Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en relation avec les effets pharmacologiques de Uptravi sont des céphalées, des diarrhées, des nausées et des vomissements, des douleurs de la mâchoire, des myalgies, des douleurs au niveau des extrémités, des flushs et des arthralgies. Ces effets sont plus fréquents pendant la phase de titration. La plupart de ces effets sont d'intensité légère à modérée.
La sécurité du sélexipag a été évaluée au cours d'une étude de phase 3 à long terme contrôlée contre placebo chez 1156 patients présentant une HTAP symptomatique. La durée moyenne de traitement a été de 76,4 semaines (médiane: 70,7 semaines) dans le groupe de patients traités par le sélexipag et de 71,2 semaines (médiane: 63,7 semaines) dans le groupe placebo. La durée d'exposition maximum au sélexipag a été de 4,2 années.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables associés au sélexipag pendant l'ensemble de la période de traitement dans cette étude.
La fréquence est indiquée à l'intérieur des différentes classes d'organes selon la définition suivante:
très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rares (<1/10'000).
Tableau 1: Effets indésirables*

                             Étude GRIPHON en doubleaveu  
                             gle sur l'HTAP               
Classe d'organes             SélexipagN = 575             PlaceboN = 577        Catégorie de fréquen
                                                                                ces
Affections hématologiques
et du système lymphatique
Anémie                       8% (48)                      5% (31)               fréquent
Taux d'hémoglobine           9% (48)                      5% (28)               fréquent
abaissés**                                                                      
Affections endocriniennes
Hyperthyroïdie               1% (8)                       (0)                   fréquent
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Diminution de l'appétit      6% (34)                      3% (19)               fréquent
Affections du système
nerveux
Céphalées                    65% (375)                    32% (182)             très fréquent
Affections vasculaires
Flushs                       12% (70)                     5% (28)               très fréquent
Hypotension                  5% (29)                      3% (18)               fréquent
Affections gastro-intestina
les
Diarrhées                    42% (244)                    18% (106)             très fréquent
Nausées                      33% (192)                    18% (105)             très fréquent
Vomissements                 18% (104)                    9% (49)               très fréquent
Douleurs abdominales         8% (48)                      6% (33)               fréquent
Dyspepsie                    4% (25)                      2% (14)               fréquent
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Éruptions cutanées           11% (64)                     8% (48)               très fréquent
Affections musculosqueletti
ques et du tissu conjonctif
Douleurs maxillaires         26% (148)                    6% (33)               très fréquent
Douleurs des extrémités      17% (97)                     8% (44)               très fréquent
Myalgies                     16% (92)                     6% (34)               très fréquent
Arthralgies                  11% (62)                     8% (44)               très fréquent
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Douleurs                     3% (18)                      1% (3)                fréquent

 
* Ceux qui sont survenus plus fréquemment chez >3% des patients du groupe sous traitement actif vs placebo et/ou
confirmés par les examens de laboratoire et/ou
si l'effet indésirable correspondait à la pharmacologie du principe actif et qu'une relation de causalité était au moins possible.
** % (n) des patients dont les taux d'hémoglobine annoncés sous traitement étaient inférieurs à 100 g/l.
Description d'effets indésirables spécifiques
Effets pharmacologiques en rapport avec la phase de titration et le traitement d'entretien
Des effets indésirables liés à un effet pharmacologique du sélexipag sont fréquemment observés, en particulier pendant la phase de titration individuelle. Les fréquences, corrigées pour le placebo, au cours de la phase de titration vs le traitement d'entretien étaient les suivantes: céphalées (36 vs 20%), diarrhées (24 vs 16%), douleurs maxillaires (22 vs 17%), nausées (16 vs 10%), myalgies (10 vs 6%), vomissements (10 vs 2%), douleurs des extrémités (9 vs 7%), flushs (7 vs 7%) et arthralgies (2 vs 4%). Ces effets sont le plus souvent transitoires ou traitables de manière symptomatique.
Modification des valeurs sanguines
Diminution du taux d'hémoglobine
Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, une diminution moyenne du taux d'hémoglobine a été observée lors des visites de suivi, allant de -0,34 à -0,02 g/dl par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par le sélexipag alors que la variation dans le groupe placebo allait de -0,05 à 0,25 g/dl. Une diminution du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale entrainant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dl a été rapportée chez 8,6% des patients recevant le sélexipag et chez 5,0% des patients recevant le placebo.
Tests de la fonction thyroïdienne
Dans une étude de phase 3 contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'HTAP, on a observé dans le groupe sélexipag lors de la plupart des visites une diminution de la concentration médiane de thyrotrophine (TSH) (jusqu'à −0,3 mU/l par rapport à une valeur initiale médiane de 2,5 mU/l). Dans le groupe placebo, seules des modifications mineures des valeurs médianes ont été observées. Des changements des taux de tri-iodothyronine et de thyroxine n'ont été observés dans aucun des deux groupes.
Traitement par l'association du sélexipag avec le macitentan et le tadalafil chez les patients présentant une HTAP nouvellement diagnostiquée
La sécurité du sélexipag associé au macitentan et au tadalafil chez des patients avec un premier diagnostic d'HTAP a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique à deux bras, en double aveugle, contrôlée contre placebo (TRITON). Tous les participants à l'étude ont d'abord commencé le traitement avec du macitentan 10 mg et du tadalafil 20 mg (augmentation de la posologie à 40 mg si le traitement est bien toléré) avant de recevoir en plus du sélexipag (N = 119) ou le placebo (N = 120) à partir du 15e jour. Par la suite, la dose de sélexipag a été ajustée conformément aux recommandations actuelles (voir Posologie/Mode d'emploi). L'exposition médiane au sélexipag était de 90 semaines (78 semaines pour le placebo).
Lorsque le sélexipag a été administré en association avec du macitentan et du tadalafil, son profil de sécurité était généralement comparable à celui que l'on connait déjà. Cependant, les incidences de dyspepsie (16,8% contre 8,3%) et d'anémie (13,4% contre 8,3%) observées dans l'étude TRITON au sein du groupe traité par le sélexipag étaient nettement plus élevées.
Les réactions indésirables qui sont survenues chez au moins 10% des patients du groupe traité par la triple association et dont la fréquence était au moins 5% plus élevée dans le cas de l'administration du sélexipag, du macitentan et du tadalafil que dans le cas de l'administration du placebo, du macitentan et du tadalafil sont indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2: Réactions indésirables observées dans l'étude TRITON, qui sont survenues chez au moins 10% des patients et qui étaient plus fréquentes dans le cas de l'administration d'Uptravi + macitentan + tadalafil (≥5%) que dans le cas de l'administration du placebo + macitentan + tadalafil

                         Étude en double aveugle    
                         TRITON/AC-065A308          
                         portant sur l'HTAP         
Classe de système        Traitement d'association   Traitement d'association    Catégorie de fréquen
d'organes                avec Uptravi + macitentan  avec le placebo +           ces
                          + tadalafil N = 119       macitentan + tadalafil N    
                                                    = 120                       
Affections du système
nerveux
Céphalées                55,5% (66)                 31,7% (38)                  Très fréquent
Affections gastro-intes
tinales
Diarrhées                49,6% (59)                 26,7% (32)                  Très fréquent
Nausées                  41,2% (49)                 21,7% (26)                  Très fréquent
Vomissements             24,4% (29)                 10,8% (13)                  Très fréquent
Dyspepsie                16,8% (20)                 8,3% (10)                   Très fréquent
Affections musculosquel
ettiques et du tissu
conjonctif
Douleurs maxillaires     26,1% (31)                 11,7% (14)                  Très fréquent
Douleurs des extrémités  23,5% (28)                 11,7% (14)                  Très fréquent
Affections vasculaires
Flushs                   16,0% (19)                 7,5% (9)                    Très fréquent
Affections hématologiqu
es et du système
lymphatique
Anémie                   13,4% (16)                 8,3% (10)                   Très fréquent

 
Effets indésirables survenus après la phase de commercialisation
Outre les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et énumérés ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation (tableau 3). Comme ces réactions ont été rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.
Les fréquences dans le tableau sont indiquées selon la définition suivante:
très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), peu fréquents (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).
Tableau 3: Effets indésirables après la phase de commercialisation d'Uptravi

Classe d'organes                       Catégorie de fréquence calculée à partir des études
                                       cliniques avec Uptravi
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité           fréquent
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Urticaire                              fréquent
Oedème de Quincke                      fréquent

 
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de signaler toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.