasvir bewirken, können die antivirale Aktivität anderer NS5A-Inhibitoren reduzieren. Die Wirksamkeit von Harvoni ist nicht erwiesen bei Patienten, die zuvor auf andere Behandlungsregime, die einen NS5A-Inhibitor enthalten, nicht angesprochen haben.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) wurde in drei offenen Phase-3-Studien mit den verfügbaren Daten von insgesamt 1'950 Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 untersucht. Diese drei Phase-3-Studien umfassten eine Studie an nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-3), eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-1) sowie eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen Patienten nach Versagen einer vorherigen Interferonbasierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV-Proteaseinhibitor (ION-2). Die Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung. In allen drei Phase-3-Studien wurde die Wirksamkeit von Harvoni mit oder ohne Ribavirin untersucht.
Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Die SVR war der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde, und war definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende.
Therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose – ION-3 (Studie 0108) – Genotyp 1
In ION-3 wurden eine 8wöchige Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin sowie eine 12wöchige Behandlung mit Harvoni bei therapienaiven, nicht zirrhotischen Patienten mit CHC vom Genotyp 1 untersucht. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einer der drei Behandlungsgruppen zugewiesen, wobei eine Stratifizierung nach HCV-Genotyp (1a versus 1b) erfolgte.
Tabelle 3 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION-3-Studie.
Tabelle 3: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION-3-Studie

Patientendisposition

LDV/SOF
8 Wochen
(n = 215)

LDV/SOF+RBV
8 Wochen
(n = 216)

LDV/SOF
12 Wochen
(n = 216)

INSGESAMT
(n = 647)

Alter (Jahre): Median (Bereich)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Männliches Geschlecht

60% (130)

54% (117)

59% (128)

58% (375)

Genotyp 1a

80% (171)

80% (172)

80% (172)

80% (515)a

IL28B CC-Genotyp

26% (56)

28% (60)

26% (56)

27% (172)

Durch FibroTest bestimmter Metavir-Scoreb, c

F0-F1

33% (72)

38% (81)

33% (72)

35% (225)

F2

30% (65)

28% (61)

30% (65)

30% (191)

F3-F4

36% (77)

33% (71)

37% (79)

35% (227)

a Ein Patient in der Gruppe der 8wöchigen LDV/SOF-Behandlung hatte keinen bestätigten Genotyp 1-Subtyp.
b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
Tabelle 4 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen der ION-3-Studie.
Tabelle 4: Ansprechraten in der ION-3-Studie

 

LDV/SOF
8 Wochen
(n = 215)

LDV/SOF+RBV
8 Wochen
(n = 216)

LDV/SOF
12 Wochen
(n = 216)

SVR

94% (202/215)

93% (201/216)

96% (208/216)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung

0/215

0/216

0/216

Rezidiva

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Sonstigesb

<1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotyp

Genotyp 1a

93% (159/171)

92% (159/172)

96% (165/172)

Genotyp 1b

98% (42/43)

95% (42/44)

98% (43/44)

a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
Die 8wöchige Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin war der 8wöchigen Behandlung mit Harvoni und Ribavirin (Behandlungsunterschied 0,9%; 95%-Konfidenzintervall: -3,9% bis 5,7%) sowie der 12wöchigen Behandlung mit Harvoni (Behandlungsunterschied -2,3%; 97,5%-Konfidenzintervall: -7,2% bis 2,5%) nicht unterlegen. Bei Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration <6 Millionen I.E./ml zu Studienbeginn betrug die SVR 97% (119/123) nach 8wöchiger Behandlung mit Harvoni und 96% (126/131) nach 12wöchiger Behandlung mit Harvoni.
Tabelle 5 zeigt die Rezidivraten nach Viruslast zu Studienbeginn.
Tabelle 5: Rezidivraten nach Viruslast zu Studienbeginn in der ION-3-Studie

 

LDV/SOF
8 Wochen
(n = 215)

LDV/SOF+RBV
8 Wochen
(n = 216)

LDV/SOF
12 Wochen
(n = 216)

Anzahl der Responder am Ende der Behandlung

215

214

216

HCV-RNAa zu Studienbeginn

HCV-RNA <6 Millionen I.E./ml

2% (2/123)

2% (3/137)

2% (2/131)

HCV-RNA ≥6 Millionen I.E./ml

10% (9/92)

8% (6/77)

1% (1/85)

a HCV-RNA-Werte wurden mit Hilfe des Roche TaqMan Assay bestimmt; der HCV-RNA-Wert eines Patienten kann bei jeder Visite variieren.
Therapienaive Erwachsene mit oder ohne Zirrhose – ION-1 (Studie 0102) – Genotyp 1
Bei ION-1 handelt es sich um eine gegenwärtig laufende, randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12- und 24wöchigen Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin bei 865 therapienaiven Patienten mit CHC vom Genotyp 1 einschliesslich Patienten mit Zirrhose (1:1:1:1-Randomisierung). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose sowie nach HCV-Genotyp (1a versus 1b). Die Zwischenanalyse des primären Endpunkts hinsichtlich der SVR umfasste alle Patienten, die in die Gruppen mit 12wöchiger Behandlung aufgenommen wurden (n = 431). Die SVR-Raten für alle Patienten, die in die Gruppen mit 24wöchiger Behandlung aufgenommen wurden (n = 434), standen zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung noch nicht zur Verfügung.
Tabelle 6 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION-1-Studie.
Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION-1-Studie

Patientendisposition

LDV/SOF
12 Wochen
(n = 214)

LDV/SOF+RBV
12 Wochen
(n = 217)

INSGESAMT
(n = 431)

Alter (Jahre): Median (Bereich)

52 (18-75)

52 (18-78)

52 (18-78)

Männliches Geschlecht

59% (127)

59% (128)

59% (255)

Genotyp 1aa

68% (145)

68% (148)

68% (293)

IL28B CC-Genotyp

26% (55)

35% (76)

30% (131)

Durch FibroTest bestimmter Metavir-Scoreb, c

F0-F1

27% (57)

26% (56)

26% (113)

F2

26% (56)

25% (55)

26% (111)

F3-F4

47% (100)

48% (104)

47% (204)

a Vier Patienten in der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF-Behandlung und ein Patient in der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung hatten keinen bestätigten Genotyp 1-Subtyp.
b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin über 12 Wochen der ION-1-Studie.
Tabelle 7: Ansprechraten in der ION-1-Studie

 

LDV/SOF
12 Wochen
(n = 214)

LDV/SOF+RBV 12 Wochen
(n = 217)

SVR

99% (210/213)

97% (211/217)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung

0/213a

0/217

Rezidivb

<1% (1/212)

0/217

Sonstigesc

<1% (4/213)

3% (6/217)

SVR-Raten ausgewählter Subgruppen

Genotyp

Genotyp 1a

98% (142/145)

97% (143/148)

Genotyp 1b

100% (67/67)

99% (67/68)

Zirrhosed

Nein

99% (176/177)

97% (177/183)

Ja

94% (32/34)

100% (33/33)

a Ein Patient wurde aus der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF-Behandlung ausgeschlossen, da der Patient mit CHC vom Genotyp 4 infiziert war.
b Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
c «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
d Patienten mit fehlendem Zirrhose-Status wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.
Therapieerfahrene Erwachsene mit oder ohne Zirrhose – ION-2 (Studie 0109) – Genotyp 1
ION-2 war eine randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12- bzw. 24wöchigen Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin (1:1:1:1-Randomisierung) bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose nach Versagen einer vorherigen Interferon-basierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV-Proteaseinhibitor. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose, nach HCV-Genotyp (1a versus 1b) sowie nach dem Ansprechen auf die vorherige HCV-Therapie (Rezidiv/Breakthrough versus Non-Response).
Tabelle 8 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION-2-Studie.
Tabelle 8: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION-2-Studie

Patientendisposition

LDV/SOF
12 Wochen
(n = 109)

LDV/SOF+
RBV
12 Wochen
(n = 111)

LDV/SOF
24 Wochen
(n = 109)

LDV/SOF+
RBV
24 Wochen
(n = 111)

INSGESAMT
(n = 440)

Alter (Jahre): Median (Bereich)

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

Männliches Geschlecht

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65% (287)

Genotyp 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79% (347)

Vorherige HCV-Therapie

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47% (207)a

HCV-Proteaseinhibitor + PEG-IFN+RBV

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53% (231)a

IL28B CC-Genotyp

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13% (55)

Durch FibroTest bestimmter Metavir-Scoreb, c

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13% (57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28% (124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58% (257)

a Bei einem Patienten in der Gruppe der 24wöchigen LDV/SOF-Behandlung und einem Patienten in der 24wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung lag ein Versagen einer vorherigen Therapie mit einem nicht-pegylierten Interferon vor.
b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen der ION-2-Studie.
Tabelle 9: Ansprechraten in der ION-2-Studie

 

LDV/SOF
12 Wochen
(n = 109)

LDV/SOF+RBV
12 Wochen
(n = 111)

LDV/SOF
24 Wochen
(n = 109)

LDV/SOF+RBV
24 Wochen
(n = 111)

SVR

94% (102/109)

96% (107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung

0/109

0/111

0/109

<1% (1/111)

Rezidiva

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Sonstigesb

0/109

0/111

<1% (1/109)

0/111

SVR-Raten ausgewählter Subgruppen

Genotyp

Genotyp 1a

95% (82/86)

95% (84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Genotyp 1b

87% (20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Zirrhose

Nein

95% (83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Jad

86% (19/22)

82% (18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Vorherige HCV-Therapie

PEG-IFN+RBV

93% (40/43)

96% (45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

HCV-Proteaseinhibitor + PEG-IFN+RBV

94% (62/66)

97% (62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

Ansprechen auf vorherige HCV-Therapie

Rezidiv/Breakthrough

95% (57/60)

97% (63/65)

100% (60/60)

98% (59/60)

Non-Responder

92% (45/49)

96% (44/46)

98% (48/49)

100% (51/51)

a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
c Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.
d Metavir-Score = 4 oder Ishak-Score ≥5 nach Leberbiopsie, oder FibroTest-Score von >0,75 und (APRI) von >2.
Tabelle 10 zeigt Rezidivraten ausgewählter Subgruppen nach 12wöchigem Behandlungsregime (mit oder ohne Ribavirin) (siehe auch vorherigen Abschnitt Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis). Bei nicht zirrhotischen Patienten traten Rezidive nur bei Anwesenheit von NS5A-RAV zu Studienbeginn und während der Therapie mit Harvoni ohne Ribavirin auf. Bei zirrhotischen Patienten traten Rezidive bei beiden Behandlungsregimen und bei Fehlen bzw. Vorliegen von NS5A-RAV zu Studienbeginn auf.
Tabelle 10: Rezidivraten ausgewählter Subgruppen in der ION-2-Studie

 

LDV/SOF
12 Wochen
(n = 109)

LDV/SOF+RBV
12 Wochen
(n = 111)

LDV/SOF
24 Wochen
(n = 109)

LDV/SOF+RBV
24 Wochen
(n = 111)

Anzahl der Responder am Ende der Behandlung

108

111

109

110

Zirrhose

Nein

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0% (0/86)b

0% (0/88)

Ja

14% (3/22)

18% (4/22)

0% (0/22)

0% (0/22)

Vorliegen Resistenz assoziierter NS5A-Substitutionen zu Studienbeginnc

Nein

3% (3/91)

2% (2/94)

0% (0/96)

0% (0/95)d

Ja

24% (4/17)

12% (2/17)

0% (0/13)

0% (0/14)

a Alle 4 nicht zirrhotischen Patienten mit Rezidiv wiesen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn auf.
b Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus der Analyse ausgeschlossen.
c Analysen schlossen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen ein, die eine >2,5fache Veränderung in der EC50 bewirkten (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T und Y93C/F/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a und L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K und Y93C/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1b).
d Bei einem Patienten, bei dem die Viruslast am Ende der Behandlung < LLOQ war, lagen keine NS5A-Daten zu Studienbeginn vor, weshalb er aus der Analyse ausgeschlossen wurde.
Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation – SOLAR-1 und SOLAR-2 (Studien GS-US-337-0123 und GS-US-337-0124)
SOLAR-1 und SOLAR-2 waren zwei offene klinische Studien, in denen eine 12- und 24-wöchige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 4 nach einer Lebertransplantation und/oder mit dekompensierter Lebererkrankung untersucht wurde. Das Studiendesign war in beiden Studien identisch. Die Patienten wurden je nach Lebertransplantationsstatus und Schweregrad der Leberfunktionsstörung (siehe Tabelle 11) einer von sieben Gruppen zugewiesen. Patienten mit einem CPT-Score >12 wurden ausgeschlossen. In jeder Gruppe wurden die Patienten in einem Verhältnis von 1:1 in die Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen randomisiert. Die Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 12 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, sind nachfolgend beschrieben. Für die Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 24 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, konnte kein zusätzlicher Nutzen im Vergleich zu 12 Wochen Therapiedauer gezeigt werden, so dass eine Therapie über 24 Wochen nicht indiziert ist. Die Untergruppe mit insgesamt 42 Patienten mit HCV Infektion vom Genotyp 4 in beiden Studien und Gruppen zusammen (12 und 24 Wochen) ist für robuste Aussagen nicht gross genug.
Das mediane Alter der 314 Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 12 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, betrug 58 Jahre (Bereich: 27 bis 78 Jahre); 76% der Patienten waren männlich; 92% waren weiss; der mittlere BMI (Body Mass Index) betrug 29 kg/m² (Bereich: 18 bis 49 kg/m²); bei 76% hatte eine vorherige HCV-Therapie versagt. 72% bzw. 28% der Patienten mit dekompensierter Zirrhose (vor oder nach Transplantation) gehörten zur CPT-Klasse B und C beim Screening, 23% hatten einen MELD (Model for End Stage Liver Disease)-Score von über 15.
Tabelle 11: Ansprechraten der GT1-Patienten in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien (GS-US-337-0123 und GS-US-337-0124)

 

LDV/SOF+RBV 12 Wochen
(n = 307)a,b

SOLAR-1

SOLAR-2

SVR

Rezidiv

SVR

Rezidiv

Vor Transplantation

CPT B

86% (25/29)

11% (3/28)

87% (20/23)

13% (3/23)

CPT C

90% (18/20)

5% (1/19)

85% (17/20)

6% (1/18)

Nach Transplantation

Metavir-Score F0-F3

96% (52/54)

4% (2/54)

93% (42/45)

2% (1/43)

CPT Ac

96% (25/26)

0% (0/25)

100% (30/30)

0% (0/30)

CPT Bc

85% (22/26)

4% (1/23)

95% (19/20)

0% (0/19)

CPT Cc

60% (3/5)

40% (2/5)

50% (1/2)

0% (0/1)

FCH

100% (4/4)

0% (0/4)

100% (3/3)

0% (0/3)

a Fünf Patienten, die vor Woche 12 nach Behandlungsende eine Transplantation erhielten und eine HCV-RNA < LLOQ bei der letzten Messung vor der Transplantation aufwiesen, wurden ausgeschlossen.
b Zwei Patienten, die keine dekompensierte Zirrhose hatten und auch keine Lebertransplantation erhalten hatten, wurden ausgeschlossen, weil sie die Einschlusskriterien für keine der Behandlungsgruppen erfüllten.
c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosierende cholestatische Hepatitis. CPT A = CPT-Score 5-6 (kompensiert), CPT B = CPT-Score 7-9 (dekompensiert), CPT C = CPT-Score 10-12 (dekompensiert).
Eine post-hoc Analyse von transplantierten Patienten aus SOLAR 1 und SOLAR-2 ohne multivariate Korrektur von anderen baseline Faktoren, die nach der Lebertransplantation mit Cyclosporin therapiert wurden, zeigten 100% SVR (96 von 96), während in der Tacrolimus Gruppe 93,2% SVR (288 von 309) erzielt wurden (siehe Interaktionen).
Andere HCV-Genotypen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni wurde bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 3, 4, 5 oder 6 nicht erwiesen.

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