InteractionsJuluca contenant du dolutégravir et de la rilpivirine, les interactions connues pour chacun de ces principes actifs peuvent aussi se produire avec Juluca. Il n'existe pas d'interactions significatives entre le dolutégravir et la rilpivirine.
Influence de Juluca sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Influence du dolutégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le dolutégravir ne devrait pas influencer la pharmacocinétique de principes actifs qui sont des substrats des enzymes du cytochrome P450, de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) ou des transporteurs glycoprotéine P (Pgp), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bilt salt export pump), OATP (organic anion transporting polypeptide) 1B1, OATP1B3, OCT 1 (organic cation transporter), MRP 2 (Multidrug-Resistance-associated-Protein) ou MRP4.
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes du cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le Tableau 1).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence importante in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT. Les interactions médicamenteuses dues à une inhibition des transporteurs OAT sont donc peu probables. Les effets de l'inhibition de l'OAT3 n'ont pas été étudiés in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
Influence de la rilpivirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Il est peu probable que la rilpivirine administrée à une dose de 25 mg une fois par jour ait des effets cliniquement significatifs sur l'exposition aux principes actifs métabolisés par les enzymes du CYP.
Les interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Juluca
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes ou transporteurs peuvent théoriquement entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
L'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la PGP peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le Tableau 1).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat de l'OATP1B1, l'OATP1B3 ou l'OCT1 humains. Les principes actifs qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.
Le dolutégravir ne doit pas être administré en même temps que des antiacides contenant des cations polyvalents. Il est recommandé de prendre Juluca au moins 4 heures avant ou 6 heures après la prise d'antiacides.
Les interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la rilpivirine
La rilpivirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Par conséquent, les principes actifs qui induisent ou inhibent le CYP3A pourraient affecter la clairance de la rilpivirine (voir Pharmacocinétique). L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique de la rilpivirine. L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.
L'administration simultanée de la rilpivirine et de médicaments augmentant le pH gastrique pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et donc réduire éventuellement l'effet thérapeutique de la rilpivirine.
Les interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1.
Médicaments allongeant l'intervalle QT
Les informations disponibles sur le risque d'interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les principes actifs qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme sont limitées. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir Propriétés/Effets). La prudence est recommandée lors de l'association de Juluca avec un médicament connu pour provoquer des torsades de pointes.
Les interactions établies et théoriques avec une sélection de substances antirétrovirales et non antirétrovirales sont présentées dans le Tableau 1. La liste ci-dessous des interactions médicamenteuses ne prétend pas être exhaustive. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sévères ou de perte d'efficacité. Juluca n'est pas censé être utilisé avec d'autres principes actifs antirétroviraux contre le VIH-1 et les informations ne sont données qu'à titre de référence.
Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments
Classe de principes Influence sur la concentration Remarque clinique
actifs coadministrés de dolutégravir, rilpivirine
Principe actif ou du principe actif
coadministré*
Principes actifs
antirétroviraux
contre le VIH-1
Inhibiteurs non Dolutégravir ↓ Rilpivirine ↓ L'administration concomitante de Juluca et
nucléosidiques de (↑ avec délavirdine) d'autres INNTI n'est pas recommandée.
la transcriptase
inverse: délavirdine
, éfavirenz, étravir
ine, névirapine
Inhibiteur de la Dolutégravir ↑ASC ↑ 91%Cmax ↑ L'atazanavir peut augmenter les
protéase (IP):atazan 50%Cτ ↑ 180%ATV ↔ Rilpivirine ↑ concentrations plasmatiques de
avir (ATV) dolutégravir/rilpivirine. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↑ASC ↑ 62%Cmax ↑ L'atazanavir/ritonavir peut augmenter les
protéase:atazanavir/ 34%Cτ ↑ 121% ATV ↔RTV ↔ concentrations plasmatiques de
ritonavir (ATV/RTV) Rilpivirine ↑ dolutégravir/rilpivirine. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↓ASC ↓ 59%Cmax ↓ Le tipranavir/ritonavir peut augmenter les
protéase:tipranavir/ 47%Cτ ↓ 76%TPV ↔RTV ↔ concentrations plasmatiques de rilpivirine
ritonavir (TPV/RTV) Rilpivirine ↑ et diminuer les concentrations de
dolutégravir. L'administration concomitante
de Juluca et de tipranavir/ritonavir n'est
pas recommandée.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↓ASC ↓ 35%Cmax ↓ Le fosamprénavir/ritonavir diminue les
protéase:fosamprénav 24%Cτ ↓ 49%FPV ↔RTV concentrations plasmatiques de dolutégravir;
ir/ritonavir (FPV/RT ↔Rilpivirine ↑ mais cet effet n'a pas causé de diminution
V) de l'efficacité dans les études de phase III
(données limitées). Le fosamprénavir/ritonavi
r peut augmenter les concentrations
plasmatiques de rilpivirine. Chez les
patients infectés par un VIH-1 résistant aux
inhibiteurs de l'intégrase, d'autres
associations doivent être utilisées dans la
mesure du possible.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↔ASC ↓ 4%Cmax ↔Cτ L'administration concomitante de rilpivirine
protéase:lopinavir/r ↓ 6% LPV ↔RTV ↔ Rilpivirine ↑ et de lopinavir/ritonavir peut augmenter les
itonavir (LPV+RTV)† ASC ↑ 52%Cmax ↑ 29%Cmin ↑ 74% concentrations plasmatiques de rilpivirine
(inhibition des enzymes du CYP3A). Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↓ASC ↓ 22% Cmax ↓ L'administration concomitante de rilpivirine
protéase:darunavir/r 11%Cτ ↓ 38% DRV ↔RTV ↔ et de darunavir/ritonavir peut augmenter les
itonavir (DRV+RTV)† Rilpivirine ↑ ASC ↑ 130%Cmax ↑ concentrations plasmatiques de rilpivirine
79%Cmin ↑ 178% (inhibition des enzymes du CYP3A). Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur nucléosid Dolutégravir ↔ASC ↔Cmax ↓3%Cτ Le ténofovir n'a pas exercé d'influence
ique de la transcrip ↓ 8%Effet du dolutégravir: cliniquement significative sur les
tase inverse:fumarat Ténofovir ↔ASC ↑ 12%Cmax ↑ concentrations plasmatiques de
e de ténofovir 9%Cτ ↑ 19% Rilpivirine ↔ Effet dolutégravir/rilpivirine. Aucun ajustement
disoproxil† de la rilpivirine: Ténofovir posologique n'est nécessaire.
↑ASC ↑ 23%Cmax ↑ 19%Cmin ↑ 24%
Autres principes
actifs antiviraux
Daclatasvir Dolutégravir ↔ASC ↑ 33% Cmax ↑ Le daclatasvir ne devrait pas exercer
29%Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ d'influence cliniquement significative sur
Rilpivirine ↔ les concentrations plasmatiques de
dolutégravir. Le dolutégravir n'a pas
modifié les concentrations plasmatiques de
daclatasvir. Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire.
Autres principes
actifs
Dofétilide Pilsicaïn Effet du dolutégravir: L'administration concomitante de Juluca et
ide Dofétilide ↑ Pilsicaïnide ↑ de dofétilide ou de pilsicaïnide est
contre-indiquée en raison de la toxicité
potentiellement fatale de concentrations
élevées de dofétilide ou de pilsicaïnide.
Fampridine (égalemen Fampridine ↑ La coadministration de dolutégravir est
t connue sous le susceptible de déclencher des convulsions
nom de dalfampridine causées par l'augmentation de la
) concentration plasmatique de fampridine en
raison de l'inhibition du transporteur OCT2;
cette co-administration n'a pas été étudiée.
L'administration concomitante de Juluca et
de fampridine est contre-indiquée.
Anticonvulsivants: Effet de la carbamazépine: Les inducteurs métaboliques peuvent
carbamazépine Dolutégravir ↓ASC ↓ 49%Cmax ↓ fortement diminuer les concentrations
oxcarbazépine 33%Cτ ↓ 73% Rilpivirine ↓ plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce
phénytoïne phénobarb qui peut entraîner une perte de l'effet
ital thérapeutique. L'administration concomitante
de Juluca et de ces inducteurs métaboliques
est contre-indiquée.
Préparations à base Dolutégravir ↓ Rilpivirine ↓ L'administration concomitante de Juluca et
de plantes: milleper de produits contenant du millepertuis peut
tuis (Hypericum fortement diminuer les concentrations
perforatum) plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce
qui peut entraîner une perte de l'effet
thérapeutique. L'administration concomitante
de Juluca et de produits contenant du
millepertuis est contre-indiquée.
Inhibiteurs de la Dolutégravir ↔ Rilpivirine Les inhibiteurs de la pompe à protons
pompe à protons: (par l'oméprazole) ASC ↓ 40% peuvent fortement diminuer les
oméprazole† lansopra Cmax ↓ 40% Cmin ↓ 33% concentrations plasmatiques de rilpivirine,
zole rabéprazole Oméprazole (par la rilpivirine) ce qui peut entraîner une perte de l'effet
pantoprazole ésomépr ASC ↓14% Cmax ↓14% Cmin NA thérapeutique. L'administration concomitante
azole de Juluca et d'inhibiteurs de la pompe à
protons est contre-indiquée.
Antagonistes des Dolutégravir ↔ Rilpivirine: Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent
récepteurs H2: Prise de la famotidine 12 fortement diminuer les concentrations
famotidine† cimétidi heures avant la rilpivirine plasmatiques de rilpivirine. Juluca doit
ne nizatidine ASC ↓ 9% Cmax ↔ Cmin NA Prise être pris au moins 4 heures avant ou au
ranitidine de la famotidine 2 heures moins 12 heures après la prise
avant la rilpivirine ASC ↓ 76% d'antagonistes des récepteurs H2.
Cmax ↓ 85% Cmin NA Prise de la
famotidine 4 heures après la
rilpivirine ASC ↑ 13% Cmax ↑
21% Cmin NA
Antiacides (p.ex. Dolutégravir ↓ASC ↓ 74% Cmax ↓ La prudence est de mise, car
hydroxyde d'aluminiu 72%C24 ↓ 74% Rilpivirine ↓ l'administration concomitante peut fortement
m-magnésium et/ou diminuer les concentrations plasmatiques de
carbonate de calcium dolutégravir/rilpivirine, ce qui peut
) entraîner une perte de l'effet
thérapeutique. Juluca doit être pris au
moins 4 heures avant ou 6 heures après la
prise d'antiacides.
Suppléments de Calcium: Dolutégravir ↓ASC ↓ Il est recommandé de prendre Juluca au moins
calcium ou de fer 39% Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39% 4 heures avant ou 6 heures après la prise de
(non antiacides) Fer:Dolutégravir ↓ASC ↓ 54% suppléments de calcium ou de suppléments de
Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56% fer non antiacides, ou bien de les prendre
ensemble avec un repas.
Metformine Administration concomitante L'administration concomitante de
avec le dolutégravir: dolutégravir a augmenté les concentrations
Metformine ↑ ASC ↑ 79% Cmax ↑ plasmatiques de metformine. Un ajustement de
66% Administration concomitante la dose de metformine doit être envisagé au
avec la rilpivirine: début et à la fin d'une coadministration de
Metformine ↔ ASC ↔Cmax ↔Cmin NA Juluca et de metformine, afin de maintenir
le contrôle de la glycémie.
Rifampicine† Rifapen Dolutégravir ↓ (par la La rifampicine et la rifapentine peuvent
tine rifampicine)ASC ↓ 54%Cmax ↓ fortement diminuer les concentrations
43%Cτ ↓ 72% Rifampicine ↔ plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, ce
Rilpivirine ↓ (par la qui peut entraîner une perte de l'effet
rifampicine) ASC ↓ 80%Cmax ↓ thérapeutique. L'administration concomitante
69%Cmin ↓ 89% de Juluca et de rifampicine ou de
rifapentine est contre-indiquée.
Rifabutine Dolutégravir ↔ Rifabutine ↔ La rifabutine a diminué les concentrations
Rilpivirine (25 mg) ↓ ASC ↓ plasmatiques de rilpivirine. Lorsque Juluca
42%Cmax ↓ 31%Cmin ↓ 48% est coadministré avec la rifabutine, une
Rilpivirine (50 mg) ↔ (par dose supplémentaire de 25 mg de rilpivirine
rapport à 25 mg de rilpivirine par jour doit être prise en même temps que
seule) ASC ↑ 16%Cmax ↑ 43%Cmin Juluca. Lorsque l'administration
↔ concomitante de rifabutine est arrêtée, il
convient d'arrêter également la prise de la
dose supplémentaire de 25 mg de rilpivirine.
Dexaméthasone Rilpivirine ↓ Dolutégravir ↔ La dexaméthasone peut fortement diminuer les
(systémique, sauf concentrations plasmatiques de rilpivirine,
en cas d'administrat ce qui peut entraîner une perte de l'effet
ion d'une dose thérapeutique. L'administration concomitante
unique) de Juluca et de dexaméthasone est
contre-indiquée, sauf en cas
d'administration d'une dose unique. Des
alternatives doivent être envisagées, en
particulier en cas d'utilisation à long
terme.
Contraceptifs oraux Effet du dolutégravir: EE ↔ASC L'association dolutégravir/rilpivirine n'a
(éthinylestradiol ↑ 3% Cmax ↓ 1%Cτ ↑ 2% Effet du pas entraîné de modification cliniquement
[EE] et norelgestrom dolutégravir: NGMN ↔ASC ↓ 2% significative des concentrations
ine [NGMN]) Noréthin Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 7% Effet de la plasmatiques d'éthinylestradiol et de
drone rilpivirine: EE ↔ASC ↔Cmax ↑ norelgestromine/noréthindrone. Aucun
17%Cmin ↔ Effet de la ajustement de la dose des contraceptifs
rilpivirine: Noréthindrone ↔ oraux n'est nécessaire en cas de
ASC ↔Cmax ↔Cmin ↔ coadministration avec Juluca.
Méthadone Effet du dolutégravir: L'association dolutégravir/rilpivirine n'a
Méthadone ↔ASC ↓ 2% Cmax ↔ pas entraîné de modification cliniquement
0%Cτ ↓ 1% Effet de la significative des concentrations
rilpivirine: Méthadone ↓ASC ↓ plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement
16% Cmax ↓ 14%Cτ ↓ 22% de la dose de méthadone n'est nécessaire en
cas de coadministration avec Juluca.
Toutefois, une surveillance clinique est
recommandée, car le traitement d'entretien
par la méthadone doit éventuellement être
ajusté chez certains patients.
Antimycosiques Dolutégravir ↔ Rilpivirine Les antimycosiques azolés peuvent augmenter
azolés: kétoconazole (par le kétoconazole) ASC ↑ les concentrations plasmatiques de
† fluconazole 49% Cmax ↑ 30% Cmin ↑ 76% rilpivirine. Aucun ajustement posologique
itraconazole posacon Kétoconazole (par la n'est nécessaire.
azole voriconazole rilpivirine) ASC ↓ 24% Cmax ↔
Cmin ↓ 66%
Clarithromycine Dolutégravir ↔ Rilpivirine ↑ La clarithromycine et l'érythromycine
Érythromycine peuvent augmenter les concentrations
plasmatiques de rilpivirine. Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire. Des
alternatives doivent si possible être
envisagées, par exemple l'azithromycine.
* Lorsque des paramètres pharmacocinétiques figurent dans ce tableau, l'interaction entre le dolutégravir et/ou la rilpivirine et le principe actif respectif a été évaluée dans une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles prédites.
† Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine supérieure à celle recommandée afin de mesurer l'effet maximal sur le médicament administré simultanément.
Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = diminution; ↔ = aucune modification significative; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration maximale observée, Cmin = concentration minimale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration; NA=non évaluée
|
