PharmacocinétiqueAbsorption
Après prise orale de Biktarvy, les concentrations plasmatiques maximales du bictégravir sont atteintes 2,0 à 4,0 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du bictégravir n'a pas été déterminée. Par rapport à la prise à jeun, l'administration de Biktarvy avec un repas modérément riche en graisses (env. 600 kcal, 27% de lipides) ou un repas riche en graisses (env. 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une augmentation des valeurs de l'ASC du bictégravir (de 24%). Cette modification n'est pas considérée cliniquement significative.
Après administration orale de Biktarvy avec ou sans nourriture à des adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques moyens du bictégravir étaient, avec des doses multiples (CV%) Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), ASCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) et Crés = 2,61 µg/ml (35,2%).
L'emtricitabine est rapidement et largement absorbée après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 1,5 à 2 heures après la prise de Biktarvy. La biodisponibilité absolue moyenne de l'emtricitabine sous forme de gélule à 200 mg était de 93%. La biodisponibilité absolue moyenne de la solution d'emtricitabine à 10 mg/ml lors de la prise était de 75%. La prise d'emtricitabine avec de la nourriture n'avait aucun effet sur l'exposition systémique à l'emtricitabine.
Après administration orale de Biktarvy avec ou sans nourriture à des adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques moyens d'emtricitabine avec des doses multiples (CV%) étaient Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), ASCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) et Crés = 0,096 µg/ml (37,4%).
Le ténofovir alafénamide est rapidement absorbé après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 0,5 à 2,0 heures après la prise de Biktarvy. Par rapport à la prise à jeun, l'administration du ténofovir alafénamide avec un repas modérément riche en graisses (env. 600 kcal, 27% de lipides) et un repas riche en graisses (env. 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une augmentation de l'ASClast de 48% et 63%, respectivement. Ces faibles modifications modérées ne sont pas considérées cliniquement significatives.
Après administration orale de Biktarvy avec ou sans nourriture à des adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques moyens du ténofovir alafénamide, avec des doses multiples (CV%) étaient Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) et ASCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
Distribution
Bictégravir
La liaison in vitro du bictégravir aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine sérique humaine) était > 99% (fraction libre env. 0,25%). Le rapport de la concentration sanguine à la concentration plasmatique du bictégravir était in vitro de 0,64.
Emtricitabine
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était < 4% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,02 à 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale atteinte, le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.
Ténofovir alafénamide
La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons recueillis au cours d'études cliniques était d'environ 80%. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était < 0,7% et était indépendante de la concentration dans une plage de 0,01 à 25 µg/ml.
Des études de distribution effectuées chez le chien ont montré 24 heures après administration de [14C]-TAF une radioactivité [14C] de 5,7 à 15 fois plus élevée dans les tissus lymphatiques (ganglions iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques ainsi que rate) par rapport à une dose équivalente de [14C]-TDF.
Métabolisme
Bictégravir
La métabolisation est la voie d'élimination majeure pour le bictégravir chez l'humain et concerne > 90% de la dose orale absorbée. Les études de phénotypage in vitro ont montré que le bictégravir est principalement métabolisé par le CYP3A et l'UGT1A1. On a identifié au total 20 métabolites du bictégravir. Après l'administration orale d'une dose unique de [14C]bictégravir, le bictégravir inchangé constituait 60% et les deux métabolites hydroxy-GS-9883-sulfate et GS-9883-glucuronide constituaient 17,7% et 7,6% de l'espèce radioactive dans le plasma.
Soixante pour cent de la dose radioactive étaient éliminés dans les fèces: 31% de la dose sous forme de substance initiale inchangée et 13% de la dose sous forme de conjugué desfluorohydroxy-BIC-cystéine. D'autres métabolites oxydatifs moins importants étaient présents dans les fèces. Trente-cinq pour cent de la dose étaient éliminés dans l'urine, principalement sous forme de glucuronide de bictégravir (21% de la dose) et sous la forme de 19 autres métabolites oxydatifs moins importants et leurs conjugués de phase II. L'élimination rénale de la substance initiale inchangée était minime (3,6% de la dose).
Emtricitabine
Après administration de [14C]-FTC, la dose d'emtricitabine a été totalement éliminée avec l'urine (env. 86%) et les fèces (env. 14%). Treize pour cent de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme de trois métabolites présumés. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol en diastéréoisomères 3'-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.
Ténofovir alafénamide
La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme, représentant > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), qui est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil, les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 25 mg de ténofovir alafénamide, aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma en comparaison à une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil.
In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par le CYP3A4.
Élimination
Bictégravir
Le bictégravir est principalement éliminé par le métabolisme hépatique. L'excrétion rénale du bictégravir intact est une voie mineure (env. 3,6% de la dose). La demi-vie plasmatique du bictégravir était de 17,3 heures.
Emtricitabine
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. La demi-vie plasmatique de l'emtricitabine était d'environ 10 heures.
Ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale du ténofovir alafénamide intact est négligeable, car < 1% de la dose est éliminée par les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du bictégravir après administration répétée est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 25 mg à 100 mg. Après prise répétée dans l'éventail de doses jusqu'à 300 mg ou prise unique jusqu'à 600 mg, l'exposition au bictégravir augmente moins que d'une façon proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de l'emtricitabine après administrée répétée est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 25 mg à 200 mg. L'exposition au ténofovir alafénamide est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 8 mg à 125 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Dans des analyses de population reposant sur des données pharmacocinétiques combinées provenant d'études menées chez des adultes, aucune différence cliniquement pertinente liée à l'âge, au sexe ou à l'origine ethnique, concernant les expositions au bictégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide n'a été identifiée. Il n'existe cependant que des données limitées pour les patients âgés de > 65 ans. Étant donné qu'en général la fonction rénale décroît avec l'âge, il existe, théoriquement, chez les patients âgés un risque d'exposition accrue au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes.
Troubles de la fonction hépatique
Bictégravir: chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) l'exposition systémique moyenne de bictégravir était de 41% plus faible que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition du bictégravir non lié (libre), corrigée en tenant compte de la liaison aux protéines, n'était que de 23% plus faible que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale.
Emtricitabine: la pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative et de ce fait, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait être faible.
Ténofovir alafénamide: aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir étaient respectivement de 46% et de 37% plus faibles que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, étaient similaires lors d'insuffisance hépatique sévère et de fonction hépatique normale.
Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C
La pharmacocinétique du bictégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'a pas été étudiée chez les patients co-infectés avec le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C.
Troubles de la fonction rénale
L'exposition globale systémique moyenne au bictégravir était plus faible chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥ 15 à < 30 ml/min) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (Tableau 5). Cependant, les concentrations plasmatiques du bictégravir non lié (libre), corrigées en tenant compte de la liaison aux protéines, étaient similaires pour l'insuffisance rénale sévère et la fonction rénale normale.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir chez des patients, ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à sévère est décrite dans le tableau 5.
La sécurité d'emploi de Biktarvy n'a pas été étudiée chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée de ≥ 15 à < 30 ml/min.
Tableau 5: Pharmacocinétique en cas de fonction rénale normale et à divers degrés de gravité de l'insuffisance rénale
ASC μg•h/ml Moyenne
(CV%)
Clairance de la ≥90 60-89c 30-59d ≥15 à < 30
créatinine (ml/min)
Bictégravir 170 (24,8)a, b N/A N/A 138 (44,4)b, g
Emtricitabine 11,4 (11,9)c, d 17,6 (18,2)d, e 23,0 (23,6)d, f 33,7 (6)h, i
Ténofovir alafénamid 0,23 (47,2)c, d 0,24 (45,6)d, e 0,26 (58,8)d, f 0,51 (47,3)j, k
e
Ténofovir 0,32 (14,9)c, d 0,46 (31,5)d, e 0,61 (28,4)d, f 2,07 (47,1)j, k
N/A = non applicable, aucune donnée disponible
a N = 8; étude GS-US-141-1479.
b Cette étude a été effectuée avec une dose unique de 75 mg de bictégravir.
c N = 18; d'après l'étude GS-US-292-0112 avec des adultes infectés par le VIH ayant une fonction rénale normale.
d Cette étude a été effectuée avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide à 150/150/200/10 mg q.d.
e N = 11; ces adultes infectés par le VIH, de l'étude GS-US-292-0112, avaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.
f N = 18; d'après l'étude GS-US-292-0112 chez des adultes infectés par le VIH.
g N = 10; étude GS-US-141-1479.
h N = 5; étude FTC-107.
i Cette étude a été effectuée avec une dose unique de 200 mg d'emtricitabine.
j N = 14; étude GS-US-120-0108.
k Cette étude a été effectuée avec une dose unique de 25 mg de ténofovir alafénamide.
Insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min)
Les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) sous hémodialyse chronique ayant reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous forme d'association à dose fixe en comprimé dans le cadre de l'étude GS-US-292-1825 ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale. Dans la phase d'extension de l'étude GS-US-292-1825, il a été observé que le Crés du bictégravir était plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ayant reçu Biktarvy par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, mais il a été estimé que cette différence n'était pas cliniquement pertinente. Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique dans cette étude (voir "Effets indésirables" ).
Il n'existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique du bictégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) qui ne sont pas sous hémodialyse chronique. La sécurité de Biktarvy n'a pas été établie chez ces patients.
Grossesse et postpartum
Les expositions au bictégravir, à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide étaient plus faibles pendant la grossesse qu'après la naissance. En revanche, les expositions après la naissance étaient, généralement, plus élevées que celles chez les adultes non enceintes (tableau 6). D'une manière générale, les expositions lors du deuxième et du troisième trimestres de grossesse étaient similaires, et les expositions aux semaines 6 et 12 après l'accouchement étaient, généralement, comparables. En s'appuyant sur les rapports expositions/effets du bictégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, la variation des expositions pendant la grossesse n'a pas été considérée comme cliniquement significative. Lors de l'utilisation concomitante chez la patiente enceinte avec des médicaments ou compléments oraux contenant des cations polyvalents, des ajustements posologiques spécifiques sont toutefois recommandés (voir "Interactions" et "Grossesse/Allaitement" ). La demi-vie médiane (Q1, Q3) du bictégravir était chez les nouveau-nés (n = 10) de 43,1 heures (38,4; 57,6) versus 17,3 heures chez les adultes (voir "Pharmacocinétique – Élimination" ) indiquant ainsi que l'élimination du bictégravir chez les nouveau-nés était prolongée.
Tableau 6: Paramètres PK de bictégravir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide à l'état d'équilibre après l'administration par voie orale de Biktarvy à des femmes enceintes, infectées par le VIH, virologiquement supprimées au cours du troisième trimestre de grossesse et à la semaine 12 après l'accouchement par rapport aux données historiques d'adultes non enceintes atteintes du VIH-1
Moyenne du paramètre Troisième trimestre de Semaine 12 après Adultes non enceintes
(CV %) grossesse (N = 30) l'accouchement (N = 32) atteintes du VIH-1
Bictégravir
Cmax (µg par ml) 5,37 (25,9) 11,0 (24,9) 6,15 (22,9)b
ASCtau (µg•h par ml) 60,2 (29,1) 148 (28,5) 102 (26,9)b
ASCtau non liée a 0,219 (33,9) 0,374 (32,2) ND
(µg•h par ml)
Ctrough (µg par ml) 1,07 (41,7) 3,64 (34,1) 2,61 (35,2)b
Emtricitabine
Cmax (µg par ml) 2,59 (26,5) 3,36 (26,9) 2,13 (34,7)c
ASCtau (µg•h par ml) 10,4 (20,3) 15,3 (21,9) 12,3 (29,2)c
Ctrough (µg par ml) 0,05 (27,2) 0,08 (33,7) 0,096 (37,4)c
Ténofovir alafénamid
e
Cmax (µg par ml) 0,27 (42,1) 0,49 (52,5) 0,121 (15,4)d
ASCtau (µg•h par ml) 0,21 (45,0) 0,30 (31,8) 0,142 (17,3)d
ASCtau non liée a 0,016 (28,4) 0,017 (23,4) ND
(µg•h par ml)
CV = coefficient de variation; ND = non disponible
a Calculée en corrigeant l'ASCtau individuelle estimée selon le pourcentage de la fraction non liée.
b D'après les analyses PK de la population des études 1489, 1490, 1844 et 1878; N = 1193.
c D'après les analyses PK intensives des études 1489, 1490, 1844 et 1878; N = 77.
d D'après les analyses PK de la population des études 1489 et 1490; N = 486.
|
