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Information professionnelle sur Fasenra®:AstraZeneca AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: benralizumab.
Excipients: L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable limpide à opalescente, transparente à jaune pour administration sous-cutanée.
1 ml de solution contient 30 mg de benralizumab (anticorps monoclonal humanisé, non fucosylé, sélectif pour le récepteur interleukine-5Rα).

Indications/Possibilités d’emploi

Fasenra est indiqué chez l'adulte à partir de 18 ans en complément d'un traitement d'entretien dans l'asthme sévère à éosinophiles caractérisé par les critères suivants:
·au moins 2 exacerbations au cours des 12 derniers mois sous traitement standard actuel (corticostéroïdes à inhaler à haute dose et bronchodilatateurs à longue durée d'action) et/ou nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques.
·Taux sanguin d'éosinophiles ≥0,3 G/litre (soit ≥300 cellules/μl).
Pour des informations plus détaillées sur les populations de patients ayant pris part aux études, voir «Efficacité clinique».

Posologie/Mode d’emploi

Fasenra doit être prescrit par un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge de l'asthme sévère.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
La dose recommandée est de 30 mg par voie sous-cutanée à administrer toutes les 4 semaines pour les trois premières doses, puis toutes les 8 semaines.
Le succès thérapeutique doit être évalué au plus tard après 5 administrations de Fasenra afin de décider si le traitement doit être poursuivi ou non. L'évaluation de la réponse au traitement additionnel inclut une évaluation soigneuse du contrôle de l'asthme, du besoin de corticostéroïdes systémiques et de la fréquence des exacerbations avant et pendant le traitement. Si la réponse est satisfaisante, Fasenra est destiné à un traitement à long terme. Les données disponibles concernant l'efficacité à long terme et la tolérance au-delà de 56 semaines de traitement sont toutefois encore limitées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée au moins une fois par an sur la base de la sévérité de la maladie et du degré de contrôle des exacerbations.
Enfants et adolescents
Les données disponibles concernant les adolescents de moins de 18 ans atteints d'asthme sévère à éosinophiles sont limitées. Par conséquent, l'utilisation de ce médicament dans cette catégorie d'âge n'est pas recommandée.
Groupe de patients particuliers
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Fasenra est administré en injection sous-cutanée par un médecin ou un professionnel de santé. L'injection est administrée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l'abdomen. Fasenra ne doit pas être administré dans des zones où la peau est sensible ou indurée ou en présence d'un érythème ou d'un hématome (voir «Remarques particulières»).
Conformément à la pratique clinique courante, il est recommandé de surveiller les patients après l'administration d'un principe actif d'origine biologique.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Fasenra ne doit pas être utilisé pour traiter les exacerbations aiguës de l'asthme.
Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si les symptômes d'asthme restent mal contrôlés ou s'aggravent après le début du traitement.
Il est déconseillé d'arrêter brutalement les corticostéroïdes après l'instauration du traitement par Fasenra. Les doses de corticoïdes doivent être réduites progressivement sous surveillance médicale.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité (p.ex. urticaire, urticaire papuleuse, éruption cutanée) ont été observées après l'administration de Fasenra. Ces réactions se produisent généralement dans les premières heures suivant l'administration, mais parfois aussi plus tardivement (après plusieurs jours).
En présence d'une réaction d'hypersensibilité, le traitement par Fasenra doit être arrêté.
Infections parasitaires (helminthes)
Les éosinophiles peuvent être impliqués dans la réponse immunitaire à certaines helminthiases. Les patients présentant une helminthiase connue ont été exclus des études cliniques. On ignore si Fasenra influence la réaction du patient aux helminthiases.
Les patients présentant une helminthiase doivent être traités avant de commencer le traitement par Fasenra. Si une helminthiase survient pendant le traitement par Fasenra et qu'elle ne répond pas à un traitement antihelminthique, il faut envisager une interruption temporaire du traitement par Fasenra jusqu'à la guérison de l'infestation parasitaire.

Interactions

Aucune étude formelle n'a été effectuée pour examiner les interactions du benralizumab avec d'autres médicaments.
Dans une étude randomisée en groupes parallèles et en double aveugle réalisée auprès de 103 patients atteints d'asthme sévère, âgés de 12 à 21 ans, la réaction humorale aux anticorps mesurée suite à la vaccination contre la grippe saisonnière variait en fonction de la souche vaccinale et du critère d'évaluation de la mesure. En présence d'une grande variabilité de réaction, aucune différence cohérente entre le placebo et le benralizumab n'a pu être mise en évidence.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose pas de données pertinentes concernant l'utilisation du benralizumab pendant la grossesse.
Les études effectuées chez l'animal n'ont fourni aucun indice de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
Au cours de la grossesse, les anticorps monoclonaux, comme p.ex. le benralizumab, traversent le placenta. Ce transport se fait de façon linéaire. C'est pourquoi une exposition potentielle de l'enfant à naître est probablement plus importante lors du deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
Fasenra ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne dispose pas de données concernant le passage du benralizumab dans le lait maternel humain ou animal. Par conséquent, un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu.
Il faut donc cesser soit l'allaitement, soit le traitement par benralizumab après avoir évalué les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques réalisées auprès de patients atteints d'asthme sévère non contrôlé à éosinophiles, les effets indésirables le plus souvent rapportés au cours du traitement étaient des céphalées et une pharyngite.
Liste des effets indésirables médicamenteux
Un nombre total de 1'663 patients atteints d'asthme sévère non contrôlé à éosinophiles ont reçu le benralizumab dans le cadre d'études cliniques d'une durée de 48 à 56 semaines. Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés dans 2 études contrôlées versus placebo réalisées auprès de patients ayant reçu les 3 premières doses de 30 mg de benralizumab toutes les 4 semaines, puis 30 mg de benralizumab toutes les 8 semaines.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Infections et infestations
Fréquent: pharyngite*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fièvre, réactions au site d'injection.
Affections du système immunitaire
Fréquent: réaction d'hypersensibilité**.
* pharyngite inclut les termes normalisés suivants: pharyngite, pharyngite bactérienne, pharyngite virale, pharyngite due à des streptocoques
** réaction d'hypersensibilité inclut les termes normalisés suivants: urticaire, urticaire papuleuse et éruption cutanée. Voir rubrique «Mises en garde et précautions», exemples des manifestations associées ayant été rapportées et leur délai de survenue.
Description de certains effets indésirables médicamenteux
Réactions au site d'injection
Dans les études contrôlées versus placebo, des réactions au site d'injection (p.ex. douleurs, érythème, prurit, papules) sont apparues chez 2,2% des patients traités par benralizumab contre 1,9% des patients traités par placebo.

Surdosage

Lors des études cliniques, des patients atteints d'asthme à éosinophiles ont reçu des doses unitaires allant jusqu'à 200 mg par voie sous-cutanée sans aucun indice de toxicité dose-dépendante.
Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de benralizumab. En cas de surdosage, le patient doit recevoir le traitement symptomatique approprié à son cas et être surveillé en conséquence.

Propriétés/Effets

Code ATC: R03DX10
Mécanisme d'action
Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa) non fucosylé qui se lie à la sous-unité alpha du récepteur de l'interleukine-5 (IL-5Rα) humaine avec une haute affinité (16 pM) et spécificité. Le récepteur d'IL-5 s'exprime en particulier à la surface des granulocytes éosinophiles et basophiles. L'absence de fucose dans la partie Fc du benralizumab entraîne une liaison d'une forte affinité (45,5 nM) aux récepteurs FcγRIII sur les cellules immunitaires effectrices, comme p.ex. les cellules tueuses naturelles (NK). Ce lien conduit à un renforcement de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et ainsi à l'apoptose des éosinophiles et des basophiles.
L'inflammation éosinophilique contribue de manière essentielle à la pathogénèse de la maladie dans les formes d'asthme à éosinophiles.
Effets pharmacodynamiques
Effet sur les éosinophiles dans le sang
Le traitement par benralizumab conduit dans les 24 heures après la première dose à une déplétion presque totale des éosinophiles dans le sang qui se maintient pendant toute la durée du traitement. La déplétion des éosinophiles dans le sang s'accompagne d'une réduction des protéines granulaires éosinophiles dans le sérum, d'une réduction de la neurotoxine dérivée de l'éosinophile (EDN) et de la protéine cationique éosinophile (ECP), ainsi que d'une réduction des basophiles dans le sang.
Dans les études cliniques 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA), le nombre d'éosinophiles dans le sang a baissé jusqu'à une valeur absolue médiane de 0 cellules/μl, ce qui correspond à une baisse médiane de 100%, après l'administration sous-cutanée de la dose recommandée de benralizumab (voir «Efficacité clinique»). L'ampleur de la baisse a été constatée au premier moment de l'observation ainsi qu'après 4 semaines de traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.
Effet sur les éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires
L'effet du benralizumab sur les éosinophiles de la muqueuse des voies respiratoires a été évalué chez des patients asthmatiques avec un nombre accru d'éosinophiles dans les expectorations (≥2,5%) dans une étude clinique de phase 1 de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo avec l'administration sous-cutanée de 100 ou 200 mg de benralizumab. Cette étude a révélé une diminution médiane des éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires de 96% au total par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par benralizumab, en comparaison à 47% dans le groupe placebo (p=0,039).
Efficacité clinique
L'efficacité de Fasenra a été examinée dans 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, d'une durée de 28 à 56 semaines chez des patients dès l'âge de 12 ans.
Dans ces études, Fasenra a été administré en complément du traitement standard à la dose de 30 mg une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis toutes les 4 ou 8 semaines et examiné par comparaison au traitement standard plus placebo.
Les deux études contrôlées versus placebo ayant évalué l'effet sur les exacerbations, étude 1 (SIROCCO) et étude 2 (CALIMA), d'une durée de resp. 48 et 56 semaines, ont inclus un total de 2'510 patients (adultes ou adolescents à partir de 12 ans) atteints d'asthme non contrôlé; 822 d'entre eux ont été traités à la dose proposée. Au moins 2 épisodes d'exacerbation de l'asthme ayant exigé un traitement corticoïde par voie orale ou systémique devaient figurer dans l'anamnèse des patients au cours des 12 mois précédents. De plus, le résultat du test de contrôle de l'asthme ACQ-6 devait être de 1,5 ou plus au dépistage, et la fonction pulmonaire altérée au départ (volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) avant bronchodilatation <80% chez les adultes et <90% chez les adolescents). Les patients de l'étude 1 recevaient un traitement régulier par des corticostéroïdes inhalés (CSI) à hautes doses et les patients de l'étude 2 recevaient un traitement par CSI à moyennes ou hautes doses en association à des bêta-agonistes à longue durée d'action (LABA). Le nombre moyen d'exacerbations rapportées au cours de l'année précédente était de 3 et le VEMS moyen prédit «avant bronchodilatation» de 57,5%. La stratification des patients a été effectuée selon leur lieu de résidence géographique, leur âge et le taux d'éosinophiles dans le sang périphérique (≥300 cellules/μl ou <300 cellules/μl).
Au total 220 patients asthmatiques (61 femmes; âge moyen de 51 ans) ont participé à l'étude 3 contrôlée versus placebo (ZONDA) ayant examiné la diminution de l'utilisation des corticostéroïdes oraux (CSO); 73 d'entre eux ont été traités par la dose proposée. Les patients inclus dans l'étude étaient traités quotidiennement par des CSO (7,5–40 mg par jour) et en plus, régulièrement, par des CSI à hautes doses et des LABA, avec ou sans autres médicaments complémentaires nécessaires au maintien du contrôle de l'asthme. L'étude comprenait une phase de préinclusion de 8 semaines permettant de réduire la dose de CSO par titration à la dose efficace minimale sans perte du contrôle de l'asthme. La dose moyenne de CSO au stade initial était à un niveau similaire dans tous les groupes de traitement. Le taux d'éosinophiles dans le sang périphérique devait être d'au moins 150 cellules/μl et les patients devaient avoir eu au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents. La dose moyenne de CSO était de 10 mg (intervalle 8-40 mg) au stade initial dans les 3 groupes de traitement.
Alors que les études 1, 2 et 3 examinaient deux schémas posologiques, le schéma posologique recommandé de Fasenra prévoit d'administrer une dose toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une dose toutes les 8 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Exacerbations
Le critère d'évaluation primaire de l'étude 1 (SIROCCO) et de l'étude 2 (CALIMA) était la fréquence annuelle d'exacerbations cliniquement significatives de l'asthme chez des patients présentant au stade initial un taux d'éosinophiles dans le sang d'au moins 300 cellules/μl et utilisant des CSI à hautes doses et des LABA. Conformément à la définition utilisée, une exacerbation cliniquement significative de l'asthme était une péjoration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes par voie orale ou systémique pendant au moins 3 jours et/ou une hospitalisation dans le cadre de laquelle le traitement requis comprenait des corticostéroïdes par voie orale/systémique et/ou une admission dans un service d'urgence. Chez les patients prenant des corticostéroïdes par voie orale en traitement d'entretien, une exacerbation cliniquement significative de l'asthme était définie comme suit: augmentation à court terme pendant au moins 3 jours des corticostéroïdes oraux ou systémiques utilisés jusque-là à une dose stable ou administration d'une injection unique de corticostéroïde à effet retard.
Dans les études 1 et 2, les patients avec au moins 300 cellules/μl d'éosinophiles dans le sang ont bénéficié sous Fasenra d'une diminution significative du taux annuel d'exacerbations par rapport au placebo (tableau 1). La variation du VEMS moyen par rapport à la valeur initiale a été mesurée dans les deux études et a au moins montré des avantages numériques à tout moment à partir de la semaine 4 (voir Figure 1). L'effet s'est maintenu jusqu'à la fin du traitement, comme le montre le tableau 1.
Tableau 1. Résultats concernant le taux annuel d'exacerbations et la fonction pulmonaire au terme du traitement dans les études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA) selon le nombre d'éosinophiles

 

Etude 1

Etude 2

Fasenra

Placebo

Fasenra

Placebo

Taux d'éosinophiles dans le sang ≥300 cellules/μla

n=267

n=267

n=239

n=248

Exacerbations cliniquement significatives

Taux

0,74

1,52

0,73

1,01

Différence

-0,78

-0,29

Ratio des taux (IC à 95%)

0,49 (0,37; 0,64)

0,72 (0,54; 0,95)

Valeur de p

<0,001

0,019

VEMS avant bronchodilatation (litre)

Valeur initiale moyenne

1,660

1,654

1,758

1,815

Amélioration versus valeur initiale

0,398

0,239

0,330

0,215

Différence (IC à 95%)

0,159 (0,068; 0,249)

0,116 (0,028; 0,204)

Valeur de p

0,001

0,010

a population en intention de traiter (ITT) (patients traités par des CSI à haute dose et avec un taux d'éosinophiles dans le sang ≥300 cellules/μl).
Une analyse combinée des études 1 et 2 a mis en évidence une plus forte diminution du taux d'exacerbations en présence d'un taux plus élevé d'éosinophiles dans le sang au stade initial. De même, une analyse combinée a montré une amélioration plus importante du VEMS chez les patients avec un taux croissant d'éosinophiles dans le sang.
Dans l'étude 1 (SIROCCO), le taux d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation et/ou une consultation au service des urgences était de 0,09 chez les patients sous Fasenra versus 0,25 sous placebo (ratio des taux 0,37, IC à 95%: 0,20, 0,67, p ≤0,001). Dans l'étude 2 (CALIMA), ce taux était de 0,12 versus 0,10 (ratio des taux 1,23; IC à 95%: 0,64; 2,35; p=0,538). L'étude 2 n'a pas révélé d'avantages numériques pour Fasenra dans ce domaine. Toutefois, le taux d'événements était trop bas pour pouvoir tirer des conclusions sur l'effet de Fasenra sur les exacerbations sévères exigeant une hospitalisation et/ou une consultation au service des urgences.
Figure 1. Variation moyenne versus valeur initiale du VEMS avant bronchodilatation (litre), études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA)
Etude 1

Etude 2

Le nombre de patients ayant souffert d'au moins une exacerbation était plus bas sous Fasenra que sous placebo (35% vs 51% dans l'étude 1 et 40% vs 51% dans l'étude 2), et le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation était plus long sous Fasenra dans les deux études (Hazard ratio 0,60; IC à 95%: 0,46; 0,78 et Hazard ratio 0,73; IC à 95%: 0,55; 0,95, resp. dans les études 1 et 2).
De plus, au terme du traitement, on a observé une amélioration de la variation moyenne du débit expiratoire de pointe (PEF) matinal et vespéral par rapport au stade initial chez les patients sous Fasenra par rapport au placebo.
Dans les études 1 et 2, les patients ayant reçu Fasenra ont bénéficié d'une réduction statistiquement significative des symptômes d'asthme (score total de l'asthme) par rapport aux patients ayant reçu un placebo. Une amélioration cohérente en lien avec Fasenra a été observée au moyen du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire-6: ACQ-6) et du questionnaire standardisé portant sur la qualité de vie des personnes asthmatiques âgées de plus de 12 ans (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older: AQLQ(S)+12) (Tableau 2).
Tableau 2. Différence thérapeutique à la fin du traitement exprimée par la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du score des symptômes d'asthme, de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(s)+12a

Variables d'efficacité

Etude 1
(SIROCCO)

Etude 2
(CALIMA)

Fasenra
na=267

Placebo
na=267

Fasenra
na=239

Placebo
na=248

Score total des symptômes d'asthmeb

Valeur initiale moyenne

2,68

2,74

2,76

2,71

Amélioration par rapport à la valeur initialeb

-1,30

-1,04

-1,40

-1,16

Différence (IC à 95%)

-0,25 (-0,45; -0,06)

-0,23 (-0,43; -0,04)

Valeur de p

0,012

0,019

ACQ-6

Valeur initiale moyenne

2,81

2,90

2,80

2,75

Amélioration par rapport à la valeur initiale

-1,46

-1,17

-1,44

-1,19

Différence (IC à 95%)

-0,29 (-0,48; -0,10)

-0,25 (-0,44; -0,07)

AQLQ(S)+12

Valeur initiale moyenne

3,93

3,87

3,87

3,93

Amélioration par rapport à la valeur initiale

1,56

1,26

1,56

1,31

Différence (IC à 95%)

0,30 (0,10, 0,50)

0,24 (0,04; 0,45)

a Le nombre de patients (n) varie légèrement en raison de la disponibilité des données relatives aux différentes variables. Les résultats indiqués font référence aux dernières données disponibles pour la variable en question.
b Score des symptômes d'asthme: score total allant de 0 (le plus bas) à 6 (le plus élevé); score des symptômes d'asthme diurne et nocturne allant de 0 (le plus bas) à 3 (le plus élevé) symptômes. Pris individuellement, les scores diurnes et nocturnes étaient similaires.
Analyses en sous-groupes selon les antécédents d'exacerbations
Une analyse en sous-groupes à partir des études 1 et 2 a identifié un taux accru d'exacerbations dans les antécédents comme un prédicteur potentiel d'une meilleure réponse au traitement par le benralizumab. Seul ou combiné avec un taux accru d'éosinophiles dans le sang au stade initial, le taux d'exacerbations peut être utilisé pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d'une meilleure réponse au traitement par le benralizumab.
Dans les deux études en question, les patients ayant souffert de 3 exacerbations ou plus au cours des 12 mois précédant la randomisation Fasenra ont davantage profité en termes de diminution du taux d'exacerbations que les patients ayant eu moins de 3 exacerbations antérieures (tableau 3).
Tableau 3. Taux d'exacerbations et fonction pulmonaire (VEMS) au terme du traitement selon le nombre d'exacerbations au cours de l'année précédente, études 1 (SIROCCO) et 2 (CALIMA) (population en intention de traiter)

 

Etude 1

Etude 2

Fasenra
(N=267)

Placebo
(N=267)

Fasenra
(N=239)

Placebo
(N=248)

Valeur initiale avec 2 exacerbations

n

164

149

144

151

Taux d'exacerbations

0,57

1,04

0,63

0,62

Différence

-0,47

0,01

Taux d'incidence
(IC à 95%)

0,55
(0,37; 0,80)

1,01
(0,70;1,46)

Variation moyenne du VEMS avant bronchodilatation

0,343

0,230

0,266

0,236

Taux d'incidence
(IC à 95%)

0,113
(-0,002; 0,228)

0,029
(-0,079; 0,137)

Valeur initiale avec plus de 3 exacerbations

n

103

118

95

97

Taux d'exacerbations

0,95

2,23

0,82

1,65

Différence

-1,28

-0,84

Taux d'incidence
(IC à 95%)

0,43
(0,29; 0,63)

0,49
(0,33; 0,74)

Variation moyenne du VEMS avant bronchodilatation

0,486

0,251

0,440

0,174

Taux d'incidence
(IC à 95%)

0,235
(0,088; 0,382)

0,265
(0,115; 0,415)

S'agissant des symptômes d'asthme, les patients avec 3 exacerbations ou plus au cours des 12 mois précédant la randomisation avaient au terme du traitement par Fasenra des différences de score moyennes dans les études 1 et 2 de resp. -0,32 et -0,41 par rapport au stade initial (étude 1 IC à 95%: -0,62, -0,01; étude 2 IC à 95%: -0,73, -0,09). S'agissant des symptômes d'asthme, les patients avec 2 exacerbations au cours des 12 mois précédant la randomisation avaient au terme du traitement par Fasenra des différences de score moyennes dans les études 1 et 2 de resp. -0,22 et -0,12 par rapport au stade initial (étude 1: IC à 95%: -0,49; -0,04; étude 2: IC à 95%: -0,37; -0,13).
Etude portant sur la diminution de l'utilisation des corticostéroïdes oraux (CSO)
L'étude 3 (ZONDA) a évalué l'effet de Fasenra sur la diminution de la dose des corticostéroïdes oraux en traitement d'entretien. Le critère d'évaluation primaire était la diminution en pour cent de la dose de CSO au terme de l'étude dans les semaines 24 à 28 par rapport à la valeur initiale tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Par rapport au placebo, les patients traités par Fasenra ont pu diminuer plus fortement la dose quotidienne d'entretien des corticostéroïdes oraux tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Une diminution de la dose de CSO de 50% ou plus a été observée chez 48 patients (66%) recevant Fasenra par rapport à 28 patients (37%) recevant le placebo. Le tableau 4 résume les résultats de l'étude 3.
Tableau 4. Effet de Fasenra sur la diminution de la dose de CSO, étude 3 (ZONDA)

 

Fasenra
N=73

Placebo
N=75

Test de la somme des rangs de Wilcoxon (méthode d'analyse primaire)

Diminution médiane en pour cent de la dose quotidienne de CSO par rapport à la valeur initiale (IC à 95%)

75 (60; 88)

25 (0; 33)

Test de la somme des rangs de Wilcoxon, valeur de p

<0,001

 

Proportional Odds Model (analyse de sensibilité)

Diminution en pour cent des CSO par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 28

≥90%

27 (37%)

9 (12%)

≥75%

37 (51%)

15 (20%)

≥50%

48 (66%)

28 (37%)

>0%

58 (79%)

40 (53%)

Pas de variation ou pas de diminution des CSO

15 (21%)

35 (47%)

Odds Ratio (IC à 95%)

4,12 (2,22; 7,63)

 

Diminution de la dose quotidienne de CSO à 0 mg/jour*

22 (52%)

8 (19%)

Odds Ratio (IC à 95%)

4,19 (1,58; 11,12)

 

Diminution de la dose quotidienne de CSO à ≤5 mg/jour

43 (59%)

25 (33%)

Odds Ratio (IC à 95%)

2,74 (1,41; 5,31)

 

Taux d'exacerbations

0,54

1,83

Ratio des taux (IC à 95%)

0,30 (0,17; 0,53)

 

Taux d'exacerbations ayant exigé une hospitalisation/consultation au service des urgences

0,02

0,32

Ratio des taux (IC à 95%)

0,07 (0,01; 0,63)

 

* Seuls les patients recevant au stade initial une dose optimisée de CSO de 12,5 mg ou moins ont pu obtenir une diminution de 100% de la dose de CSO durant l'étude
Par ailleurs, la fonction pulmonaire, le score des symptômes d'asthme, l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12 ont été examinés. Ces résultats étaient comparables à ceux des études 1 et 2.
Immunogénicité
Pendant l'intervalle de traitement de 48 à 56 semaines durant lequel les patients ont été traités par Fasenra selon le schéma posologique recommandé, 107 patients sur 809 (13%) ont développé une réponse immunitaire liée au traitement en produisant des anticorps anti-médicaments (ADA). La majorité des participants ayant développé une réponse ADA présentaient des anticorps neutralisants in vitro. Par rapport aux participants de l'étude sans anticorps, les patients présentant un titre élevé d'anticorps anti-benralizumab ont été associés à des concentrations sériques réduites de benralizumab et à des taux accrus d'éosinophiles dans le sang. Jusqu'à ce jour, aucun lien n'a été observé entre les anticorps anti-benralizumab et des variations en termes d'efficacité et de sécurité.
Ces données reflètent la part de patients ayant présenté des résultats positifs aux tests spécifiques de détection d'anticorps contre le benralizumab. L'incidence observée de la réponse anticorps dépend fortement de différents facteurs tels que la sensibilité et la spécificité du test, la méthode du test, la prise en charge des échantillons, le timing du prélèvement des échantillons, la médication concomitante et la présence d'une maladie sous-jacente. C'est pourquoi il peut s'avérer trompeur de comparer l'incidence d'anticorps anti-benralizumab avec l'incidence d'anticorps contre d'autres produits.
Fertilité
Des études portant sur la fertilité chez l'être humain n'ont pas été réalisées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable d'un traitement par benralizumab sur la fertilité (voir «Données précliniques»)

Pharmacocinétique

Administré par voie sous-cutanée à des patients atteints d'asthme, le benralizumab a présenté à des doses allant de 2 à 200 mg une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée à des patients asthmatiques, la demi-vie d'absorption s'élevait à 3,5 jours. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue estimée se situait à environ 59% et aucune différence cliniquement pertinente n'est apparue s'agissant de la biodisponibilité relative lors d'une administration dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras.
Distribution
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution central et périphérique est estimé à resp. 3,1 litres et 2,5 litres pour une personne de 70 kg.
Biotransformation
Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1. Il est dégradé par des enzymes protéolytiques présentes non seulement dans le foie mais dans le corps entier.
Elimination
L'analyse pharmacocinétique de population du benralizumab suggère une pharmacocinétique linéaire sans voie de clairance médiée par le récepteur cible. La clairance systémique estimée (CL) du benralizumab était de 0,29 litre par jour. Après l'administration sous-cutanée, la demi-vie d'élimination s'élevait à env. 15,5 jours.
Groupe de patients particuliers
Patients âgés (≥65 ans)
L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas fourni d'indices d'une influence de l'âge sur la clairance du benralizumab.
Sexe
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que le sexe n'a pas d'influence significative sur la clairance du benralizumab.
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique formelle n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du benralizumab. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance du benralizumab chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 80 ml/min est comparable à celle de patients à la fonction rénale normale. Les données disponibles sur les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min sont limitées, mais le benralizumab n'est pas éliminé par voie rénale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude clinique n'a été effectuée pour évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du benralizumab. Étant donné que les anticorps monoclonaux IgG ne sont pas essentiellement dégradés par le foie, la clairance du benralizumab ne devrait guère être influencée par une insuffisance hépatique. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, les biomarqueurs de la fonction hépatique mesurés au stade initial (ALAT, ASAT et bilirubine) n'avaient pas d'effet cliniquement pertinent sur la clairance du benralizumab.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction avec d'autres médicaments n'a été effectuée.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou de toxicité en administration répétée réalisées sur des singes n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Le benralizumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été effectuée.
Une diminution du nombre d'éosinophiles dans le sang périphérique et dans la moelle osseuse a été observée chez la majorité des singes cynomolgus après administration intraveineuse et sous-cutanée de benrazilumab. L'absence de réponse chez certains singes n'a pu être élucidée de façon concluante. La réduction du nombre d'éosinophiles n'a pas entraîné d'anomalie toxicologique pertinente.
Toxicité de reproduction
Dans une étude portant sur le développement pré- et postnatal chez des singes cynomolgus, l'administration de 10 ou 30 mg de benralizumab/kg n'a pas eu d'impact sur le développement maternel, embryo-fœtal ou postnatal. Chez les singes qui étaient exposés au benralizumab pendant la gestation, une réduction des éosinophiles a été mise en évidence chez la progéniture.
Fertilité
Dans les études en administration répétée, l'administration de doses de benralizumab allant jusqu'à 30 mg/kg n'a pas influencé la fertilité des singes cynomolgus mâles et femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Remarques concernant la manipulation

Avant l'administration, laisser Fasenra pendant env. 30 min à température ambiante et administrer l'injection dans les 24 heures. Laisser la seringue prête à l'emploi dans l'emballage d'origine pour la protéger de la lumière. Ne pas agiter la seringue.
Mod
e d'emploi des seringues prêtes à l'emploi avec dispositif de protection d'aiguille
Les composants de la seringue prête à l'emploi nécessaires à l'administration sont expliqués à la figure 1.
Figure 1

Ne touchez pas les clips d'activation du dispositif de protection d'aiguille afin d'éviter un déclenchement prématuré du dispositif de protection d'aiguille.
1. Pour sortir la seringue prête à l'emploi de son emballage, prenez-la par le corps de la seringue et non pas par le piston. Examinez visuellement Fasenra avant l'administration à la recherche de particules et de coloration. Fasenra est une solution limpide, transparente à jaune pâle, qui peut contenir quelques particules transparentes ou de couleur blanche à beige. N'utilisez pas Fasenra si la solution est trouble ou si elle contient de grosses particules ou des corps étrangers. Il est possible qu'une petite bulle d'air se trouve dans la seringue – c'est normal. Ne pas faire sortir cette bulle d'air de la seringue avant l'administration. Ne pas agiter la seringue.

2.

Ne retirez pas le capuchon de l'aiguille avant d'être prêt(e) à effectuer l'injection. Tenez le corps de la seringue d'une main et retirez le capuchon de l'aiguille en le tirant tout droit de l'autre main. Ne tenez pas la seringue par le piston ou par la tête du piston au moment de retirer le capuchon de l'aiguille sans quoi le piston pourrait bouger. Si la seringue prête à l'emploi est endommagée ou contaminée (p.ex. si elle est tombée par terre sans capuchon de protection d'aiguille), éliminez-la et utilisez une nouvelle seringue prête à l'emploi.

3.

Pincez délicatement la peau pour former un pli et piquez l'aiguille dans le site d'injection recommandé (partie supérieure du bras, cuisse ou abdomen).

4.

Injectez la totalité du médicament en enfonçant entièrement le piston jusqu'à ce que la tête du piston se trouve complètement entre les clips d'activation du dispositif de protection d'aiguille. Ce mouvement est nécessaire pour activer le dispositif de protection d'aiguille.

5.

Maintenez la pression sur la tête du piston et retirez l'aiguille de la peau. Diminuez lentement la pression sur la tête du piston pour que le dispositif de protection puisse recouvrir l'aiguille. Ne remettez pas le capuchon de protection sur la seringue prête à l'emploi.

6. Après utilisation unique, jetez la seringue dans le contenant prévu à cet usage.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Conserver la seringue prête à l'emploi à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants. Ne pas congeler. Ne pas agiter.
Remarques concernant la manipulation
La solution injectable Fasenra est fournie dans une seringue stérile prête à l'emploi contenant une dose unique pour un usage individuel. Ne pas agiter. Ne plus utiliser si le produit a été congelé.

Numéro d’autorisation

66582 (Swissmedic).

Présentation

Emballage contenant 1 seringue prête à l'emploi à 30 mg/1 ml. [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mai 2018.

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