InteractionsBiktarvy est indiqué comme thérapie globale pour l'infection à VIH-1 et il n'est pas nécessaire de l'utiliser en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement d'une infection par le VIH-1. En conséquence, aucune ample information relative à des interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux n'est fournie. Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Bictégravir
Le bictégravir est un substrat du CYP3A et de l'UGT1A1. La co-administration du bictégravir et de médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A et de l'UGT1A1, comme la rifampicine ou le millepertuis par exemple, est susceptible de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de bictégravir, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique de Biktarvy et à l'apparition d'une résistance; l'emploi simultané est donc contre-indiqué. La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés aussi bien du CYP3A que de l'UGT1A1 n'est pas recommandée.
La co-administration du bictégravir et de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs aussi bien du CYP3A que de l'UGT1A1, comme l'atazanavir par exemple, est susceptible d'augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de bictégravir; la coadministration n'est par conséquent pas recommandée.
Les médicaments qui contiennent des cations polyvalents, par exemple les antiacides contenant du magnésium/de l'aluminium, peuvent réduire la biodisponibilité du bictégravir par complexation. Des recommandations spéciales pour la prise sont formulées (voir tableau 1).
Le bictégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein). La pertinence clinique de cette caractéristique n'est pas établie. L'administration simultanée de Biktarvy avec des inhibiteurs de P-gp et/ou BCRP (par ex. macrolides, ciclosporine, vérapamil, dronédarone, glécaprévir/pibrentasvir) (voir tableau 1) doit se faire avec prudence. In vitro, le bictégravir est un inhibiteur de P-gp, BCRP, BSEP, OCT1 et OAT3.
In vivo, le bictégravir est un inhibiteur modéré de P-gp/BCRP. L'emploi simultané de Biktarvy avec des substrats de ces transporteurs, qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, doit se faire avec prudence.
Le bictégravir inhibe le transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et de toxines (MATE1) in vitro. La co-administration de Biktarvy avec la metformine, substrat de l'OCT2 et du MATE1, n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à la metformine. Biktarvy peut être pris en même temps que la metformine sans ajustement posologique. Biktarvy ne doit pas être pris en même temps que le dofétilide (non autorisé en Suisse), qui est contre-indiqué en raison d'éventuelles augmentations des concentrations plasmatiques du dofétilide et d'évènements sérieux et/ou mettant en jeu le pronostic vital, qui y sont associés. Les taux plasmatiques d'autres substrats de l'OCT2 et du MATE1 peuvent être augmentés en cas de prise simultanée avec Biktarvy. La prise simultanée avec des substrats de ces transporteurs, qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, doit par conséquent s'effectuer avec prudence.
In vivo, le bictégravir n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de CYP3A.
Emtricitabine
Les études d'interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le potentiel d'interactions, induites par le CYP, de l'emtricitabine avec d'autres médicaments est faible. La co-administration d'emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de l'emtricitabine et/ou celles du médicament co-administré. Les médicaments diminuant la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations de l'emtricitabine.
Ténofovir alafénamide et ténofovir
Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-gp et la BCRP. La co-administration de Biktarvy avec des médicaments qui affectent fortement l'activité de la P-gp et l'activité de la BCRP peut influer sur l'absorption du ténofovir alafénamide. Avec les médicaments qui ont un effet inducteur sur l'activité de la P-gp (p.ex. rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), une réduction de l'absorption du ténofovir alafénamide et donc une diminution de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide peuvent être attendues, ce qui peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique de Biktarvy et à l'apparition d'une résistance. En conséquence, l'emploi simultané n'est pas recommandé.
La co-administration de Biktarvy avec d'autres médicaments inhibant la P-gp et la BCRP (la ciclosporine par exemple) est susceptible d'augmenter l'absorption et la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide.
In vivo, le ténofovir alafénamide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP3A.
Le ténofovir est éliminé par les reins, par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active via les transporteurs d'anions OAT1, OAT3 et MRP4. La co-administration de ténofovir avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de ténofovir et/ou du médicament administré en même temps.
Médicaments éliminés par voie rénale
Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, la co-administration de Biktarvy et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (cidofovir par exemple) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation de Biktarvy doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par exemple aminoglycosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine 2).
Autres interactions
Les interactions entre les principes actifs de Biktarvy et des médicaments potentiellement co-administrés sont répertoriées dans le tableau 1 (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [geometric least-squares mean, GLSM] se situe dans les "↔" , au-dessus des "↑" ou au-dessous des "↓" limites d'équivalence prédéterminées; une valeur de 1,00 correspond alors à aucune variation des paramètres pharmacocinétiques. "b.i.d." signifie deux fois par jour et "q.d." signifie une fois par jour). Les interactions décrites sont basées sur des études menées avec Biktarvy ou les principes actifs de Biktarvy individuellement et/ou en association, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles susceptibles d'apparaître avec Biktarvy.
Tableau 1: Interactions entre Biktarvy ou son/ses principe(s) actif(s) individuel(s) et d'autres médicaments
Médicament par Effets sur la concentration des Recommandation concernant la
classe thérapeutique médicaments. Rapport moyen co-administration avec Biktarvy
/Mécanisme d'interac (intervalle de confiance à 90%)
tion possible pour ASC, Cmax, Cmin1
ANTIARYTHMIQUES
Dofétilide (non Les interactions avec les L'emploi simultané de Biktarvy et
autorisé en Suisse) principes actifs de Biktarvy n'ont dofétilide est contre-indiqué en raison
(Substrat de l'OCT2 pas été étudiées. d'éventuelles augmentations des
et du MATE1) concentrations plasmatiques de
dofétilide et d'évènements sérieux et/ou
mettant en jeu le pronostic vital, qui y
ont associés.
PRODUITS À BASE DE
PLANTES
Millepertuis (Hyperi Les interactions avec les La co-administration de Biktarvy avec le
cum perforatum) principes actifs de Biktarvy n'ont millepertuis est contre-indiquée, en
(Induction du pas été étudiées. La co-administrat raison de l'effet du millepertuis sur le
CYP3A, de l'UGT1A1 ion est susceptible d'entraîner composant bictégravir de Biktarvy.
et de la P-gp) une baisse des concentrations
plasmatiques de bictégravir et de
ténofovir alafénamide.
ANTI-INFECTIEUX
Antimycobactériens
Rifampicine (600 mg Bictégravir: ↓ ASC: 0,25 (0,22; En raison de l'action de la rifampicine
q.d.), bictégravir2 0,27) ↓ Cmax: 0,72 (0,67; 0,78) sur le principe actif du Biktarvy
(Induction du Les interactions avec le ténofovir bictégravir, l'emploi simultané de
CYP3A, de l'UGT1A1 alafénamide n'ont pas été Biktarvy et de rifampicine est
et de la P-gp) étudiées. L'emploi simultané de contre-indiqué.
rifampicine peut abaisser les
concentrations plasmatiques de
ténofovir alafénamide.
Rifabutine (300 mg Bictégravir: ↓ ASC: 0,62 (0,53; L'emploi simultané de Biktarvy et de
q.d.), bictégravir2 0,72) ↓ Cmin: 0,44 (0,37; 0,52) ↓ rifabutine n'est pas recommandé.
(Induction du CYP3A Cmax: 0,80 (0,67; 0,97) Les
et de la P-gp) interactions avec le ténofovir
alafénamide n'ont pas été
étudiées. L'emploi simultané de
rifabutine peut abaisser les
concentrations plasmatiques de
ténofovir alafénamide.
Rifapentine (Inducti Les interactions avec les L'emploi simultané de Biktarvy et de
on du CYP3A et de principes actifs de Biktarvy n'ont rifapentine n'est pas recommandé.
la P-gp) pas été étudiées. L'emploi
simultané de rifapentine peut
abaisser les concentrations
plasmatiques de bictégravir et
ténofovir alafénamide.
Principes actifs
antiviraux contre
le VIH-1
Atazanavir (300 mg Bictégravir: ↑ ASC: 4,06 (3,76; L'emploi simultané de Biktarvy et
q.d.), cobicistat 4,37) ↔ Cmax: 1,31 (1,23; 1,40) d'atazanavir n'est pas recommandé.
(150 mg q.d.), Ténofovir alafénamide: ↑ ASC: 1,75
bictégravir2 (Inhibi (1,55; 1,98) ↑ Cmax: 1,80 (1,49;
tion du CYP3A, de 2,18) Atazanavir: ↔ ASC: 1,06
l'UGT1A1 et de la (1,01; 1,11) ↔ Cmax: 0,98 (0,94;
P-gp/BCRP) Atazanavi 1,02) ↔ Cmin: 1,18 (1,06; 1,31)
r (300 mg q.d.),
cobicistat (150 mg
q.d.), ténofovir
alafénamide (10
mg)8 (Inhibition de
la P-gp/BCRP)
Atazanavir (400 mg Bictégravir: ↑ ASC: 4,15 (3,81;
q.d.), bictégravir2 4,51) ↔ Cmax: 1,28 (1,23; 1,33)
(Inhibition du
CYP3A et de l'UGT1A1
)
Principes actifs
antiviraux contre
le virus de l'hépati
te C
Lédipasvir/sofosbuvi Bictégravir: ↔ ASC: 1,00 (0,97; En cas d'emploi simultané aucun
r (90 mg/400 mg 1,03) ↔ Cmin: 1,04 (0,99; 1,09) ↔ ajustement de la posologie n'est
q.d.), bictégravir/e Cmax: 0,98 (0,94; 1,03) nécessaire.
mtricitabine/ Emtricitabine: ↔ ASC: 0,99 (0,95;
ténofovir alafénamid 1,02) ↔ Cmin: 1,03 (0,99; 1,07) ↔
e3 Cmax: 0,99 (0,94;1,05) Ténofovir
alafénamide: ↔ ASC: 1,27 (1,19;
1,34) ↔ Cmax: 1,17 (1,00; 1,38)
Lédipasvir: ↔ ASC: 0,87 (0,83;
0,92) ↔ Cmin: 0,90 (0,84; 0,96) ↔
Cmax: 0,85 (0,81; 0,90)
Sofosbuvir: ↔ ASC: 1,07 (1,01;
1,13) ↔ Cmax: 1,11 (1,00; 1,24)
Métabolite du sofosbuvir,
GS-331007: ↔ ASC: 1,11 (1,08;
1,14) ↔ Cmin: 1,02 (0,99; 1,06) ↔
Cmax: 1,10 (1,07; 1,13)
Sofosbuvir/velpatasv Bictégravir: ↔ ASC: 1,07 (1,03; En cas d'emploi simultané aucun
ir/ voxilaprévir 1,10) ↔ Cmin: 1,10 (1,05; 1,17) ↔ ajustement de la posologie n'est
(400/100/100+100 Cmax: 0,98 (0,94; 1,01) nécessaire.
mg4 q.d.), bictégrav Emtricitabine: ↔ ASC: 0,95 (0,93;
ir/emtricitabine/ 0,97) ↔ Cmin: 1,10 (1,05; 1,16) ↔
ténofovir alafénamid Cmax: 0,89 (0,83; 0,94) Ténofovir
e (Inhibition de la alafénamide: ↑ ASC: 1,57 (1,44;
P-gp/BCRP) 1,71) ↑ Cmax: 1,28 (1,09; 1,51)
Sofosbuvir: ↔ ASC: 1,09 (1,02;
1,15) ↔ Cmax: 1,14 (1,04; 1,25)
Métabolite du sofosbuvir,
GS-331007: ↔ ASC: 1,03 (1,00;
1,06) ↔ Cmin: 1,01 (0,98; 1,05) ↔
Cmax: 1,03 (0,99; 1,06)
Velpatasvir: ↔ ASC: 0,96 (0,90;
1,02) ↔ Cmin: 0,94 (0,88; 1,01) ↔
Cmax: 0,96 (0,91; 1,01)
Voxilaprévir: ↔ ASC: 0,91 (0,80;
1,03) ↔ Cmin: 0,97 (0,88; 1,06) ↔
Cmax: 0,90 (0,76; 1,06)
Antifongiques
Voriconazole (300 Bictégravir: ↑ ASC: 1,61 (1,41; En cas d'emploi simultané aucun
mg b.i.d.), bictégra 1,84) ↔ Cmax: 1,09 (0,96; 1,23) ajustement de la posologie n'est
vir2 (Inhibition du recommandé. Cependant la prudence est de
CYP3A) mise quant à la durée de l'emploi
simultané.
Itraconazole Posacon Les interactions avec les
azole (Inhibition principes actifs de Biktarvy n'ont
du CYP3A et de la pas été étudiées. Prévisible: ↑
P-gp/BCRP) bictégravir ↑ ténofovir alafénamide
ANTIBIOTIQUES
MACROLIDES
Azithromycine Les interactions avec les En cas d'emploi simultané aucun
Clarithromycine principes actifs de Biktarvy n'ont ajustement de la posologie n'est
(Inhibition du pas été étudiées. Prévisible: ↑ recommandé. Cependant la prudence est de
CYP3A et de la bictégravir ↑ ténofovir alafénamide mise quant à la durée de l'emploi
P-gp/BCRP) simultané.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Ténofovir alafénamide: ↓ ASC: 0,46 L'emploi simultané de Biktarvy et
(titrée de 100 mg à (0,40; 0,54) ↓ Cmax: 0,43 (0,36; carbamazépine n'est pas recommandé.
300 mg b.i.d.), 0,51) Les interactions avec le
emtricitabine/ténofo bictégravir n'ont pas été
vir alafénamide5 étudiées. L'emploi simultané de
(Induction du carbamazépine peut abaisser les
CYP3A, de l'UGT1A1 concentrations plasmatiques de
et de la P-gp) bictégravir.
Oxcarbazépine Les interactions avec les L'emploi simultané n'est pas recommandé.
Phénobarbital principes actifs de Biktarvy n'ont
Phénytoïne (Inductio pas été étudiées. L'emploi
n du CYP3A, de simultané d'oxcarbazépine, de
l'UGT1A1 et de la phénobarbital ou de phénytoïne
P-gp) peut abaisser les concentrations
plasmatiques de bictégravir et
ténofovir alafénamide.
ANTIACIDES, COMPLÉME
NTS ET MÉDICAMENTS
TAMPONS
Suspension antiacide Bictégravir (administration de la Pour les patientes non enceintes:
contenant du suspension antiacide 2 heures Biktarvy peut être pris à jeun au moins
magnésium/de l'alumi avant, à jeun): ↓ ASC: 0,48 (0,38; 2 heures avant l'administration
nium (dose unique 0,59) ↓ Cmax: 0,42 (0,33; 0,52) d'antiacides/compléments contenant du
de 20 ml6), bictégra Bictégravir (administration de la magnésium et/ou de l'aluminium. Biktarvy
vir (Chélation avec suspension antiacide 2 heures ne doit pas être pris simultanément avec
des cations polyvale après, à jeun): ↔ ASC: 0,87 (0,81; des antiacides/compléments contenant du
nts) 0,93) ↔ Cmax: 0,93 (0,88; 1,00) magnésium et/ou de l'aluminium ou
Bictégravir (administration jusqu'à 2 heures après leur
simultanée, à jeun): ↓ ASC: 0,21 administration en raison de la baisse
(0,18; 0,26) ↓ Cmax: 0,20 (0,16; substantielle attendue de l'exposition
0,24) Bictégravir (administration au bictégravir. Pour les patientes
simultanée avec de la nourriture): enceintes: Biktarvy peut être pris à
↓ ASC: 0,53 (0,44; 0,64) ↓ Cmax: jeun au moins 2 heures avant
0,51 (0,43; 0,62) l'administration d'antiacides/compléments
contenant du magnésium et/ou de
l'aluminium. Biktarvy ne doit pas être
pris en même temps que ou jusqu'à 6
heures après l'administration
d'antiacides/compléments contenant du
magnésium et/ou de l'aluminium, en
raison de la baisse substantielle
attendue de l'exposition au bictégravir.
Carbonate de calcium Bictégravir (administration Pour les patientes non enceintes:
(dose unique de simultanée, à jeun): ↓ ASC: 0,67 Biktarvy peut être pris à jeun au moins
1200 mg), bictégravi (0,57; 0,78) ↓ Cmax: 0,58 (0,51; 2 heures avant l'administration
r (Chélation avec 0,67) Bictégravir (administration d'antiacides/compléments contenant du
des cations polyvale simultanée avec de la nourriture): calcium ou simultanément avec de la
nts) ↔ ASC: 1,03 (0,89; 1,20) ↔ Cmax: nourriture. La prise régulière de
0,90 (0,78; 1,03) Biktarvy simultanément sans nourriture
ou jusqu'à 2 heures après
l'administration d'antiacides/compléments
contenant du calcium n'est pas
recommandée. Pour les patientes
enceintes: Biktarvy peut être pris à
jeun au moins 2 heures avant
l'administration d'antiacides/compléments
contenant du calcium ou simultanément
avec de la nourriture. La prise
régulière de Biktarvy simultanément sans
nourriture ou jusqu'à 6 heures après
l'administration d'antiacides/compléments
contenant du calcium n'est pas
recommandée.
Fumarate ferreux Bictégravir (administration Pour les patientes non enceintes:
(dose unique de 324 simultanée, à jeun): ↓ ASC: 0,37 Biktarvy peut être pris à jeun au moins
mg), bictégravir (0,33; 0,42) ↓ Cmax: 0,29 (0,26; 2 heures avant la prise d'un complément
(Chélation avec des 0,33) Bictégravir (administration à base de fer ou être pris conjointement
cations polyvalents) simultanée avec de la nourriture): avec de la nourriture. La prise
↔ ASC: 0,84 (0,74; 0,95) ↓ Cmax: régulière de Biktarvy simultanément sans
0,75 (0,65; 0,87) nourriture ou jusqu'à 2 heures après
l'administration de compléments à base
de fer n'est pas recommandée. Pour les
patientes enceintes: Biktarvy peut être
pris à jeun au moins 2 heures avant la
prise d'un complément à base de fer ou
être pris conjointement avec de la
nourriture. La prise régulière de
Biktarvy simultanément sans nourriture
ou jusqu'à 6 heures après
l'administration de compléments à base
de fer n'est pas recommandée.
Sucralfate Médicamen Les interactions avec les L'emploi simultané n'est pas recommandé.
t tampon (Chélation principes actifs de Biktarvy n'ont
avec des cations pas été étudiées. L'emploi
polyvalents) simultané peut abaisser les
concentrations plasmatiques de
bictégravir.
ANTIDÉPRESSEURS
Sertraline (dose Ténofovir alafénamide: ↔ ASC: 0,96 En cas d'emploi simultané aucun
unique de 50 mg), (0,89; 1,03) ↔ Cmax: 1,00 (0,86; ajustement de la posologie n'est
emtricitabine/ténofo 1,16) Sertraline: ↔ ASC: 0,93 nécessaire.
vir alafénamide7 (0,77; 1,13) ↔ Cmax: 1,14 (0,94;
1,38)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine (voie Les interactions avec les L'emploi simultané avec la ciclosporine
IV ou orale) (Inhibi principes actifs de Biktarvy n'ont (i.v. ou par voie orale) n'est pas
tion de la P-gp/BCRP pas été étudiées. Prévisible: ↑ recommandé. Si l'association est
) bictégravir ↑ ténofovir alafénamide nécessaire, une surveillance clinique et
biologique, notamment de la fonction
rénale, est recommandée.
ANTIDIABÉTIQUES
ORAUX
Metformine (500 mg Metformine: ↑ ASC: 1,39 (1,31; En cas d'emploi simultané aucun
b.i.d.), bictégravir 1,48) ↑ Cmin: 1,36 (1,21; 1,53) ↔ ajustement de la posologie n'est
/emtricitabine/ Cmax: 1,28 (1,21; 1,36) nécessaire.
ténofovir alafénamid
e (Inhibition
d'OCT2/MATE1)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate (0,180/ Norelgestromine: ↔ ASC: 1,08 En cas d'emploi simultané aucun
0,215/0,250 mg (1,05; 1,10) ↔ Cmin: 1,10 (1,05; ajustement de la posologie n'est
q.d.), éthinylestrad 1,15) ↔ Cmax: 1,23 (1,14; 1,32) nécessaire.
iol (0,025 mg Norgestrel: ↔ ASC: 1,13 (1,07;
q.d.), bictégravir2 1,19) ↔ Cmin: 1,14 (1,06; 1,22) ↔
Cmax: 1,15 (1,10; 1,21)
Éthinylestradiol: ↔ ASC: 1,04
(0,99; 1,10) ↔ Cmin: 1,05 (0,95;
1,14) ↔ Cmax: 1,15 (1,03; 1,27)
Norgestimate (0,180/ Norelgestromine: ↔ ASC: 1,12
0,215/0,250 mg (1,07; 1,17) ↔ Cmin: 1,16 (1,08;
q.d.)/ éthinylestrad 1,24) ↔ Cmax: 1,17 (1,07; 1,26)
iol (0,025 mg Norgestrel: ↔ ASC: 1,09 (1,01;
q.d.), emtricitabine 1,18) ↔ Cmin: 1,11 (1,03; 1,20) ↔
/ténofovir alafénami Cmax: 1,10 (1,02; 1,18)
de5 Éthinylestradiol: ↔ ASC: 1,11
(1,07; 1,16) ↔ Cmin: 1,02 (0,92;
1,12) ↔ Cmax: 1,22 (1,15; 1,29)
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Midazolam (2 mg, Midazolam: ↔ ASC: 1,15 (1,00; En cas d'emploi simultané aucun
sirop pour prise, 1,31) ↔ Cmax: 1,03 (0,87; 1,23) ajustement de la posologie n'est
dose unique), nécessaire.
bictégravir/emtricit
abine/ ténofovir
alafénamide
1 Toutes les limites de "sans effet" sont de 70%-143%.
2 Cette étude a été menée avec une dose unique de 75 mg de bictégravir.
3 Cette étude a été menée avec l'association bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide à 75/200/25 mg une fois par jour.
4 Étude menée avec un supplément de 100 mg de voxilaprévir pour atteindre l'exposition au voxilaprévir attendue chez les patients infectés par le VHC.
5 Cette étude a été menée avec emtricitabine/ténofovir alafénamide à 200/25 mg une fois par jour.
6 L'antiacide à la concentration maximale contenait 80 mg d'hydroxyde d'aluminium, 80 mg d'hydroxyde de magnésium et 8 mg de siméthicone par ml.
7 Cette étude a été menée avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide à 150/150/200/10 mg une fois par jour.
8 Cette étude a été menée avec emtricitabine/ténofovir alafénamide à 200/10 mg une fois par jour.
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