Pharmacocinétique

La cladribine est une prodrogue qui doit être phosphorylée au niveau intracellulaire pour devenir biologiquement active. La pharmacocinétique de la cladribine a été étudiée après administration orale et intraveineuse chez des patients atteints de SEP et des patients atteints de cancers, ainsi que dans des systèmes in vitro.
Absorption
Après administration orale, la cladribine est rapidement absorbée. L'administration de 10 mg de cladribine a abouti à une Cmax moyenne de cladribine comprise entre 22 et 29 ng/ml et à une ASC moyenne correspondante comprise entre 80 et 101 ng•h/ml (moyennes arithmétiques issues de différentes études).
Lorsque la cladribine orale a été administrée à jeun, le Tmax médian a été de 0.5 h (intervalle: 0.5 à 1.5 h). Lorsqu'elle a été administrée avec un repas à forte teneur lipidique, l'absorption de la cladribine a été retardée (Tmax médian: 1.5 h, intervalle: 1 à 3 h) et la Cmax a été réduite de 29 % (sur la base de la moyenne géométrique), tandis que l'ASC est demeurée inchangée. La biodisponibilité absolue de la cladribine orale à 10 mg a été d'environ 40 %.
Distribution
Le volume de distribution est important, ce qui indique une distribution tissulaire et une absorption intracellulaire importantes. Les études ont montré que le volume de distribution moyen de la cladribine était compris entre 480 et 490 l. Le taux de liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est de 20 % et est indépendant de la concentration plasmatique.
La cladribine peut franchir la barrière hémato-encéphalique. Une petite étude menée chez des patients atteints de cancer a montré un ratio d'environ 0.25 entre les concentrations dans le liquide céphalorachidien et dans le plasma.
La cladribine et/ou ses métabolites phosphorylés font l'objet d'une accumulation et d'une rétention importantes dans les lymphocytes humains. In vitro, des ratios d'environ 30 à 40 entre l'accumulation intracellulaire et extracellulaire ont été constatés 1 heure seulement après l'exposition à la cladribine.
Métabolisme
Le métabolisme de la cladribine a été étudié chez des patients atteints de SEP après administration d'un comprimé unique de 10 mg et après administration d'une dose intraveineuse unique de 3 mg. Aussi bien après l'administration orale qu'après l'administration intraveineuse, la cladribine inchangée a été le principal composant retrouvé dans le plasma et l'urine. Le métabolite 2-chloroadénine a été un métabolite mineur dans le plasma comme dans l'urine, représentant seulement une valeur ≤3 % de la concentration plasmatique de la substance mère après administration orale. Les autres métabolites n'ont été retrouvés qu'à l'état de traces dans le plasma et l'urine.
Dans les systèmes hépatiques in vitro, un métabolisme négligeable de la cladribine a été observé (la cladribine inchangée ayant représenté au moins 90 %).
Une fois entrée dans les cellules cibles, la cladribine est phosphorylée en cladribine monophosphate (Cd-AMP) par la DCK (mais également par la désoxyguanosine kinase dans les mitochondries). La Cd-AMP est à nouveau phosphorylée en cladribine diphosphate (Cd-ADP) et triphosphate (Cd-ATP). La déphosphorylation et la désactivation de la Cd-AMP sont catalysées par la 5'-NTase cytoplasmique. Lors d'une étude sur les propriétés pharmacocinétiques intracellulaires de la Cd-AMP et de la Cd-ATP chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique, le taux de Cd-ATP a été équivalent à approximativement la moitié du taux de Cd-AMP.
La demi-vie intracellulaire de la Cd-AMP a été de 15 h. La demi-vie intracellulaire de la Cd-ATP a été de 10 h.
Élimination
D'après les données groupées de pharmacocinétique de population issues de diverses études, les valeurs médianes d'élimination ont été de 22.2 l/h pour la clairance rénale et de 23.4 l/h pour la clairance non rénale. La clairance rénale a dépassé le taux de filtration glomérulaire, ce qui indique une sécrétion tubulaire rénale active de la cladribine.
La part non rénale de l'élimination de cladribine (environ 50 %) est constituée d'un métabolisme hépatique négligeable et d'une distribution intracellulaire très importante avec un piégeage de la forme active de cladribine (Cd-ATP) à l'intérieur du compartiment intracellulaire cible (c.-à-d. des lymphocytes), suivie de l'élimination de la Cd-ATP intracellulaire conformément au cycle biologique et aux voies d'élimination de ces cellules. D'après l'analyse de la pharmacocinétique de population, la demi-vie terminale estimée de la cladribine chez un patient type est d'environ 1 jour. Étant donné que la cladribine ne s'accumule pas lors d'une administration une fois par jour, il ne s'agit pas ici de la demi-vie pertinente sur le plan pharmacocinétique.
Dépendance de la dose et du temps
Après administration orale de cladribine à des doses comprises entre 3 et 20 mg, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon proportionnelle à la dose.
Rien n'indique que la pharmacocinétique de cladribine soit susceptible de changer en fonction du temps après administration répétée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la cladribine chez les patients âgés ou chez les patients pédiatriques atteints de SEP, ni chez les sujets atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Une analyse cinétique de population n'a fait apparaître aucun effet de l'âge (intervalle: 18 à 65 ans) ou du sexe sur la pharmacocinétique de la cladribine.
Troubles de la fonction hépatique
Le rôle de la fonction hépatique dans l'élimination de la cladribine est considéré comme négligeable.
Troubles de la fonction rénale
Il a été montré que la clairance rénale de la cladribine dépend de la clairance de la créatinine. D'après une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une fonction rénale normale et des patients atteints d'insuffisance rénale légère, une réduction modérée de la clairance totale devrait se produire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr = 60 ml/min), avec pour conséquence une augmentation de 25 % de l'exposition.