Propriétés/EffetsCode ATC
N07XX08
Mécanisme d'action
Le tafamidis est un stabilisateur sélectif de la TTR. Le tafamidis se lie de façon non coopérative aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères, c'est-à-dire l'étape limitant la vitesse dans l'amyloïdogénèse. L'inhibition de la dissociation du tétramère de TTR constitue la base de l'utilisation de tafamidis pour réduire la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations d'origine cardiovasculaire des patients atteints d'ATTR-CM.
Pharmacodynamique
La stabilité du tétramère de TTR dans des conditions de dénaturation a pu être évaluée au moyen d'un test de stabilisation de TTR utilisé comme marqueur pharmacodynamique.
Le tafamidis a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR, comme l'ont montré les essais cliniques après une prise unique quotidienne. Le tafamidis a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants supplémentaires testés ex-vivo, démontrant ainsi la stabilisation de la TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.
Électrophysiologie cardiaque
À environ 2.2 fois la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l'état d'équilibre à la dose recommandée, le tafamidis n'allonge pas l'intervalle QTc dans une mesure cliniquement pertinente.
Efficacité clinique
ATTR-CM
L'efficacité a été démontrée dans une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, contrôlée par placebo et randomisée sur 3 groupes de 441 patients atteints d'ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du tafamidis méglumine 20 mg (n=88) ou 80 mg [administré sous forme de quatre capsules de 20 mg] (n=176), soit le placebo correspondant (n=177) en plus des traitements habituels (p.ex. diurétiques) une fois par jour sur une durée de 30 mois. L'attribution des traitements a été stratifiée en fonction des variants du génotype TTR ou de l'absence de tels variants et en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion (classe NYHA). Le Tableau 1 présente les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion des patients.
Tableau 1: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion des patients
Caractéristique Tafamidis méglumine combiné, doses de 20 mg Placebo n=177
et 80 mg n=264
Âge - années
Moyenne (écart type) 74.5 (7.2) 74,1 (6,7)
Valeur médiane (minimum, 75 (46, 88) 74 (51, 89)
maximum)
Sexe — nombre (%)
Hommes 241 (91.3) 157 (88.7)
Femmes 23 (8.7) 20 (11.3)
Génotype TTR — nombre (%)
ATTRm 63 (23.9) 43 (24.3)
ATTRwt 201 (76.1) 134 (75.7)
Classe de la NYHA — nombre (%)
Classe I de la NYHA 24 (9.1) 13 (7.3)
Classe II de la NYHA 162 (61.4) 101 (57.1)
Classe III de la NYHA 78 (29.5) 63 (35.6)
Abréviations: ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage.
L'analyse principale a utilisé une combinaison hiérarchique appliquant la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F-S) à la mortalité toutes causes confondues et à la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, définie comme le nombre de fois où un sujet est hospitalisé pour la prise en charge d'une morbidité cardiovasculaire. La méthode a été utilisée pour comparer chaque patient avec tous les autres patients d'une même strate, par paires. Pour ce faire, la hiérarchie suivante a été observée: mortalité totale (mortalité toutes causes confondues), suivie de l'hospitalisation d'origine cardiovasculaire s'il n'y a pas de possibilité de différenciation basée sur la mortalité.
L'analyse a montré une réduction significative (p=0.0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire dans les groupes ayant reçu 20 mg et 80 mg de tafamidis méglumine comparé au placebo (voir Tableau 2).
Tableau 2: Analyse principale de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire selon la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F-S)
Analyse principale Tafamidis méglumine Placebo n=177
combiné, doses de 20 mg
et 80 mg n=264
Nombre de patients vivants* (%) au mois 30 186 (70.5) 101 (57.1)
Nombre moyen d'hospitalisations d'origine 0.297 0.455
cardiovasculaire pendant 30 mois (par patient et
par an) parmi les patients vivants au mois 30†
Valeur de p d'après la méthode de F-S 0.0006
* La transplantation cardiaque et le recours à un dispositif d'assistance cardiaque mécanique sont considérés comme des indicateurs d'une phase terminale imminente. Ainsi, ces patients sont considérés comme l'équivalent d'un décès dans l'analyse et ne sont pas comptés dans la catégorie "Nombre de patients vivants au mois 30" même s'ils sont encore en vie lors de l'examen de suivi effectué après 30 mois.† Moyenne descriptive chez les patients ayant survécu après 30 mois.
L'analyse des différentes composantes de l'analyse principale (mortalité toutes causes confondues et hospitalisations d'origine cardiovasculaire) a également montré des réductions significatives pour le tafamidis méglumine comparé au placebo.
Le rapport de risque selon le modèle à risques proportionnels de Cox était de 0.698 (IC à 95% 0.508, 0.958) pour la mortalité toutes causes confondues pour les deux doses de tafamidis méglumine combinées. Cela représente une réduction de 30.2% (p=0.0259) du risque de mortalité par rapport au groupe placebo. La Figure 1 présente la courbe de Kaplan-Meyer indiquant le délai avant mortalité toutes causes confondues.
Figure 1: Mortalité toutes causes confondues*
* Classification des transplantations cardiaques et des dispositifs d'assistance cardiaque comme des décès. Rapport de risque d'après le modèle à risques proportionnels de Cox avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage) et classification NYHA à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA) comme facteurs.
Le nombre d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire a été significativement moindre avec le tafamidis méglumine comparativement au placebo. La réduction du risque est de 32.4% (voir Tableau 3).
Tableau 3: Fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire
Tafamidis méglumine Placebo n=177
combiné, doses de 20 mg et
80 mg n=264
Nombre total (%) de patients hospitalisés pour 138 (52.3) 107 (60.5)
des troubles d'origine cardiovasculaire
Nombre annuel d'hospitalisations d'origine 0.4750 0.7025
cardiovasculaire*
Différence de traitement entre les données 0.6761
combinées sur le tafamidis méglumine et le
placebo (rapport de risque relatif)*
Valeur de p* <0.0001
Abréviations: NYHA = New York Heart Association
* Analyse basée sur un modèle de régression de Poisson avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage), classification NYHA à l'inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA), rapport entre traitement et génotype TTR ainsi que rapport entre traitement et classification NYHA à l'inclusion comme facteurs.
Les résultats de la méthode F-S, représentés par le taux de succès pour le critère d'efficacité combiné et ses composantes (mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire), ont été en faveur du tafamidis méglumine dans les sous-groupes suivants (type sauvage, type héréditaire et classes I et II de la NYHA) par rapport au placebo, sauf pour la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire chez les patients de classe III de la NYHA (voir Figure 2).
Figure 2: Résultats de la méthode F-S et composantes par sous-groupe et par dose
Abréviations: ATTRm = Variant héréditaire de l'amylose à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervalle de confiance.
*Résultats de la méthode F-S présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire).
Classification des transplantations cardiaques et des dispositifs d'assistance cardiaque dans les décès.
En appliquant la méthode F-S à chaque groupe posologique, le tafamidis méglumine a réduit le critère combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d'origine cardiovasculaire aussi bien pour la dose de 20 mg que pour la dose de 80 mg comparativement au placebo (p=0.0048 et p=0.0030).
L'effet thérapeutique du tafamidis méglumine, accompagné de critères d'évaluation secondaires concernant la capacité fonctionnelle et l'état de santé, a été évalué au moyen du Test de marche de six minutes (6 Minute Walk Test, 6MWT) et du score global du questionnaire général sur la cardiomyopathie de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
Un effet thérapeutique significatif en faveur du tafamidis méglumine a été observé pour la première fois au mois 6 et s'est maintenu jusqu'au mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ-OS. Les biomarqueurs associés à l'insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégié le tafamidis méglumine par rapport au placebo.
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