Interactions

La prudence est de mise lors de la prescription de Delstrigo avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine, étant donné le risque de perte d'efficacité et de développement d'une résistance au traitement antirétroviral (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Association avec le triméthoprime ou le co-trimoxazole:
Il a été démontré que l'administration de 160 mg une fois par jour de triméthoprime (un composant du co-trimoxazole) augmente l'exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Dans la mesure où il n'existe aucune insuffisance rénale, un ajustement de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire. L'effet de fortes doses de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié.
Exacerbation aiguë sévère de l'hépatite B chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB
Tous les patients porteurs du VIH-1 doivent être dépistés pour le VHB avant de commencer une thérapie antirétrovirale. Delstrigo n'est pas autorisé pour le traitement des infections chroniques par le VHB, et la sécurité et l'efficacité de Delstrigo n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB.
Si vous suivez en même temps une thérapie antivirale contre l'hépatite B ou C, veuillez également lire l'information professionnelle de ces médicaments qui font part de cette thérapie. Delstrigo ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des promédicaments du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil pour le traitement d'une infection par l'hépatite B.
Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B (p.ex. décompensation hépatique et insuffisance hépatique) ont été rapportées après arrêt de la lamivudine ou du ténofovir-DF, deux des composants de Delstrigo, chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB. Les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB devraient être étroitement surveillés, tant sur le plan clinique qu'au niveau des valeurs de laboratoire, pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Delstrigo. L'instauration d'un traitement contre l'hépatite B peut être justifiée dans certains cas, notamment chez des patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation et une défaillance hépatiques.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui reçoivent une thérapie antirétrovirale présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals et doivent être surveillées en conséquence. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif de la thérapie doit être envisagé chez ces patients.
Les recommandations thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH devraient être suivies pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
Affections hépatiques
Des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère qui ont reçu du ténofovir-DF ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir, proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).
Les données concernant la sécurité et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique sont très limitées.
On dispose de données limitées sur la sécurité et l'efficacité du ténofovir-DF chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques ou rénaux. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population de patients.
Hépatite B chronique
Les patients doivent être informés que le ténofovir-DF ne prévient pas le risque de transmission du virus VHB par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
Apparition ou aggravation d'une insuffisance rénale
Des cas d'insuffisance rénale, y compris de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (lésion des tubules rénaux associée à une hypophosphatémie sévère), ont été rapportés en relation avec l'utilisation de ténofovir-DF, l'un des composants de Delstrigo.
Delstrigo doit être évité en cas d'utilisation concomitante ou récente de principes actifs néphrotoxiques (p.ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] à doses fortes ou multiples) (voir «Interactions»). Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après l'instauration d'AINS à doses fortes ou multiples chez des patients infectés par le VIH ayant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal et qui semblaient stables sous ténofovir-DF. Certains patients ont dû être hospitalisés et avoir une hémodialyse. Des alternatives aux AINS devraient être envisagées si nécessaire chez des patients à risque de dysfonctionnement rénal.
Il est recommandé d'évaluer la clairance estimée de la créatinine et de mesurer la glycosurie et la protéinurie chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Delstrigo, et même pendant le traitement si la situation clinique le justifie.
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Delstrigo et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
La lamivudine et le ténofovir-DF, deux composants de Delstrigo, sont principalement excrétés par les reins. Delstrigo devrait être arrêté si la clairance estimée de la créatinine baisse en-dessous de 50 ml par minute car l'ajustement de l'intervalle de dosage nécessaire pour la lamivudine et le ténofovir-DF ne peut se faire avec l'association fixe en comprimé.
Des douleurs osseuses persistantes ou s'aggravant, des douleurs dans les extrémités, des fractures et/ou des douleurs ou une faiblesse musculaires pourraient être des manifestations d'une tubulopathie rénale proximale et devraient inciter à une évaluation de la fonction rénale chez les patients à risque.
Perte osseuse et défauts de minéralisation
Densité minérale osseuse dans la population adulte: Dans des études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1, le ténofovir-DF (un composant de Delstrigo) a été lié à une baisse légèrement plus marquée de la densité minérale osseuse (DMO) et à une augmentation des biomarqueurs osseux, suggérant un renouvellement osseux plus élevé par rapport aux comparateurs. Les taux sériques de parathormone et de 1,25-vitamine D ont également été plus élevés chez les participants aux études recevant le ténofovir-DF. Consulter l'information professionnelle sur le ténofovir-DF pour de plus amples informations.
On ne connaît pas les effets des variations de la DMO et des marqueurs biochimiques associées au ténofovir-DF sur la santé osseuse à long terme et le risque ultérieur de fracture. Une évaluation de la DMO devrait être envisagée chez les patients adultes infectés par le VIH-1 qui ont des antécédents de fracture osseuse pathologique ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de perte osseuse. Une supplémentation en calcium et en vitamine D pourrait être bénéfique à tous les patients, bien que son effet n'ait pas été étudié. L'avis d'un spécialiste devrait être sollicité en cas de suspicion d'anomalies osseuses.
Densité minérale osseuse dans la population pédiatrique: Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme du ténofovir-DF sur la toxicité osseuse. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée afin d'évaluer, au cas par cas, le rapport bénéfices/risques du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision d'arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d'une supplémentation.
Le ténofovir-DF peut entraîner une diminution de la DMO. Les effets de ces modifications de la DMO associées au ténofovir-DF sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fractures ne sont pas élucidés. L'avis d'un endocrinologue et/ou d'un néphrologue doit être sollicité en cas de suspicion ou de confirmation d'anomalies osseuses chez des patients pédiatriques.
Défauts de minéralisation: Des cas d'ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se manifestant par des douleurs osseuses ou des douleurs dans les extrémités et pouvant favoriser la survenue de fractures, ont été rapportés en relation avec l'utilisation du ténofovir-DF. Des arthralgies et des douleurs ou une faiblesse musculaires ont également été rapportées dans des cas de tubulopathie rénale proximale. Une hypophosphatémie et une ostéomalacie secondaires à une tubulopathie rénale proximale devraient être évoquées chez des patients à risque de dysfonctionnement rénal présentant des symptômes osseux ou musculaires qui persistent ou s'aggravent au cours d'un traitement par des médicaments contenant du ténofovir-DF.
Co-administration avec d'autres médicaments
Delstrigo est une association fixe de doravirine, de lamivudine et de ténofovir-DF. Delstrigo ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine, ni avec des médicaments contenant du ténofovir-DF ou du ténofovir alafénamide, ni avec de l'adéfovir dipivoxil. Delstrigo ne doit pas être administré avec la doravirine sauf si c'est nécessaire pour un ajustement de la posologie (p.ex. avec la rifabutine) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Syndrome de restauration immunitaire
Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Pendant la phase initiale d'un traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PjP) ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.
Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite, syndrome de Guillain-Barré et hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
Lactose
Delstrigo contient du lactose monohydraté.
Les patients présentant la forme héréditaire rare d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose devraient donc s'abstenir de prendre ce médicament.
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques/-tidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondrial. Ces données ne modifient en rien les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection par le VIH reste possible chez les patients sous Delstrigo ou toute autre thérapie antirétrovirale. Une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH reste par conséquent indispensable.
Ostéonécrose
Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie par le VIH et/ou recevant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin s'ils éprouvent des problèmes articulaires, des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Pancréatite
Des cas de pancréatite sont survenus rarement chez l'adulte, plus fréquemment chez l'enfant. On ignore cependant s'ils sont à rapporter au traitement ou à la maladie à VIH elle-même. Le traitement par Delstrigo devrait être interrompu immédiatement, si des signes cliniques, des symptômes ou des anomalies des paramètres de laboratoire apparaissent qui indiquent une pancréatite. Il faut toujours penser à l'éventualité d'une pancréatite lorsque le patient se plaint de douleurs abdominales, de nausées, de vomissements ou présente une élévation des marqueurs biochimiques.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage.
Interactions
Delstrigo est un traitement complet de l'infection par le VIH-1; en conséquence Delstrigo ne doit pas être administré avec d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement de l'infection par le VIH-1.
Delstrigo contient de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de sorte que toutes les interactions identifiées pour chacun de ces agents peuvent se produire avec Delstrigo. Aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue entre la doravirine, la lamivudine et le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Delstrigo
Médicaments affectant la fonction rénale:
La lamivudine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active, la co-administration de Delstrigo avec des médicaments qui diminuent la fonction rénale ou sont en compétition pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques de lamivudine, de ténofovir et/ou d'autres médicaments éliminés par voie rénale. Exemples de médicaments excrétés par sélection tubulaire active: aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminosides (p.ex. gentamicine) et AINS à doses fortes ou multiples.
Doravirine:
La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent affecter la clairance de la doravirine.
Inducteurs du CYP3A
La co-administration de Delstrigo avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine et réduire de ce fait son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée. Il est recommandé d'observer un délai minimum de 4 semaines avant d'administrer Delstrigo suite à un traitement par des inducteurs puissants du CYP3A.
La co-administration de Delstrigo avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. dabrafénib, lésinurad, bosentan, modafinil, éthyle de telotristat) devrait être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, une dose supplémentaire de 100 mg de doravirine devrait être administrée env. 12 heures après la prise de Delstrigo.
Inhibiteurs du CYP3A
La co-administration de Delstrigo avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Aucune adaptation de la dose n'est cependant recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A.
Lamivudine:
In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
La co-administration d'une solution à base de sorbitol et de lamivudine a entrainé une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine. La co-administration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
Ténofovir disoproxil:
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (voir «Pharmacocinétique»), la co-administration de Delstrigo avec des médicaments qui diminuent la fonction rénale ou sont en compétition pour la sécrétion tubulaire active via OAT1, OAT3 ou MRP4 peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir.
Effet de Delstrigo sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Doravirine
Il est improbable que la doravirine dosée à 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.
Substrats du CYP3A
La co-administration de doravirine et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a diminué de 18% l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. La prudence est donc de mise lors de la co-administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et qui possèdent une marge thérapeutique étroite (p.ex. le tacrolimus et le sirolimus).
Lamivudine
La lamivudine n'est ni inhibitrice ni inductrice des enzymes du CYP.
Ténofovir
Sur la base des résultats des études in vitro et de la voie d'élimination connue du ténofovir, le potentiel d'interactions médiées par le CYP impliquant le ténofovir et d'autres médicaments est faible. Même à des concentrations nettement (env. 300 fois) plus élevées que celles atteintes in vivo, le ténofovir n'a pas inhibé in vitro la métabolisation de médicaments médiée par des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans leur biotransformation (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1/2). Le ténofovir disoproxil à la concentration de 100 µmol/l n'a pas eu d'effet sur les isoenzymes du CYP450, à l'exception du CYP1A1/2, pour lequel une réduction faible (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme de son substrat a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions cliniquement significatives entre le ténofovir-DF et des médicaments métabolisés par le CYP450 est improbable.
Tableau des interactions
Le tableau 1, présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec les constituants de Delstrigo, mais il n'est pas exhaustif. Pour les autres interactions possibles entre la lamivudine ou le ténofovir-DF et d'autres médicaments, voir «Mises en garde et précautions».
Le tableau indique les rapports entre les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise du médicament avec/sans comédication avec les intervalles de confiance (IC) à 90%. La direction de la flèche indique la variation de l'exposition (Cmax, ASC ou C24) à chacun des principes actifs (↑ = hausse d'un facteur de plus de 1,25 fois, ↓ = baisse d'un facteur de moins de 0,8 fois, ↔ = pas de changement).
Tableau 1: Interactions et doses recommandées en co-administration avec d'autres médicaments

Médicaments pour lesquels aucune interaction avec Delstrigo n'a été observée ou n'est prédite
Des études cliniques ont examiné les interactions entre Delstrigo et les médicaments suivants, et aucun de ces médicaments ne requiert une adaptation de la dose: antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone, pantoprazole, atorvastatine, un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel, metformine, méthadone, midazolam, sofosbuvir/lédipasvir, elbasvir/grazoprévir, dolutégravir, lamivudine ou ténofovir-DF.
Aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue lors de l'utilisation simultanée de Delstrigo et des principes actifs suivants: abacavir, emtricitabine, enfuvirtide, raltégravir, maraviroc, ténofovir alafénamide, buprénorphine, naloxone, daclatasvir, siméprévir, diltiazem, vérapamil, rosuvastatine, simvastatine, canagliflozine, liraglutide, sitagliptine, lisinopril ou oméprazole.
Sur la base des résultats des études in vitro et des voies d'élimination connues du ténofovir, le potentiel d'interactions médiées par le CYP entre le ténofovir-DF et d'autres médicaments est faible.
Aucune interaction d'importance clinique n'a été observée dans des études chez des volontaires sains entre le ténofovir-DF et les médicaments suivants: entécavir, méthadone, contraceptifs oraux, sofosbuvir et tacrolimus.
D'une part, la lamivudine n'est pas métabolisée dans une mesure significative par les enzymes du CYP, d'autre part, elle n'inhibe ni ne stimule ce système enzymatique; la survenue d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes par ces voies métaboliques est donc improbable.