Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
La pharmacologie de sécurité du larotrectinib a été évaluée dans plusieurs études in vitro et in vivo qui ont examiné ses effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire et gastro-intestinal de différentes espèces (rat, souris, chien et singe). Chez le singe télémétré, le larotrectinib n'a pas eu d'effet indésirable sur les paramètres hémodynamiques ou les intervalles de l'ECG à des expositions (Cmax) correspondant à environ 6 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Le larotrectinib n'a pas eu d'effets neurocomportementaux chez le rat à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain; chez la souris, le larotrectinib n'a pas eu d'effets sur la fonction neuromusculaire. Chez le rat, le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la fonction respiratoire à des expositions (Cmax) correspondant à environ 8 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Chez le rat, le larotrectinib a accéléré le transit intestinal et augmenté la sécrétion et l'acidité gastriques.
Toxicité systémique
La toxicité systémique a été évaluée dans des études chez le rat et le singe suite à une administration orale une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines. Des lésions cutanées limitant la dose ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité. Aucune lésion cutanée n'a été observée chez le singe. Des signes cliniques d'une toxicité gastro-intestinale limitant la dose ont été observés chez le singe. Les résultats importants suivants ont été observés chez l'animal, mais pas chez l'être humain: chez les deux espèces, modifications histopathologiques du tissu lymphoïde sans modification corrélative du taux de leucocytes; chez le rat, modifications dans le pancréas; une augmentation du poids du cœur sans corrélat histopathologique a en outre été décrite. La dose à l'origine d'une forte toxicité chez 10% des rats correspond à 1 à 2 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Chez le singe, aucune toxicité systémique notable n'a été observée à des expositions correspondant à plus de 10 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
Mutagénicité
Le larotrectinib n'a pas été mutagène dans les tests de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) et dans les essais in vitro de mutagénèse sur cellules de mammifères. Le résultat pour le larotrectinib a été négatif au test du micronoyau in vivo chez la souris.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le larotrectinib.
Embryotoxicité/tératogénicité
Lors d'études sur le développement embryo-fœtal, le larotrectinib a été administré à des rates et des lapines gravides au cours de l'organogenèse. Lorsque les mères étaient exposées à des doses correspondant respectivement à environ 0,6 et 9 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain (d'après les AUC), des cas isolés de malformations (anasarque chez la rate et omphalocèle chez la lapine) non dose dépendants ont été observés. Le larotrectinib ne s'est pas révélé embryotoxique suite à l'administration de doses allant jusqu'aux doses toxiques pour la mère (jusqu'à 32 fois [rate] et 16 fois [lapine] l'exposition thérapeutique). Le larotrectinib traverse la barrière placentaire chez les deux espèces et peut être mis en évidence dans les échantillons de sang prélevés sur les fœtus.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le larotrectinib. Le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la spermatogénèse (rat) et sur les organes reproducteurs mâles (rat et singe) aux doses qui correspondaient à environ 2 fois (rat) et 10 fois (singe) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
Dans une étude sur 1 mois chez le rat, il a été observé moins de corps jaunes, une incidence accrue d'anœstrus et une diminution du poids utérin avec atrophie utérine. Ces effets ont été réversibles. Aucun effet sur les organes reproducteurs des femelles n'a été observé lors d'une étude sur 13 semaines chez le rat et le singe à des doses correspondant à environ 1 fois (rate) et 17 fois (singe) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.
Toxicité juvénile
Dans le cadre d'une étude sur la toxicité juvénile, le larotrectinib a été administré à des rats à des doses de 0,2, 2 et 7,5 mg/kg deux fois par jour du 7e au 27e jour post-natal (PND), ainsi qu'à des doses de 0,6, 6 et 22,5 mg/kg deux fois par jour du 28e au 70e PND. La période d'administration était cohérente avec les populations pédiatriques chez l'être humain, de l'âge nouveau-né à l'âge adulte. La dose la plus faible (respectivement 0,2 et 0,6 mg/kg deux fois par jour) correspondait à 0,02 fois l'exposition avec la dose clinique recommandée et a été définie comme NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). À des doses ≥2/6 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 0,5 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé une augmentation de la mortalité, des effets neurologiques (incidence accrue de paupières partiellement fermées ainsi que force de préhension des pattes arrières et écartement des doigts moindres), une diminution de la croissance (tibia plus court et prise de poids moins importante avec une prise de nourriture faible) ainsi qu'un retard du développement sexuel. À des doses de respectivement 7,5 et 22,5 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 3 fois l'exposition à la dose clinique recommandée), on a observé des effets sur le système nerveux central, tels que des secousses de la tête et un animal qui tourne en rond, une diminution des capacités d'apprentissage ou de mémorisation au test de nage en labyrinthe, des lésions cutanées et un gonflement abdominal (animaux femelles). Chez les rates juvéniles, une diminution de la fertilité a été mise en évidence à hautes doses.