Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR20
Mécanisme d'action
Le bictégravir est un inhibiteur de transfert de brins de l'intégrase (INI) qui se lie au site actif de l'intégrase et inhibe le transfert de brins qui est essentiel pour le cycle de réplication du VIH et donc l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral. Le bictégravir est actif contre le VIH-1 et le VIH-2.
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH par incorporation dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui conduit à une rupture de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine est active contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre dans les cellules; En raison de l'activation intracellulaire par hydrolyse induite par la cathepsine A et de sa plus grande stabilité dans le plasma, le ténofovir alafénamide est plus efficacement accumulé que le ténofovir disoproxil en ce qui concerne la concentration du ténofovir dans les cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) (y compris dans les lymphocytes et les autres cellules cibles de VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de la chaîne d'ADN. Le ténofovir est actif contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Dans des études en culture cellulaire, la triple association de bictégravir, emtricitabine et ténofovir alafénamide a montré une activité antivirale synergique.
L'activité antivirale du bictégravir contre des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) pour le bictégravir étaient comprises entre < 0,05 et 6,6 nM. La CE95 du bictégravir ajustée sur les protéines était de 361 nM (0,162 µg/ml) pour le VIH-1 de type sauvage. En culture cellulaire le bictégravir a présenté une activité antivirale contre le groupe VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre < 0,05 et 1,71 nM) et une activité contre le VIH-2 (CE50 = 1,1 nM).
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre des isolats cliniques et de laboratoire de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et des CMSP. Les valeurs de la CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. En culture cellulaire l'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les soustypes A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. En culture cellulaire le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale contre tous les groupes de VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Résistance
In vitro
Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au bictégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Dans une culture cellulaire, des substitutions d'acides aminés M50I et R263K sont apparues et la sensibilité phénotypique au bictégravir a été réduite de 1,3, 2,2 et 2,9 fois respectivement pour M50I, R263K et M50I+R263K. Dans une seconde sélection, des substitutions d'acides aminés T66I et S153F sont apparues et la sensibilité phénotypique au bictégravir a été réduite de 0,4, 1,9 et 0,5 fois respectivement pour T66I, S153F et T66I+S153F.
Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire et ont été associés aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.
Des isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire; ces derniers exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; en outre, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats de VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une sensibilité légèrement réduite à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les études de sélection in vitro concernant la résistance au ténofovir alafénamide n'ont pas montré de développement de résistance d'un haut niveau (high-level) même après culture prolongée.
In vivo
Chez des patients naïfs de tout traitement
Dans une analyse groupée chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, qui ont reçu Biktarvy, aucun patient ne présentait de VIH-1 associé à une résistance liée au traitement génotypique ou phénotypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, dans la population finale d'analyse de la résistance (n = 11 avec des données et un taux d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé ou au moment de l'arrêt prématuré de l'étude) jusqu'à la semaine 144 de la phase en double aveugle (n = 634) ou jusqu'à la semaine 96 de la phase d'extension en ouvert (n = 1025). Au moment de l'inclusion dans l'étude, un seul patient naïf de traitement était porteur de mutations préexistantes Q148H + G140S associées à une résistance aux INI, et présentait un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml pendant la période de la semaine 4 à la semaine 144. Au-delà, 6 patients étaient porteurs de la mutation préexistante T97A associée à une résistance aux INI; tous présentaient des taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml à la semaine 144 ou lors de la dernière visite (étude GS-US-380-1489 et étude GS-US-380-1490).
Chez des patients virologiquement contrôlés
Dans la population finale de l'analyse de la résistance (n = 3 avec ARN du VIH-1 ≥ 200 copies/ml au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 48 ou lors de l'arrêt prématuré de l'étude) de 572 patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1844) ou qui étaient passés d'un schéma de traitement par atazanavir ou darunavir potentialisé avec ritonavir ou cobicistat plus soit emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine à Biktarvy (étude GS-US-380-1878), aucun patient ayant reçu Biktarvy ne présentait de VIH-1 associé à une résistance génotypique ou phénotypique au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide, due au traitement.
Résistance croisée
La sensibilité au bictégravir a été testée sur 64 isolats cliniques résistants aux INI (20 avec des substitutions uniques et 44 avec 2 substitutions ou plus).Tous les isolats uniques ou doubles mutants, dépourvus de Q148H/K/R, et 10 isolats sur 24 porteurs de Q148H/K/R avec des substitutions additionnelles associées à une résistance aux INI avaient une sensibilité au bictégravir réduite de ≤2,5 fois; une réduction de > 2,5 fois la sensibilité au bictégravir a été observée pour 14 des 24 isolats qui comportaient les substitutions G140A/C/S et Q148H/R/K dans l'intégrase. Parmi ceux-ci, 9 isolats sur 14 portaient des mutations additionnelles à L74M, T97A ou E138A/K. Dans une étude distincte, les mutations induites par mutagenèse dirigée sur site avec G118R et T97A+G118R avaient réduit la sensibilité au bictégravir respectivement de 3,4 et 2,8 fois.
Comparativement à la souche sauvage, le bictégravir a démontré une activité antivirale équivalente contre 5 clones mutants du VIH-1 résistants aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), 3 clones mutants du VIH-1 résistants aux INTI et 4 clones mutants du VIH-1 résistants aux inhibiteurs de protéase (IP).
Les virus résistants à l'emtricitabine, porteurs de la mutation M184V/I, ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. Des souches de VIH-1 porteuses d'une substitution K103N, ou avec d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles à l'emtricitabine.
Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée. Les souches de VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques avec double insertion de la mutation ponctuelle T69S ou avec complexe de mutation Q151M incluant la mutation K65R ont présenté une sensibilité réduite au fumarate de ténofovir alafénamide. Les souches de VIH-1 portant les mutations K103N ou Y181C, qui sont associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au fumarate de ténofovir alafénamide. Les souches de VIH-1 portant des mutations qui sont associées à une résistance aux IP, telles que M46I, I54V, V82F/T et L90M, étaient sensibles au fumarate de ténofovir alafénamide.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Biktarvy chez les adultes infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, reposent sur des données recueillies sur 144 semaines, provenant de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un comparateur actif, GS-US-380-1489 (n = 629) et GS-US-380-1490 (n = 645). L'efficacité et la sécurité de Biktarvy sont en outre étayées par des données concernant des adultes qui, après la semaine 144, avaient reçu Biktarvy pendant encore 96 semaines dans une phase d'extension en ouvert facultative de ces études (n = 1025).
L'efficacité et la sécurité de Biktarvy chez les adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés, reposent sur des données recueillies sur 48 semaines, provenant d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un comparateur actif, GS-US-380-1844 (n = 563); et d'une étude randomisée, en ouvert, contrôlée contre un comparateur actif, GS-US-380-1878 (n = 577).
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans l'étude GS-US-380-1489, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit un traitement par Biktarvy (n = 314), soit par abacavir/dolutégravir/lamivudine (600/50/30 mg) (n = 315) une fois par jour. Dans l'étude GS-US-380-1490, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit un traitement par Biktarvy (n = 320), soit par dolutégravir + emtricitabine/ténofovir alafénamide (50+200/25 mg) (n = 325) une fois par jour.
Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'âge moyen était de 35 ans (intervalle: 18 - 77), 89% étaient de sexe masculin, 58% étaient blancs, 33% étaient de couleur et 3% étaient d'origine asiatique; vingt-quatre pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,4 log10 copies/ml (plage: 1,3 - 6,6). Le taux moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 460 cellules/mm3 (plage: 0 – 1636) et 11% présentaient un nombre de lymphocytes CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3. Dix-huit pour cent des patients présentaient une charge virale à l'inclusion supérieure à 100'000 copies/ml. Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤ 100'000 copies/ml, > 100'000 copies/ml à ≤ 400'000 copies/ml ou > 400'000 copies/ml), selon le nombre de lymphocytes CD4+ (< 50 cellules/μl, 50 - 199 cellules/μl ou ≥ 200 cellules/μl) et selon l'origine (États-Unis ou hors États-Unis).
Les résultats du traitement dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 après 144 semaines sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats virologiques groupés des études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490 à la semaine 48a, la semaine 96b et la semaine 144c

ABC = abacavir DTG = dolutégravir 3TC = lamivudine F/TAF = emtricitabine/ténofovir alafénamide
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 295 et le jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 631 et le jour 714 (inclus).
c La fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).
d Résultats combinés de l'étude GS-US-380-1489 (n = 314) et de l'étude GS-US-380-1490 (n = 320).
e Étude GS-US-380-1489.
f Étude GS-US-380-1490.
g Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, la semaine 96 ou la semaine 144; les patients ayant arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité (n = 0); les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité (Biktarvy n = 12, 15 et 15; ABC/DTG/3TC n = 2, 4 et 7; DTG+F/TAF n = 3, 4 et 6 à la semaine 48, 96 et 144) et qui présentaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.
h Inclut les patients qui ont arrêté l'étude à cause d'un EI ou de décès à tout moment à partir du jour 1 et jusqu'à la fin de la période de l'étude, si cela a entraîné l'absence de données virologiques au cours du traitement pendant la période spécifiée.
i Inclut les patients ayant arrêté l'étude pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
En ce qui concerne la diminution des taux d'ARN du VIH-1 à < 50 copies/ml aussi bien à la semaine 48 qu'à la semaine 144, Biktarvy satisfaisait aux critères de non-infériorité par rapport à abacavir/dolutégravir/lamivudine ou à dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement. Les résultats du traitement entre les groupes de traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de la charge virale à l'inclusion, du nombre de lymphocytes CD4+ et de la région à l'inclusion.
Dans les études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, l'augmentation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ du début de l'étude à la semaine 144, était de 288, 317 et 289 cellules/mm3 dans les groupes combinés Biktarvy, abacavir/dolutégravir/lamivudine et dolutégravir+emtricitabine/ténofovir alafénamide, respectivement.
Dans la phase d'extension en ouvert facultative de 96 semaines des études GS-US-380-1489 et GS-US-380-1490, des taux élevés de suppression virologique ont été atteints et maintenus.
Patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-380-1844, l'efficacité et la sécurité lors d'un changement d'un traitement par dolutégravir+abacavir/lamivudine ou abacavir/dolutégravir/lamivudine pour Biktarvy ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) (n = 563). Les patients devaient être virologiquement contrôlés de façon stable (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) sous leur traitement en cours à l'inclusion depuis au moins 3 mois avant leur entrée dans l'étude et ne devaient pas présenter de résistance connue ou présumée à l'emtricitabine ou au ténofovir avant le début de l'étude. En outre, ces patients n'avaient pas présenté dans le passé d'échec virologique connu. Les patients ont été randomisés à l'inclusion selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour Biktarvy (n = 282), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 281). L'âge moyen des patients était de 45 ans (intervalle: 20 - 71), 89% étaient de sexe masculin, 73% étaient blancs et 22% étaient de couleur. Dix-sept pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le nombre moyen de lymphocytes CD4+ à l'inclusion était de 723 cellules/mm3 (plage: 124 – 2444).
Dans l'étude GS-US-380-1878, l'efficacité et la sécurité lors du changement d'un traitement par soit abacavir/lamivudine, soit emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg) plus atazanavir ou darunavir (potentialisé par cobicistat ou ritonavir) pour Biktarvy ont été évaluées dans une étude randomisée, en ouvert, menée chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (n = 577). Les patients devaient être virologiquement contrôlés de façon stable sous leur traitement en cours à l'inclusion depuis au moins 6 mois et ne devaient pas avoir être précédemment traités par un INI. Les patients ne devaient pas présenter de résistance connue ou présumée à l'emtricitabine ou au ténofovir avant le début de l'étude. En outre, ces patients n'avaient pas présenté dans le passé d'échec virologique connu. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour soit changer de traitement pour Biktarvy (n = 290), soit poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 287). L'âge moyen des patients était de 46 ans (intervalle: 20 - 79), 83% étaient de sexe masculin, 66% étaient blancs et 26% étaient de couleur. Dix-neuf pour cent des patients étaient d'origine hispanique/latino-américaine. Le nombre moyen de lymphocytes CD4+ moyen à l'inclusion était de 663 cellules/mm3 (plage: 62 – 2582). Les patients ont été stratifiés en fonction de leur schéma de traitement précédent. Lors de la sélection, 15% des patients recevaient abacavir/lamivudine plus atazanavir ou darunavir (potentialisé par cobicistat ou ritonavir) et 85% des patients recevaient emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir ou darunavir (potentialisé par cobicistat ou ritonavir).
Les résultats de traitement des études GS-US-380-1844 et GS-US-380-1878 après 48 semaines sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques des études GS-US-380-1844 et GS-US-380-1878 à la semaine 48a

ABC = abacavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutégravir 3TC = lamivudine
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 295 et le jour 378 (inclus).
b Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres que la perte ou le manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'interruption.
c Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Jusqu'à la semaine 48, le passage à Biktarvy n'était pas inférieur à la poursuite du traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) ou au maintien d'un traitement à base d'atazanavir ou de darunavir (étude GS-US-380-1878). Le pourcentage de patients présentant un taux d'ARN de VIH-1 ≥ 50 copies/ml et de patients qui avaient conservé un taux d'ARN de VIH-1< 50 copies/ml étaient comparables dans le groupe Biktarvy et le groupe abacavir/dolutégravir/lamivudine ou le groupe de traitement à base d'atazanavir ou de darunavir. Les résultats du traitement étaient similaires entre les sous-groupes en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et de la région. La variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ à la semaine 48 par rapport au début de l'étude était de -31 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 4 cellules/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi le traitement par abacavir/dolutégravir/lamivudine (étude GS-US-380-1844) et de 25 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Biktarvy, et de 0 cellule/mm3 chez les patients qui avaient poursuivi leur traitement initial (étude GS-US-380-1878).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude GS-US-380-1490, 8 patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion ont été randomisés sur Biktarvy. À la semaine 48, 7 patients avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et avaient un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml. Les données d'ADN du VHB étaient manquantes pour un patient à la semaine 48. À la semaine 144, 5 patients avaient une charge virale du VHB contrôlée et avaient un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml. Les données d'ADN du VHB étaient manquantes pour trois patients à la semaine 144 (1 perdu de vue pour le suivi à partir de la semaine 48, 1 perdu de vue pour le suivi après la semaine 72 et 1 perdu de vue pour le suivi après la semaine 120).
Dans l'étude GS-US-380-1878, à la semaine 48, 100% (8/8) des patients co-infectés par VIH/VHB à l'inclusion dans le bras Biktarvy ont maintenu un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml (données manquantes = exclusion de l'analyse) et un taux d'ARN du VIH < 50 copies/ml.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc chez 48 sujets volontaires sains, le bictégravir à des doses suprathérapeutiques, qui correspondaient à 1,5 et 6 fois la dose thérapeutique recommandée, n'a montré aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a conduit à aucun prolongement de l'intervalle PR.
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc chez 48 sujets volontaires sains, le ténofovir alafénamide aussi bien à la dose thérapeutique qu'à une dose suprathérapeutique, qui correspondait à 5 fois la dose thérapeutique recommandée, n'a montré aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a conduit à aucun prolongement de l'intervalle PR.