Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration d'une dose unique de 100 mg par voie orale, la biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib était de 34% (compris entre: 32% et 37%). Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité du larotrectinib en solution buvable était similaire à celle de la gélule, avec une Cmax 36% plus élevée avec la solution buvable. Les valeurs de Cmax et de l'AUC des gélules étaient proportionnelles à la dose jusqu'à 400 mg (c'est-à-dire le double de la dose journalière maximale recommandée de 100 mg deux fois par jour) et légèrement plus que proportionnelles à la dose pour des doses allant de 600 à 900 mg.
Chez les sujets sains ayant reçu Vitrakvi après un repas à forte teneur lipidique et hautement calorique, la Cmax du larotrectinib était environ 35% moins élevée que celle mesurée après une nuit à jeun, et il n'y a pas eu d'effet sur l'AUC.
Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de Vitrakvi, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du larotrectinib a été atteinte environ 1 heure après la prise. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (± écart-type) de la Cmax et l'AUC quotidienne à l'état d'équilibre chez l'adulte étaient respectivement de 914 (± 445) ng/mL et de 5410 (± 3813) ng*h/mL.
Distribution
Le volume de distribution moyen du larotrectinib chez des sujets sains adultes était de 48 l suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg, ce qui indique une distribution modérée dans les tissus depuis le plasma. La liaison du larotrectinib aux protéines du plasma humain in vitro était d'environ 70%, indépendamment de la concentration de la substance active. Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique était d'environ 0,9.
Métabolisme
In vitro, le larotrectinib est principalement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4/5. Suite à l'administration orale d'une dose unique de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, les principaux composants médicamenteux radioactifs en circulation sont le larotrectinib sous forme inchangée (33%) et un O-glucuronide, formé après la perte de la fraction hydroxypyrrolidine-urée (44%).
Élimination
La demi-vie du larotrectinib dans le plasma de patients atteints de cancer ayant reçu 100 mg de Vitrakvi deux fois par jour était d'environ 3 heures (moyenne arithmétique [± écart-type], à l'état d'équilibre: 2,99 ± 1,52). L'état d'équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique d'un facteur 1,6. La clairance (CL) moyenne du larotrectinib était d'environ 34 l/h suite à l'administration intraveineuse d'un micro-traceur IV en même temps qu'une dose orale de 100 mg de Vitrakvi.
Suite à l'administration orale d'une dose de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains adultes, 58% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 39% dans les urines. Après l'administration d'une dose de micro-traceur IV avec une dose orale de 100 mg de larotrectinib, 29% de la dose IV a été récupérée dans les urines, ce qui indique que l'excrétion rénale directe représente 29% de la clairance totale.
Linéarité/non-linéarité
Chez des sujets sains, les valeurs de l'aire sous la courbe (AUC) pour la concentration plasmatique en fonction du temps et la concentration plasmatique maximale (Cmax) du larotrectinib étaient proportionnelles à la dose jusqu'à 400 mg et légèrement plus que proportionnelles à la dose pour des doses allant de 600 à 900 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (stade Child-Pugh A), modérée (stade Child-Pugh B) et sévère (stade Child-Pugh C), et chez des sujets sains adultes témoins avec une fonction hépatique normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, on a observé une augmentation de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de 1,3, 2 et 3,2 respectivement par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. La Cmax était également légèrement plus élevée, avec une augmentation d'un facteur de 1,1, 1,1 et 1,5 respectivement.
Troubles de la fonction rénale
Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse et chez des sujets sains adultes témoins avec une fonction rénale normale, appariés pour l'âge, l'indice de masse corporelle et le sexe. Tous les patients ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on a observé une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-inf du larotrectinib d'un facteur de 1,25 et 1,46 respectivement par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.
Patients âgés
L'AUC chez les patients ≥65 ans ou >80 ans était similaire à l'AUC chez les patients plus jeunes (<65 ans).
Enfants et adolescents
L'exposition (Cmax et AUC) chez les patients pédiatriques (28 jours à 18 ans) à la dose recommandée de 100 mg/m2 (maximum 100 mg deux fois par jour) était similaire à l'exposition chez l'adulte après une dose de 100 mg deux fois par jour.
Polymorphismes génétiques
Sexe, origine ethnique, poids corporel
D'après des analyses pharmacocinétiques, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel (3,8 kg à 179,4 kg) n'ont eu aucun effet significatif sur l'exposition systémique du larotrectinib.