Interactions

Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases. Le sélexipag et son métabolite actif subissent un métabolisme oxydatif lequel est catalysé principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. La glucuronidation du métabolite actif est catalysée par l'UGT1A3 et l'UGT2B7. Le sélexipag est son métabolite actif sont des substrats de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Le sélexipag est un substrat faible de la pompe d'efflux P-gp. Le métabolite actif est un substrat faible d'un transporteur, la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Le sélexipag et son métabolite actif n'entrainent pas, à des concentrations cliniquement pertinentes, ni une inhibition, ni une induction des enzymes P450. Le sélexipag et son métabolite actif n'inhibent pas les protéines de transport.
Interactions pharmacodynamiques
Une chute de la tension artérielle peut survenir lorsque Uptravi est administré avec des diurétiques, des antihypertenseurs ou d'autres vasodilatateurs.
Effet d'Uptravi sur d'autres médicaments
Anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires: le sélexipag inhibe l'agrégation plaquettaire in vitro. Dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, un risque accru de saignements n'a pas été observé avec le sélexipag par rapport au placebo, y compris lorsque le sélexipag était administré avec des anticoagulants (tels que l'héparine ou les anticoagulants de type coumarine) ou avec des antiagrégants plaquettaires. Dans une étude avec des volontaires sains, le sélexipag (400 µg deux fois par jour) n'a pas modifié l'exposition à la warfarine-S (substrat du CYP2C9) ou à la warfarine-R (substrat du CYP3A4) après une dose unique de 20 mg de warfarine. Le sélexipag n'a pas modifié l'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio). La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a pas été influencée par la warfarine.
Midazolam: à l'état d'équilibre après adaptation de la posologie jusqu'à 1600 μg de sélexipag deux fois par jour, aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au midazolam, un substrat sensible du CYP3A4 au niveau intestinal et hépatique, ou à son métabolite, le 1-hydroxymidazolam, n'a été observé. L'administration concomitante de sélexipag avec des substrats du CYP3A4 ne nécessite pas d'ajustement de dose.
Contraceptifs hormonaux: aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec des contraceptifs hormonaux. Le sélexipag n'ayant pas d'effet sur l'exposition au midazolam ou à la warfarine-R, des substrats du CYP3A4, ni sur l'exposition à la warfarine-S, un substrat du CYP2C9, aucune diminution de l'efficacité des contraceptifs hormonaux n'est attendue.
Effet d'autres médicaments sur Uptravi
Traitements de l'HTAP: dans l'étude de phase 3, contrôlée contre placebo, conduite chez des patients atteints d'HTAP, l'utilisation concomitante du sélexipag en association avec un ARE et d'un inhibiteur de la PDE-5 a entraîné une diminution de 30% de l'exposition au métabolite actif.
Inhibiteurs des transporteurs (lopinavir/ritonavir): en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant de l'OATP (OATP1B1 et OATP1B3) et de la P-gp, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant en grande partie responsable de l'effet pharmacologique, cet effet n'est pas cliniquement pertinent.
Inhibiteurs puissants du CYP2C8: l'administration concomitante de sélexipag et de gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, a provoqué une augmentation marquée (d'un facteur 11) de l'exposition au métabolite actif du sélexipag. L'administration concomitante d'Uptravi et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 (p.ex. gemfibrozil) est donc contre-indiquée.
Clopidogrel: l'administration concomitante d'Uptravi et de clopidogrel (dose initiale de 300 mg ou dose d'entretien de 75 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, n'a eu aucun effet pertinent sur l'exposition au sélexipag (augmentation de < 1,5 fois et ~1,1 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien de clopidogrel) et a augmenté l'exposition au métabolite actif d'Uptravi d'environ 2,2 à 2,7 fois après la dose initiale ou la dose d'entretien.
En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP2C8 (p.ex. clopidogrel, déférasirox, tériflunomide), Uptravi ne doit être administré qu'une fois par jour. À l'arrêt de l'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP2C8, Uptravi doit à nouveau être administré deux fois par jour.
Rifampicine: l'administration une fois par jour de 600 mg de rifampicine, un inducteur du CYP2C8 et des enzymes UGT, n'a pas modifié l'exposition au sélexipag, mais a diminué de moitié l'exposition au métabolite actif. Un ajustement de la dose d'Uptravi peut s'avérer nécessaire.
Inhibiteurs de l'UGT1A3 et de l'UGT2B7: l'influence d'inhibiteurs (p.ex. acide valproïque, probénécide et fluconazole) sur l'exposition au sélexipag et à son métabolite actif n'a pas fait l'objet d'études cliniques. La prudence est recommandée lors de leur utilisation concomitante avec le sélexipag, car une interaction pharmacocinétique ne peut pas être exclue.
Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4: en présence de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'exposition au sélexipag a approximativement doublé, tandis que l'exposition au métabolite actif du sélexipag n'a pas varié. Le métabolite actif étant 37 fois plus puissant, cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Le fait qu'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'ait pas affecté la pharmacocinétique du métabolite actif indique que la voie d'élimination par le CYP3A4 n'est pas importante dans l'élimination du métabolite actif. Aucun effet des inducteurs du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du métabolite actif n'est attendu.