CompositionPrincipe actif: Follitropinum alfa (r-FSH, produite dans les cellules CHO [Chinese Hamster Ovary] génétiquement modifiées).
Excipients: Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Mannitolum, Polysorbatum 20, Antiox.: L-Methioninum 0.5 mg/ml; Conserv.: Alcohol benzylicus 10.0 mg/ml, Conserv.: Benzalkonii chloridum 0.02 mg/ml, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéSolution injectable dans une cartouche pour utilisation avec un stylo.
Ovaleap existe comme solution aqueuse avec une concentration de 44 microgrammes de protéine (follitropine)/ml, correspondant à une concentration de 600 UI/ml.
Ovaleap 300 UI/0.5 ml (22 microgrammes/0.5 ml)
Une cartouche contient 22 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]) dans 0.5 ml, équivalent à 300 UI.
Ovaleap 450 UI/0.75 ml (33 microgrammes/0.75 ml)
Une cartouche contient 33 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]) dans 0.75 ml, équivalent à 450 UI.
Ovaleap 900 UI/1.5 ml (66 microgrammes/1.5 ml)
Une cartouche contient 66 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]) dans 1.5 ml, équivalent à 900 UI.
Indications/Possibilités d’emploiChez les femmes
a) Un traitement par Ovaleap suivi du déclenchement de l'ovulation par une injection de Gonadotrophine Chorionique Humaine (hCG) est indiqué pour stimuler la croissance folliculaire et l'ovulation chez les femmes atteintes d'un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire qui présentent une oligoménorrhée ou une aménorrhée.
Ces femmes sont classées dans le groupe II de l'OMS. Elles reçoivent habituellement du citrate de clomiphène comme traitement primaire. Elles présentent une production endogène d'œstrogènes et elles ont de ce fait des règles, soit spontanément soit après l'administration de gestagènes.
Beaucoup de ces patientes présentent un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Ce syndrome est classé dans le groupe II de l'OMS.
b) Ovaleap est indiqué pour stimuler de façon ciblée la croissance folliculaire multiple chez des femmes ayant recours à des techniques de procréation médicalement assistée telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire d'embryons.
c) Ovaleap, en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (LH), est utilisé pour stimuler la maturation folliculaire chez les femmes présentant un déficit grave de LH et FSH. Dans les essais cliniques, ces patientes ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1,2 UI/l.
Chez l'homme
Ovaleap est utilisé en association avec la gonadotrophine chorionique humaine pour stimuler la spermatogénèse chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope congénital ou acquis.
Posologie/Mode d’emploiUn traitement par des hormones gonadotropes ne devrait être entrepris que par un spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité.
Un traitement par Ovaleap ne doit être initié qu'après une exclusion soigneuse de toute autre cause d'infertilité (mécanique, immunologique et andrologique) et seulement lorsque les contrôles endocriniens et cliniques appropriés du traitement sont assurés.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Mode d'administration
La cartouche d'Ovaleap est exclusivement destinée à l'utilisation avec l'Ovaleap Pen, disponible séparément. Pour toute remarque concernant l'utilisation avec l'Ovaleap Pen, voir la rubrique «Remarques particulières» ainsi que le mode d'emploi joint.
Ovaleap est administré par injection sous-cutanée.
L'auto-injection d'Ovaleap ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés correctement et pouvant disposer à tout moment de conseils médicaux.
Durant la formation des patients à l'auto-administration, une attention particulière sera apportée aux instructions spécifiques pour l'utilisation du stylo prérempli.
La première injection d'Ovaleap devra être faite sous surveillance médicale directe.
Dosage chez la femme
Des études cliniques comparatives ont montré qu'en moyenne, avec la FSH recombinante (r-FSH), les patientes ont besoin d'une dose totale inférieure et d'une durée de traitement plus courte qu'avec la FSH urinaire (uFSH). Par conséquent, il est recommandé d'administrer une dose totale d'Ovaleap inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire.
a) Femmes présentant une oligoménorrhée ou une aménorrhée en raison d'un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire (Groupe II, classification OMS)
L'objectif du traitement par Ovaleap est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l'ovule sera libéré après l'administration d'hCG.
Ovaleap peut être injecté quotidiennement.
Chez les patientes réglées, le traitement devrait commencer au cours des 7 premiers jours du cycle menstruel.
Le traitement doit être ajusté à la réaction ovarienne individuelle de la patiente, en fonction de la taille du follicule mesurée par sonographie et du taux sérique d'œstrogènes.
Seule la sonographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
En général, le traitement commence par 75 à 150 UI d'Ovaleap par jour. Cette dose devrait être augmentée ou diminuée de 37.5 UI (jusqu'à 75 UI) de r-FSH/jour à intervalles de 7 ou 14 jours afin d'obtenir une réaction ovarienne suffisante, mais toutefois pas excessive (taux sérique d'œstrogènes: 1.1 à 2.9 nmol/l = 300–800 pg/ml avec une augmentation ≤100% en 2 à 3 jours; diamètre du follicule dominant ≥18 mm). La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 225 UI de FSH.
Si la patiente ne répond pas au traitement après 4 semaines de traitement, ce cycle de traitement doit être interrompu.
Dès qu'une réponse ovarienne optimale est obtenue, une dose unique d'hCG (250 microgrammes de r-hCG ou 5'000 à 10'000 UI d'hCG d'origine urinaire) est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection d'Ovaleap. On doit recommander à la patiente et à son partenaire d'avoir un rapport sexuel le jour même et le lendemain de l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
En cas de réponse ovarienne excessive, le traitement doit être interrompu et il faut renoncer à l'administration d'hCG (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement devrait recommencer lors du prochain cycle à un dosage inférieur à celui du cycle précédent.
b) Femmes soumises à une superovulation dans le cadre d'une fécondation in vitro (FIV) ou d'autres programmes de procréation médicalement assistée
Le traitement en voie d'une superovulation commence au 2e ou au 3e jour du cycle par l'administration de 150 à 225 UI d'Ovaleap par jour. Le traitement est poursuivi jusqu'à un développement folliculaire suffisant en ajustant la dose (jusqu'à 450 IU/jour au maximum) à la réaction ovarienne de la patiente. En général, une maturation folliculaire adéquate est obtenue en moyenne après 10 jours (entre 5 et 20 jours).
Une maturation folliculaire suffisante est contrôlée sur la base des taux sériques d'œstrogènes et grâce à une échographie des ovaires. Seule la sonographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
Pour induire la maturation finale du follicule et déclencher l'ovulation, une dose unique de 250 microgrammes de r-hCG ou 5'000 à 10'000 UI d'hCG urinaire est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection d'Ovaleap.
Une régulation négative hypophysaire par des agonistes ou antagonistes de la GnRH est fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et pour contrôler l'augmentation tonique de la sécrétion de LH.
Dans le schéma thérapeutique le plus courant, on commence par l'administration d'Ovaleap environ 2 semaines après le début du traitement par un agoniste. Le traitement par les deux préparations est poursuivi jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire suffisante. Par exemple, on administre 150 à 225 UI d'Ovaleap par voie sous-cutanée durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite ajustée à la réponse ovarienne.
Si un schéma d'antagonistes est appliqué, la régulation négative commence au 5e ou 6e jour de la stimulation ovarienne par Ovaleap et doit continuer jusqu'au soir avant ou jusqu'au jour de l'ovulation.
c) Patientes anovulatoires en raison d'un déficit grave de LH et FSH
Chez les femmes présentant un déficit de LH et FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l'objectif de l'utilisation d'Ovaleap en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l'ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Ovaleap doit être administré par injections sous-cutanées quotidiennes, en même temps que la LH. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d'œstrogènes, le traitement peut être initié à tout moment du cycle.
Le traitement doit être ajusté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée par des examens échographiques de la taille du follicule et les mesures du taux d'œstrogènes. Le traitement commence habituellement par 75 UI de lutropine alfa et 75 à 150 UI de FSH par jour.
Des essais cliniques ont prouvé que l'utilisation concomitante de follitropine alfa et de lutropine alfa augmente la sensibilité ovarienne à la r-FSH. Si une augmentation de la dose de FSH s'annonce, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 à 75 UI. Un ajustement posologique de follitropine alfa devra être effectué avant celui de lutropine alfa.
Des études cliniques ont montré que certaines patientes nécessitaient jusqu'à 225 UI de lutropine alfa et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir une maturation folliculaire optimale.
Si la patiente ne répond pas au traitement après 3 semaines de traitement, le cycle devra être interrompu et le traitement devra reprendre à une dose initiale de follitropine alfa et de lutropine alfa supérieure à celle du cycle précédent.
Après une stimulation réussie, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5'000 à 10'000 UI d'hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection d'Ovaleap et de lutropine alfa. On recommande alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG.
Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
Un soutien de phase lutéale peut être envisagé; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l'ovulation peut entraîner une inactivation précoce du corps jaune.
En cas de réponse excessive le traitement doit être arrêté et l'hCG ne doit pas être administrée. Le traitement devrait alors reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle précédent.
Dosage chez l'homme
Le traitement doit être initié par un médecin spécialisé en andrologie.
Un prétraitement par hCG est nécessaire pour obtenir une virilisation satisfaisante.
Ovaleap doit être administré à une posologie de 150 UI trois fois par semaine en association avec l'hCG pendant au moins 4 mois. Si la spermatogénèse n'est pas encore atteinte après cette période, le traitement est poursuivi. L'expérience clinique actuelle montre qu'un traitement de 18 mois peut être nécessaire pour induire la spermatogénèse.
Recommandations spéciales pour la posologie
Enfants et les adolescents
La follitropine alfa n'a pas fait l'objet d'études chez les enfants et les adolescents. C'est pourquoi Ovaleap ne doit pas être utilisé chez ce groupe de patients.
Patients âgés
La sécurité et l'efficacité d'Ovaleap chez les patients âgés n'ont pas été étudiées. Il n'existe aucune indication pour ce groupe d'âge.
Insuffisance rénale ou hépatique
La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques d'Ovaleap n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. C'est pourquoi on ne peut pas faire des recommandations posologiques.
Contre-indications•Hypersensibilité connue au principe actif (r-FSH) ou à l'un des excipients selon composition.
•Tumeurs hypothalamique ou hypophysaire.
Chez les femmes
•Grossesse; allaitement;
•hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques;
•carcinome ovarien, utérin ou mammaire;
•saignements gynécologiques d'étiologie inconnue;
•endocrinopathie thyroïdienne ou surrénale non traitée.
Ovaleap ne doit pas être utilisé lorsqu'il est à prévoir que l'objectif thérapeutique ne peut pas être atteint. Cela est par exemple le cas dans les situations suivantes:
Chez les femmes
•Un taux plasmatique de FSH élevé indiquant une insuffisance ovarienne primaire;
•des malformations des organes sexuels rendant une grossesse impossible;
•myome utérin rendant une grossesse impossible.
Chez l'homme
•Insuffisance testiculaire primaire.
Mises en garde et précautionsOvaleap ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes ayant une connaissance approfondie des problèmes de fertilité et de leur traitement.
Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que la disponibilité d'équipements de surveillance médicale appropriées. Chez les femmes, une utilisation sûre et efficace d'Ovaleap nécessite le suivi de la réponse ovarienne par échographie seul ou, de préférence, en association avec les mesures régulières des taux sériques d'estradiol.
Le site d'injection doit être changé quotidiennement. Durant la formation à l'auto-administration, une attention particulière doit être apportée aux instructions spécifiques à l'utilisation d'Ovaleap Pen (voir «Remarques concernant la manipulation»).
La réponse à l'administration de FSH peut dans une certaine mesure varier d'une patiente à l'autre, certaines patientes pouvant présenter une réponse insuffisante à la FSH.
Chez les hommes comme chez les femmes, la dose efficace la plus faible permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique doit toujours être utilisée.
De cas très rares de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ont été observées après des réactions allergiques antérieures légères et/ou après réexposition lors de cycles ultérieurs de traitement, mais aussi après la première injection.
Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par Ovaleap. Le traitement doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes.
Ovaleap ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
Traitement chez les femmes
Avant de commencer le traitement, les raisons de l'infertilité du couple doivent être précisément établies et d'éventuelles contre-indications à une grossesse exclues. Les examens des patientes doivent particulièrement concerner l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne et l'hyperprolactinémie, de même que les tumeurs de l'hypophyse et de l'hypothalamus; les patientes doivent être traitées en conséquent.
Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)
Une certaine hypertrophie ovarienne est escomptée lors d'une stimulation ovarienne contrôlée. Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) peut cependant survenir en cas de stimulation trop forte. Celui-ci comprend une hypertrophie ovarienne prononcée, un taux sérique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les régions péritonéales, pleurales et, rarement aussi, péricardiques.
Très souvent, le SHO survient après l'arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7e et le 10e jour suivant le traitement.
Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.
Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité
Un SHO léger s'accompagne de douleur abdominale et d'une hypertrophie ovarienne. De plus, les symptômes suivants peuvent survenir en cas de SHO modéré: nausées, vomissements, signes d'ascite (mis en évidence par sonographie) et une nette hypertrophie ovarienne.
Les SHO d'intensité légère ou modérée guérissent habituellement de manière spontanée après deux à trois semaines (ou lors de la survenue des règles).
Les symptômes suivants sont observés en cas de SHO sévère (env. 1%): douleur abdominale, ballonnement abdominal, forte hypertrophie ovarienne, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée.
Les symptômes suivants peuvent survenir: hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hyperaldostéronisme secondaire, hypercoagulabilité sanguine, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural et détresse respiratoire aiguë. Des complications telles qu'une torsion ovarienne ou un accident thromboembolique (p. ex.: embolie pulmonaire, apoplexie ou infarctus du myocarde) peuvent survenir dans de rares cas lors de SHO sévère.
Un SHO peut se développer rapidement (en l'espace de 24 heures à plusieurs jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance scrupuleuse doit donc être assurée pendant le traitement et jusqu'à 2 semaines après l'administration d'hCG.
Afin de limiter les risques de SHO ou de grossesses multiples, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les taux sériques d'estradiol. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO et de grossesses multiples est accru en cas de taux sérique d'estradiol >900 pg/ml (3300 pmol/l) et plus de 3 follicules de diamètre ≥14 mm. Lors de l'emploi d'Ovaleap en reproduction médicalement assistée, le risque de SHO est accru pour un taux sérique d'estradiol >3000 pg/ml (11'000 pmol/l) et 20 follicules ou plus de diamètre ≥12 mm. Lorsque le taux sérique d'estradiol est supérieur à 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) et qu'il y a un total de 40 follicules ou plus, l'hCG ne doit pas être administrée.
Le risque de SHO en cas de stimulation ovarienne simple est réduit si l'on se conforme à la posologie recommandée et aux intervalles de contrôle (échographie et mesures des taux sériques d'estradiol).
Chez les patientes soumises à une superovulation, le risque d'hyperstimulation est plus élevé en raison d'une réaction excessive aux œstrogènes et d'un développement multifolliculaire. L'aspiration de tous les follicules avant l'ovulation peut réduire la fréquence d'un SHO.
Avant l'administration de hCG pour déclencher l'ovulation, une réaction ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO. Il est par conséquent conseillé, en cas d'hyperstimulation ovarienne, de ne pas administrer de hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapports sexuels ou d'utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.
Si les symptômes mentionnés ci-dessus surviennent pendant le traitement par Ovaleap, un examen médical approfondi devra être pratiqué. Le traitement par Ovaleap doit dans ce cas être interrompu et l'hCG ne doit pas être administrée.
Un SHO peut s'aggraver et se prolonger en cas de grossesse.
De plus, le risque de fausse-couche est accru lorsque la grossesse survient en même temps qu'un SHO.
En cas d'hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante.
En cas de SHO sévère, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO initié. Le SHO est traité symptomatiquement. Il faut particulièrement veiller à un équilibre hydro-électrolytique.
Grossesses multiples
Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesses multiples est plus élevé chez les patientes soumise à une induction de l'ovulation avec Ovaleap. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Afin de minimiser le risque de grossesses multiples, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.
Chez les patientes qui se préparent à une reproduction médicalement assistée, le risque de grossesses multiples est principalement lié au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente.
Les patientes doivent être informées des risques éventuels de grossesses multiples avant le début du traitement.
Grossesses ectopiques
Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l'infertilité. La fréquence d'une grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5% contre 1 à 1.5% dans la population générale.
Fausse-couche
La fréquence de fausses-couches est plus élevée chez les patientes soumises à un traitement de stimulation ou à une technique de procréation assistée que dans la population générale.
Malformations congénitales
La fréquence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après utilisation de technique de procréation assistée qu'après conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences en termes de caractéristiques parentales (p. ex.: âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à des grossesses multiples.
Accidents thromboemboliques
Chez les femmes présentant des facteurs de risque d'accidents thromboemboliques veineux ou artériels, tels que l'obésité (IMC >30 kg/m²), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, le traitement par gonadotrophines peut augmenter le risque de tels accidents (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, attaque cérébrovasculaire, etc.). Chez ces femmes, le rapport bénéfices-risques d'un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit noter que la grossesse elle-même est également associée à un risque accru d'accidents thromboemboliques.
Néoplasmes
Des néoplasmes des ovaires et d'autres organes reproducteurs, bénins comme malins, ont été rapportés chez des femmes ayant subi de multiples cycles de traitement pour induire une ovulation. Des cas isolés de mélanomes malins, apparus de novo ou récidivants (dans ce dernier cas, après un intervalle de plusieurs années), ont été signalés après lancement sur le marché. Il n'a pas été établi jusqu'à présent si un traitement par gonadotrophines augmente le risque d'apparition de ces tumeurs chez les femmes stériles.
Traitement chez l'homme
Des taux élevés de FSH endogène indiquent une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondent pas au traitement par follitropine alfa / hCG (voir «Contre-indications»).
Il est recommandé de procéder à une analyse de sperme 4 à 6 mois après le début du traitement pour évaluer la réponse.
InteractionsAucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec la follitropine alfa. Jusqu'à présent, aucune interaction pharmacocinétique entre la follitropine alfa et d'autres médicaments n'a été observée.
L'utilisation concomitante d'Ovaleap avec d'autres médicaments employés pour induire l'ovulation (p. ex.: hCG, citrate de clomifène) peut renforcer la réponse folliculaire, alors que son utilisation concomitante avec des agonistes ou antagonistes de la GnRH pour induire une régulation négative hypophysaire peut nécessiter une dose plus élevée d'Ovaleap afin d'obtenir une réaction ovarienne adéquate.
Grossesse, allaitementOvaleap est contre-indiqué pendant la grossesse.
Les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la FSH recombinante en cas d'exposition lors de la grossesse. Cependant, à ce jour, aucun effet particulier de malformation n'a été rapporté. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études chez l'animal.
On ignore si r-FSH passe dans le lait maternel et si cela peut, le cas échéant, avoir des conséquences pour l'enfant. En conséquence, Ovaleap est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.
Effets indésirablesEffets indésirables à la fréquence
Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés selon leur fréquence de survenue:
Très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100–<1/10; occasionnel: ≥1/1'000–<1/100; rare: ≥1/10'000–<1/1'000; très rare: <1/10'000.
Les effets indésirables suivants peuvent apparaître en cas de traitement aussi bien chez les femmes que chez les hommes
Affections du système immunitaire
Très rare: Réactions d'hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions anaphylactiques et choc.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare: Aggravation d'un asthme préexistant.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Réaction légère à sévère au site d'injection (23%; p.ex. erythèmes, œdème, douleurs ou hématome).
Traitement chez les femmes
Affections du système nerveux
Très fréquent: Maux de tête (25.4%).
Affections vasculaires
Rare: Thromboembolies.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Douleur abdominale, ballonnement abdominal, nausées, vomissements, diarrhée.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: Kystes ovariens (15%).
Fréquent: Douleur au niveau du bas-ventre, SHO d'intensité légère à modérée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Occasionnel: SHO sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
Rare: Torsion ovarienne (complication d'un SHO sévère).
Traitement chez les hommes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Prise de poids.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Acné.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: Gynécomastie, varicocèle.
SurdosageLes effets d'un surdosage avec la follitropine alfa ne sont pas connus. Néanmoins, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne n'est pas exclu (cf. «Mises en garde et précautions»).
Propriétés/EffetsCode ATC: G03GA05
Ovaleap contient l'hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-FSH) produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées. Chez la femme, l'effet principal d'une administration parentérale de r-FSH est le développement de follicules de Graaf matures.
Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH ont été définies par des taux sériques de LH endogène <1.2 UI/l (déterminés par un laboratoire central). Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires pour la mesure de LH.
Chez les patientes présentant une suppression de la sécrétion endogène de gonadotrophines, l'administration de la follitropine alfa a entraîné la stimulation de la croissance folliculaire et la stéroïdogénèse, bien que les valeurs de LH ne soient pas détectables.
Chez les hommes présentant un déficit en FSH, l'administration concomitante de la follitropine alfa et d'hCG pendant au moins 4 mois induit la spermatogenèse.
Études cliniques avec Ovaleap
L'efficacité et la sécurité d'Ovaleap dans la stimulation multifolliculaire ont été examinées dans une étude randomisée, d'évaluation en aveugle, portant sur n=299 patientes de 19 à 38 ans, par comparaison avec la préparation de référence Gonal-f®. Pour le critère d'évaluation primaire, le nombre d'ovocytes acquis, l'équivalence à la préparation de référence a pu être démontrée (12.2±6.8 ovocytes sous Ovaleap et 12.0±6.8 ovocytes sous la préparation de référence, avec utilisation d'un critère d'équivalence prédéfini de ±3 ovocytes).
Le critère d'évaluation secondaire principal de l'étude était défini comme le taux de grossesses 12 semaines après le transfert d'embryon. L'étude n'était toutefois pas conçue pour une identification des différences entre les taux de grossesses. Ce taux (se rapportant au nombre total des femmes ayant eu un transfert d'embryon) était de 29.8% sous Ovaleap et de 36.6% sous la préparation de référence (différence non significative).
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 70%.
Après administration répétée de la follitropine alfa, l'état d'équilibre est atteint après 3–4 jours avec un rapport d'accumulation d'environ 3.
Distribution
Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d'environ 2 heures. Le volume de distribution est d'environ 10 l.
Métabolisme
La FSH recombinante est métabolisée de la même manière que la FSH humaine. Des études spécifiques à la métabolisation de la follitropine alfa n'ont cependant pas été effectuées.
Élimination
La clairance totale en condition d'équilibre est de 0.6 l/h et la demi-vie finale d'environ 24 heures. Seul un huitième de la dose de la follitropine alfa administrée est excrété dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de r-FSH n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Données précliniquesLes études portant sur Ovaleap ont été effectuées sans résultats supplémentaires pertinents pour la sécurité.
Des études de mutagenèse sont restées sans résultats. En raison de l'indication prévue, on n'a pas examiné la carcinogénicité.
Une fertilité réduite a été observée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes.
Lors d'administration de doses élevées (≥5 UI/kg/jour), la follitropine alfa diminue le nombre de fœtus viables sans présenter d'effet tératogène, et entraîne une dystocie identique à celle observée après l'administration d'hMG d'origine urinaire.
La tolérance locale de la follitropine alfa solution pour injection a été testée chez le lapin. Après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose élevée (1 ml de solution pour injection à 600 UI [44 mcg]), aucune irritation locale n'a été observée ni après 2 jours ni après 14 jours.
Remarques particulièresIncompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré dans la même seringue avec d'autres médicaments, des études d'incompatibilité n'ayant pas été effectuées.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Après la première utilisation, la cartouche se trouvant dans le stylo injecteur peut être conservée jusqu'à 28 jours à une température en dessous de 25° C. Toute solution non utilisée doit être jetée au plus tard 28 jours après ouverture.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Avant la première utilisation, le médicament peut être conservé jusqu'à 3 mois à une température n'excédant pas 25 °C sans devoir être remis au réfrigérateur. Si le médicament n'a pas été utilisé au bout de ces 3 mois, il doit être jeté même s'il a été remis au réfrigérateur entre-temps.
Remarques concernant la manipulation
La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est n'est pas limpide (altération de la couleur, solution trouble).
Ovaleap est uniquement destiné à l'utilisation avec l'Ovaleap Pen. Les conseils d'utilisation du stylo doivent être scrupuleusement respectés.
La patiente doit noter la date de la première utilisation dans le mode d'emploi joint au Ovaleap Pen.
Le capuchon doit être remis sur le stylo après chaque injection afin de protéger le contenu de la lumière.
Un changement constant de la région d'injection n'est pas recommandé. Par contre, au sein d'une même région il faudra varier le point d'injection de manière à ce qu'il ne soit pas utilisé plus d'une fois par mois. Ne pas masser le point d'injection.
Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l'injection.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation cantonale en vigueur.
Numéro d’autorisation66255 (Swissmedic).
PrésentationOvaleap 300 UI/0.5 ml (22 microgrammes/0.5 ml) est disponible sous forme de solution pour injection 0.5 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) fermée par une tête de piston (caoutchouc bromobutyle) et un opercule (caoutchouc bromobutyle). (A)
Un emballage contient 1 cartouche et 10 aiguilles d'injection prévues pour l'utilisation avec le stylo.
Ovaleap 450 UI/0.75 ml (33 microgrammes/0.75 ml) est disponible sous forme de solution pour injection 0.75 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) fermée par une tête de piston (caoutchouc bromobutyle) et un opercule (caoutchouc bromobutyle). (A)
Un emballage contient 1 cartouche et 10 aiguilles d'injection prévues pour l'utilisation avec le stylo.
Ovaleap 900 UI/1.5 ml (66 microgrammes/1.5 ml) est disponible sous forme de solution pour injection 1.5 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) fermée par une tête de piston (caoutchouc bromobutyle) et un opercule (caoutchouc bromobutyle). (A)
Un emballage contient 1 cartouche et 20 aiguilles d'injection prévues pour l'utilisation avec le stylo.
Titulaire de l’autorisationLabatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)
Mise à jour de l’informationMai 2018
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