Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif a été examinée essentiellement chez des sujets sains. La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif était proportionnelle à la dose, aussi bien après des doses uniques allant jusqu'à 800 µg qu'après l'administration répétée de doses allant jusqu'à 1800 µg deux fois par jour. Après des doses multiples, l'état d'équilibre du sélexipag et de son métabolite actif était atteint en l'espace de 3 jours. Après des doses multiples, aucune accumulation de la substance initiale ni de son métabolite actif n'a été observée.
La variabilité inter-individuelle de l'exposition (aire sous la courbe sur un intervalle de dose) à l'état d'équilibre était, chez les sujets sains, de 43% pour le sélexipag et de 39% pour le métabolite actif. La variabilité intra-individuelle de l'exposition était de 24% pour le sélexipag et de 19% pour le métabolite actif.
L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif à l'état d'équilibre a été similaire chez les patients atteints d'HTAP et chez les volontaires sains. La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif chez les patients atteints d'HTAP n'a pas été influencée par la sévérité de la maladie et elle n'a pas varié au cours du temps.
Absorption
Le sélexipag est rapidement absorbé et hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases.
Les concentrations plasmatiques maximales du sélexipag et de son métabolite actif ont été atteintes après administration orale entre 1-3 h et 3–4 h respectivement.
La biodisponibilité absolue du sélexipag est d'environ 49%. Lors de la prise concomitante de nourriture, l'exposition au sélexipag après une dose unique de 400 µg a été augmenté de 10% chez des sujets caucasiens, mais a été diminué de 15% chez des sujets japonais, tandis que l'exposition au métabolite actif a été diminuée de 27% (sujets caucasiens) et de 12% (sujets japonais). Un plus grand nombre de sujets a présenté des évènements indésirables lors d'une administration à jeun comparativement à une administration après un repas.
Distribution
Le sélexipag et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 99% au total et dans les mêmes proportions à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine acide).
Le volume de distribution du sélexipag à l'état d'équilibre est de 11,7 l.
Métabolisation
Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par des carboxylestérases dans le foie et l'intestin. Le métabolisme oxydatif catalysé principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4 entraîne la formation du produit hydroxylé et déalkylé. L'UGT1A3 et l'UGT2B7 sont impliqués dans la glucuronidation du métabolite actif. À l'exception du métabolite actif, aucun autre métabolite circulant dans le plasma sanguin n'atteint plus de 3% des substances totales issues du médicament.
Après administration orale, l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez le volontaire sain et chez les patients atteints d'HTAP est environ de 3 à 4 fois plus élevée que l'exposition à la molécule mère.
Élimination
L'élimination du sélexipag se fait de manière prédominante par métabolisation avec une demi-vie terminale moyenne de 0,8–2,5 h. Le métabolite actif a une demi-vie de 6,2–13,5 h. La clairance corporelle totale du sélexipag est de 17,9 l/h. L'excrétion était complète après 5 jours chez les sujets sains. Elle se produit principalement dans les fèces (pour environ 93% de la dose administrée) contre 12% par la voie urinaire.
Cinétique chez certains groupes de patients
Aucun effet cliniquement significatif du sexe, de l'origine ethnique, de l'âge ou du poids corporel sur la pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif n'a été observé, ni chez les sujets sains ni chez les patients atteints d'HTAP.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition au sélexipag après administration d'une dose unique de 400 µg de sélexipag était deux et quatre fois plus élevée respectivement que chez les sujets sains. L'exposition au métabolite actif est restée pratiquement inchangée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère et elle était deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Le sélexipag n'a été administré qu'à deux sujets avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L'exposition au sélexipag et à son métabolite actif était similaire pour ces deux patients à celle des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B).
À partir de données de modélisation et de simulation issues d'une étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique, il est attendu que l'exposition au sélexipag à l'état d'équilibre chez des sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B Child-Pugh) à une prise par jour soit approximativement 2 fois plus élevée que celle chez des sujets sains à deux prises par jour. Il est attendu que l'exposition au métabolite actif à l'état d'équilibre chez ces patients à une prise par jour soit similaire à l'exposition au métabolite actif du sujet sain à deux prises par jour. Les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C Child-Pugh) ont montré une exposition prédite à l'état d'équilibre similaire à celle des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimée < 30 ml/min/1,73 m2), on a observé une augmentation d'un facteur de 1,4 à 1,7 de l'exposition (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe concentration-temps) au sélexipag et à son métabolite actif.