InteractionsInformations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du létermovir
-L'exposition plasmatique estimée au létermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses dépendent donc du schéma posologique utilisé pour le létermovir et de l'association ou non du létermovir avec la ciclosporine.
-L'association de la ciclosporine et du létermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au létermovir seul.
Effet d'autres médicaments sur le létermovir
In vivo, le létermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par l'intermédiaire des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du létermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le létermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (breast cancer resistance protein) dans le foie et les intestins.
Inducteurs des enzymes métabolisantes ou des transporteurs
La co-administration de Prevymis (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGT) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au létermovir.
-La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.
-La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples d'inducteurs modérés.
L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine.
Effets additionnels d'autres médicaments sur le létermovir, pertinents lors d'association avec la ciclosporine
Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3
L'administration concomitante de Prevymis avec des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de létermovir. Si Prevymis est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour chez les receveurs adultes d'une GCSH et d'une greffe rénale, chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant au moins 30 kg et chez les receveurs adolescents d'une greffe rénale pesant au moins 40 kg. Si Prevymis est co-administré à la ciclosporine chez les receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant moins de 30 kg, un ajustement posologique peut être nécessaire (voir sections "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ). La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont utilisés conjointement avec le létermovir associé à la ciclosporine.
-Le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d'inhibiteurs des OATP1B1.
Inhibiteurs de la P-gp/BCRP
Des résultats in vitro montrent que le létermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du létermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes dans une étude d'interaction.
Effet du létermovir sur d'autres médicaments
Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif
In vivo, le létermovir est généralement un inducteur des enzymes et des transporteurs. À moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit simultanément inhibé, une induction peut généralement être attendue. Par conséquent, le létermovir peut potentiellement conduire à diminuer les concentrations plasmatiques et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.
L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine.
L'effet maximal de l'induction peut être attendu 10 à 14 jours après le début du traitement par létermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
In vitro, le létermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3, ainsi que le CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-dessous.
On ne sait pas si le létermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. Les interactions potentielles entre le létermovir et ces médicaments n'ont pas été étudiées. Il existe un risque théorique d'abaissement des concentrations plasmatiques en raison de l'induction, mais l'amplitude et la pertinence clinique de cet effet restent actuellement inconnues.
Médicaments métabolisés par le CYP3A
In vivo, le létermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de Prevymis avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration de Prevymis peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément. Voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" .
-Certains immunosuppresseurs (p.ex. la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments. Le pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir "Contre-indications" ).
L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. Après la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît en l'espace de 10 à 14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les deux premières semaines après initiation et arrêt du létermovir (voir "Mises en garde et précautions" ) ainsi qu'après changement de voie d'administration du létermovir.
Médicaments transportés par les OATP1B1/3
Le létermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'utilisation de Prevymis peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
-Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments. En comparant les schémas thérapeutiques du létermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de létermovir qu'après administration orale.
Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19
L'utilisation concomitante de Prevymis avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le létermovir est un inducteur du CYP2C19.
Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le létermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des concentrations subthérapeutiques. La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments.
Il est attendu que l'effet du létermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du létermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du létermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou du CYP2C19. Concernant le déroulement temporel de cette interaction, voir également ci-dessus les informations générales sur l'induction.
Médicaments métabolisés par le CYP2C8
In vitro, le létermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo, l'effet net est inconnu.
Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du létermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.
Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins
Le létermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de Prevymis peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.
Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1
In vivo, le létermovir est généralement un inducteur, mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le létermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée; se référer à l'information professionnelle de ces médicaments.
-Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
-Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.
-La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
-Le céliprolol est un exemple de médicaments transportés par l'OATP2B1.
Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3
Les données in vitro indiquent que le létermovir est un inhibiteur de l'OAT3; le létermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.
-La ciprofloxacine, le ténofovir, l'imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l'OAT3.
Informations générales
En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par Prevymis, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par Prevymis. Un ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d'administration ou de l'immunosuppresseur. Voir "Contre-indications" ainsi que "Mises en garde et précautions" .
Enfants et adolescents
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des sujets adultes sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 3).
Le Tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses indiquées se basent sur des études sur Prevymis chez l'adulte ou sont déduites des interactions médicamenteuses prévisibles en cas de co-administration de Prevymis (voir section "Mises en garde et précautions" et "Contre-indications" ).
Tableau 3: Interactions avec d'autres médicaments et recommandations posologiques: un ajustement posologique peut être conseillé du fait de résultats d'études d'interactions médicamenteuses chez l'adulte ou d'interactions prévisibles*
Classe et/ou voie d'éliminati Effet sur la concent Recommandations concernant l'administration
on du médicament administré ration† Moyennes conjointe de Prevymis
conjointement: nom du (intervalle de
principe actif confiance à 90%) de
l'ASC et Cmax
(mécanisme d'action
probable)
Anti-arythmiques
Amiodarone Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et
étudiée. Attendu: ↑ d'amiodarone augmente les concentrations
amiodarone (principa plasmatiques de l'amiodarone. Une surveillance
lement inhibition clinique étroite des effets indésirables liés
du CYP3A et inhibiti à l'amiodarone est recommandée pendant la
on ou induction du période de co-administration. Surveillez
CYP2C8) fréquemment les concentrations d'amiodarone.
Quinidine Interaction non Le létermovir peut augmenter les
étudiée. Attendu: ↑ concentrations plasmatiques de la quinidine.
quinidine (inhibitio Une surveillance clinique étroite devrait être
n du CYP3A) réalisée pendant l'administration de Prevymis
avec la quinidine. Se référer à l'information
professionnelle correspondante (voir "Mises en
garde et précautions" ).
Antibiotiques
Nafcilline Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ nafcilline peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de nafcilline
n'est pas recommandée.
Anticoagulants
Warfarine Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ warfarine peut diminuer la concentration
warfarine (induction plasmatique de la warfarine. L'INR devrait
du CYP2C9) être régulièrement surveillé lors
d'utilisation concomitante de warfarine et de
Prevymis#. La surveillance est recommandée
pendant les 2 premières semaines après
l'initiation ou l'arrêt du létermovir, ainsi
qu'après changement de la voie
d'administration du létermovir ou de
l'immunosuppresseur.
Dabigatran Interaction non Le létermovir peut réduire les concentrations
étudiée. Attendu: ↓ plasmatiques du dabigatran et peut diminuer
dabigatran (inductio son efficacité. L'utilisation concomitante du
n de la P-gp intesti dabigatran doit être évitée en raison du
nale) risque de baisse de l'efficacité du
dabigatran. Lorsque Prevymis est co-administré
avec la ciclosporine, le dabigatran est
contre-indiqué.
Antiépileptiques
Carbamazépine Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ carbamazépine peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de
carbamazépine n'est pas recommandée.
Phénobarbital Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ phénobarbital peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de
phénobarbital n'est pas recommandée.
Phénytoïne Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ phénytoïne peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. Prevymis peut
n de la P-gp/UGT) ↓ diminuer la concentration plasmatique de la
phénytoïne (inductio phénytoïne. La co-administration de Prevymis
n du CYP2C9/19) et de phénytoïne n'est pas recommandée.
Antidiabétiques
Glibenclamide Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↑ glibenclamide peut augmenter la concentration
glibenclamide plasmatique du glibenclamide. Il est
(inhibition des recommandé de surveiller fréquemment les
OATP1B1/3, inhibitio concentrations de glucose#. Lorsque Prevymis
n du CYP3A, inductio est co-administré avec la ciclosporine, se
n du CYP2C9) référer aussi à l'information professionnelle
du glibenclamide pour des recommandations
particulières de dose.
Répaglinide Interaction non Le létermovir peut augmenter ou diminuer les
étudiée. Attendu: ↑ concentrations plasmatiques du répaglinide.
ou ↓ répaglinide (L'effet net est inconnu). L'utilisation
(induction du concomitante n'est pas recommandée. Lorsque
CYP2C8, inhibition Prevymis est aussi co-administré avec la
des CYP2C8 et ciclosporine, une augmentation des
OATP1B) concentrations plasmatiques du répaglinide est
attendue du fait d'une inhibition
supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine.
L'utilisation concomitante n'est pas
recommandée#.
Antifongiques
Fluconazole‡ (Dose unique de ↔ létermovir ASC Pas d'ajustement posologique requis.
400 mg p.o.)/ létermovir 1,11 (1,01; 1,23)
(dose unique de 480 mg p.o.) Cmax 1,06 (0,93;
1,21) ↔ fluconazole
ASC 1,03 (0,99;
1,08) Cmax 0,95
(0,92; 0,99) Interac
tion à l'état
d'équilibre non
étudiée. Attendu: ↔
fluconazole ↔
létermovir
Posaconazole‡ (dose unique ↔ posaconazole ASC Pas d'ajustement posologique requis.
de 300 mg)/ létermovir (480 0,98 (0,82; 1,17)
mg par jour) Cmax 1,11 (0,95;
1,29)
Voriconazole‡ (200 mg 2x par ↓ voriconazole ASC Si l'administration concomitante s'avère
jour/ létermovir (480 mg par 0,56 (0,51; 0,62) nécessaire, il est recommandé de procéder à
jour) Cmax 0,61 (0,53; une surveillance étroite d'une éventuelle
0,71) (induction du diminution d'efficacité et d'effectuer un
CYP2C9/19) suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du
voriconazole (les 2 premières semaines après
l'initiation ou l'arrêt du létermovir, ainsi
qu'après changement de la voie
d'administration du létermovir ou de
l'immunosuppresseur)#.
Itraconazole‡ (200 mg 1x par ↔ létermovir ASC Pas d'ajustement posologique requis
jour p.o.)/ létermovir (480 1,33 (1,17; 1,51)
mg 1x par jour p.o.) Cmax 1,21 (1,05;
1,39) C24 1,90
(1,58; 2,28) ↔
itraconazole ASC
0,76 (0,71; 0,81)
Cmax 0,84 (0,76;
0,92) C24 0,67
(0,61; 0,73)
Antimycobactériens
Rifabutine Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ rifabutine peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de rifabutine
n'est pas recommandée.
Rifampicine‡
(Dose unique de 600 mg ↔ létermovir ASC L'administration de doses multiples de
p.o.)/ létermovir (dose 2,03 (1,84; 2,26) rifampicine diminue la concentration
unique de 480 mg p.o.) Cmax 1,59 (1,46; plasmatique du létermovir. La
1,74) C24 2,01 co-administration de Prevymis et de
(1,59; 2,54) (inhibi rifampicine n'est pas recommandée.
tion des OATP1B1/3
et/ou de la P-gp)
(Dose unique de 600 mg IV/ ↔ létermovir ASC
létermovir (dose unique de 1,58 (1,38; 1,81)
480 mg p.o.) Cmax 1,37 (1,16;
1,61) C24 0,78
(0,65; 0,93) (inhibi
tion des OATP1B1/3
et/ou de la P-gp)
(600 mg 1x par jour p.o.)/ ↓ létermovir ASC
létermovir (480 mg 1x par 0,81 (0,67; 0,98)
jour p.o.) Cmax 1,01 (0,79;
1,28) C24 0,14
(0,11; 0,19) (somme
de l'inhibition des
OATP1B1/3 et/ou de
la P-gp et de
l'induction de la
P-gp/UGT)
(600 mg 1x par jour p.o. (24 ↓ létermovir ASC
heures après la rifampicine)) 0,15 (0,13; 0,17)
/ létermovir (480 mg 1x par Cmax 0,27 (0,22;
jour p.o.)†† 0,31) C24 0,09
(0,06; 0,12) (induct
ion de la P-gp/UGT)
Antiviraux
Aciclovir‡ (dose unique de ↔ aciclovir ASC Pas d'ajustement posologique requis.
400 mg)/ létermovir (480 mg 1,02 (0,87; 1,2)
par jour) Cmax 0,82 (0,71;
0,93)
Valaciclovir Interaction non Pas d'ajustement posologique requis.
étudiée. Attendu: ↔
valaciclovir
Antagonistes de l'endothéline
Bosentan Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ bosentan peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de bosentan
n'est pas recommandée.
Antipsychotiques
Thioridazine Interaction non La thioridazine peut diminuer les
étudiée. Attendu: ↓ concentrations plasmatiques du létermovir.
létermovir (inductio L'administration concomitante de Prevymis et
n de la P-gp/UGT) de thioridazine n'est pas recommandée.
Préparations à base de
plantes
Millepertuis (Hypericum Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
perforatum) étudiée. Attendu: ↓ millepertuis peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de
millepertuis est contre-indiquée.
Médicaments anti-VIH
Efavirenz Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et
étudiée. Attendu: ↓ d'éfavirenz peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) ↑ co-administration de Prevymis et d'éfavirenz
ou ↓ éfavirenz n'est pas recommandée.
(inhibition ou
induction du CYP2B6)
Etravirine, névirapine, Interaction non Ces antiviraux peuvent diminuer les
ritonavir, lopinavir étudiée. Attendu: ↓ concentrations plasmatiques du létermovir. La
létermovir (inductio co-administration de Prevymis avec ces
n de la P-gp/UGT) antiviraux n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de la HMG-CoA
réductase
Pitavastatine, simvastatine, Interaction non Il est recommandé de suspendre le traitement
rosuvastatine étudiée. Attendu: ↑ par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
pitavastatine ↑ pendant le traitement par Prevymis#. Lorsque
simvastatine ↑ Prevymis est administré conjointement à la
rosuvastatine ciclosporine, l'utilisation de pitavastatine,
(inhibition du de rosuvastatine ou de simvastatine est
CYP3A et/ou des contre-indiquée (voir section
OATP1B1/3, et "Contre-indications" ).
inhibition potentiel
le de la BCRP
intestinale)
Atorvastatine‡ (dose unique ↑ atorvastatine ASC Il est recommandé de suspendre le traitement
de 20 mg)/ létermovir (480 3,29 (2,84; 3,82) par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
mg par jour) Cmax 2,17 (1,76; pendant le traitement par Prevymis#. Bien que
2,67) (inhibition non étudiée, lorsque Prevymis est
du CYP3A et des co-administré avec la ciclosporine,
OATP1B1/3) l'augmentation des concentrations plasmatiques
de l'atorvastatine devrait être plus
importante qu'avec Prevymis seul. Lorsque
Prevymis est co-administré avec la
ciclosporine, l'atorvastatine est
contre-indiquée (voir section
"Contre-indications" ).
Autres inhibiteurs de la ↑ concentrations Le traitement par les inhibiteurs de la
HMG-CoA réductase Exemples: des inhibiteurs de HMG-CoA réductase devrait être suspendu
fluvastatine, lovastatine, la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#.
pravastatine (non étudiée)
(inhibition du
CYP3A et/ou des
OATP1B1/3, et
inhibition potentiel
le de la BCRP
intestinale)
Immunosuppresseurs
Ciclosporine‡ (dose unique ↑ ciclosporine ASC Si Prevymis est co-administré avec la
de 50 mg)/ létermovir (240 1,66 (1,51; 1,82) ciclosporine, la dose de Prevymis doit être
mg par jour) Cmax 1,08 (0,97; réduite à 240 mg une fois par jour chez les
1,19) (inhibition receveurs adultes d'une GCSH et d'une greffe
du CYP3A) rénale, chez les receveurs pédiatriques d'une
GCSH pesant au moins 30 kg et chez les
receveurs adolescents d'une greffe rénale
pesant au moins 40 kg. Si Prevymis est
co-administré avec la ciclosporine chez les
receveurs pédiatriques d'une GCSH pesant moins
de 30 kg, un ajustement posologique peut être
nécessaire (voir sections "Posologie/Mode
d'emploi" et "Pharmacocinétique" ). Les
concentrations de ciclosporine dans le sang
total devraient être surveillées fréquemment
pendant le traitement, lors d'un changement de
la voie d'administration et à l'arrêt de
Prevymis, et la dose de ciclosporine devrait
être ajustée en conséquence#.
Ciclosporine‡ (dose unique ↑ létermovir ASC
de 200 mg)/ létermovir (240 2,11 (1,97; 2,26)
mg par jour) Cmax 1,48 (1,33;
1,65) (inhibition
des OATP1B1/3)
Mycophénolate mofétil‡ (dose ↔ acide mycophénoliq Le mycophénolate mofétil ne requiert pas
unique de 1 g)/ létermovir ue ASC 1,08 (0,97; d'ajustement posologique.
(480 mg par jour) 1,20) Cmax 0,96
(0,82; 1,12) ↔
létermovir ASC 1,18
(1,04; 1,32) Cmax
1,11 (0,92; 1,34)
Sirolimus‡ (dose unique de 2 ↑ sirolimus ASC Les concentrations de sirolimus dans le sang
mg)/ létermovir (480 mg par 3,40 (3,01; 3,85) total devraient être surveillées fréquemment
jour) Cmax 2,76 (2,48; pendant le traitement, lors d'un changement de
3,06) (inhibition la voie d'administration et à l'arrêt de
du CYP3A) Interactio Prevymis, et la dose de sirolimus devrait être
n non étudiée. ajustée en conséquence#. Il est recommandé de
Attendu: ↔ létermovi surveiller fréquemment les concentrations de
r sirolimus à l'initiation ou à l'arrêt de la
ciclosporine co-administrée avec Prevymis.
Lorsque Prevymis est co-administré avec la
ciclosporine, se référer à l'information
professionnelle du sirolimus pour connaître
les recommandations posologiques particulières
en cas d'utilisation du sirolimus avec la
ciclosporine#. Lorsque Prevymis est
co-administré avec la ciclosporine,
l'augmentation des concentrations plasmatiques
de sirolimus peut être plus importante qu'avec
Prevymis seul.
Tacrolimus‡ (dose unique de ↑ tacrolimus ASC Les concentrations de tacrolimus dans le sang
5 mg)/ létermovir (480 mg 2,42 (2,04; 2,88) total devraient être surveillées fréquemment
par jour) Cmax 1,57 (1,32; pendant le traitement, lors d'un changement de
1,86) (inhibition la voie d'administration et à l'arrêt de
du CYP3A) Prevymis, et la dose de tacrolimus devrait
être ajustée en conséquence#.
Tacrolimus (dose unique de 5 ↔ létermovir ASC
mg)/ létermovir (80 mg deux 1,02 (0,97; 1,07)
fois par jour) Cmax 0,92 (0,84;
1,00)
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE) (0,03 ↔ EE ASC 1,42 Prevymis peut être utilisé avec les
mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (1,32; 1,52) Cmax contraceptifs hormonaux. On ne connaît pas
(0,15 mg) dose unique/ 0,89 (0,83; 0,96) ↔ l'impact clinique de la hausse probable des
létermovir (480 mg par jour) LNG ASC 1,36 (1,30; taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel
1,43) Cmax 0,95 provoquée par Prevymis, lorsque ces principes
(0,86; 1,04) actifs sont administrés de manière répétée.
Autres contraceptifs Risque de ↓ contrace Le létermovir peut diminuer les concentrations
stéroïdiens agissant par ptifs stéroïdiens plasmatiques des autres contraceptifs
voie systémique stéroïdiens oraux, diminuant ainsi leur
efficacité.
Inhibiteurs de la pompe à
protons
Oméprazole, pantoprazole Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
oméprazole (inductio peut diminuer les concentrations plasmatiques
n du CYP2C19) ↓ des IPP. Une surveillance clinique et un
pantoprazole (probab ajustement posologique peuvent être
lement en raison de nécessaires lorsque ces IPP sont administrés
l'induction du conjointement à Prevymis#.
CYP2C19) Interaction
non étudiée.
Attendu: ↔ létermovi
r
Médicaments favorisant
l'éveil
Modafinil Interaction non L'administration conjointe de Prevymis et de
étudiée. Attendu: ↓ modafinil peut diminuer la concentration
létermovir (inductio plasmatique du létermovir. La
n de la P-gp/UGT) co-administration de Prevymis et de modafinil
n'est pas recommandée.
Substrats du CYP3A
Sédatifs Midazolam‡ (dose ↑ midazolam i.v.: Une surveillance clinique étroite devrait être
unique de 1 mg i.v.)/ ASC 1,47 (1,37; réalisée à la recherche d'une dépression
létermovir (240 mg une fois 1,58) Cmax 1,05 respiratoire et/ou d'une sédation prolongée
par jour p.o.) Midazolam‡ (0,94; 1,17) p.o.: pendant la co-administration de Prevymis avec
(dose unique de 2 mg p.o.)/ ASC 2,25 (2,04; le midazolam. Un ajustement posologique du
létermovir (240 mg une fois 2,49) Cmax 1,72 midazolam doit être envisagé#. L'augmentation
par jour p.o.) (1,55; 1,92) (inhibi des concentrations plasmatiques du midazolam
tion du CYP3A) peut être plus importante lorsque le midazolam
par voie orale est administré avec le
létermovir à la dose clinique en comparaison à
la dose étudiée.
Agonistes opioïdes Autres Interaction non Une surveillance fréquente des effets
exemples: alfentanil, étudiée. Attendu: ↑ indésirables liés à ces médicaments est
fentanyl concentrations des recommandée durant la co-administration. Un
opioïdes métabolisés ajustement posologique des opioïdes
par CYP3A (inhibiti métabolisés par le CYP3A peut être nécessaire#
on du CYP3A) (voir "Mises en garde et précautions" ). Une
surveillance est aussi recommandée lors d'un
changement de voie d'administration. Lorsque
Prevymis est co-administré avec la
ciclosporine, l'augmentation des
concentrations plasmatiques des opioïdes
métabolisés par CYP3A peut être plus
importante. Une surveillance clinique étroite
doit être réalisée à la recherche d'une
dépression respiratoire et/ou d'une sédation
prolongée pendant la co-administration de
Prevymis avec la ciclosporine et l'alfentanil
ou le fentanyl. Se référer à l'information
professionnelle correspondante (voir section
"Mises en garde et précautions" ).
Substrats de la P-gp
Digoxine‡ (dose unique de ↔ digoxine ASC 0,88 Pas d'ajustement posologique requis.
0,5 mg)/ létermovir (240 mg (0,80; 0,96) Cmax
deux fois par jour) 0,75 (0,63; 0,89)
(induction de la
P-gp)
Abréviations: p.o. = per os
* Ce tableau n'est pas
exhaustif. † ↓ = diminution,
↑ = augmentation, ↔ = pas de
variation cliniquement
significative ‡ Ces
interactions ont été
étudiées. # Se référer aux
informations professionnelles
correspondantes. ¶ C24 GMR
[90%] correspond à 0,14
(0,11; 0,19) †† Ces données
montrent l'effet de la
rifampicine sur le
létermovir 24 heures après
la dernière dose de
rifampicine. C24 GMR [90%]
correspond à 0,09 (0,06;
0,12).
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