InteractionsDovato contient du dolutégravir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Dovato. On ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives entre le dolutégravir et la lamivudine, étant donné que leurs voies de métabolisation et d'élimination sont différentes.
Effet du dolutégravir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes du cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou de l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas d'effet sur le midazolam, un substrat du CYP3A4. Compte tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE2-K in vivo est faible. Le dolutégravir augmente in vivo les concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le Tableau 1).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux: OAT1 (CI50 = 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence notable sur la pharmacocinétique in vivo du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT. Il ne présente donc qu'un faible potentiel d'interactions médicamenteuses dues à une inhibition des transporteurs OAT. Les éventuels effets de l'inhibition de l'OAT3 n'ont pas été étudiés in vivo. Le dolutégravir pourrait donc augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
In vitro, la lamivudine n'est pas un inhibiteur ni un inducteur d'enzymes du CYP (p.ex. CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) et ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principe actif OATP1B1, OATP1B3, BCRP et Pgp, OCT3, MATE1 ou MATE2-K. La lamivudine n'a donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.
Bien que la lamivudine s'avère in vitro être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, la probabilité que ce principe actif influe sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d'exposition thérapeutique (300 mg) est faible.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir et de la lamivudine
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP.
Inducteurs: par conséquent, les médicaments qui induisent l'UGT1A1, l'UGT1A3, l'UGT1A9, le CYP3A4, la Pgp ou la BCRP peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
La rifampicine, la carbamazépine, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Une monosubstance à base de dolutégravir (Tivicay) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses. Environ 12 heures après la prise de Dovato, il faut administrer une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay). Dans ces cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
Inhibiteurs: l'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de dolutégravir (voir le Tableau 1).
Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%), qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune influence ou une influence minimale sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Une administration concomitante de ces médicaments n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.
La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison du métabolisme limité, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de la clairance rénale presque complète. La lamivudine n'est pas significativement métabolisée par les enzymes du CYP. In vitro, la lamivudine s'est certes avérée être un substrat de la BCRP et de la Pgp, mais les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne devraient pas avoir d'incidence sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. II est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cet effet n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, par conséquent aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
Les tableaux 1 et 2 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sérieux ou de pertes d'efficacité. Dovato n'est pas censé être utilisé avec d'autres principes actifs antiviraux contre le VIH-1 et les informations ne sont données qu'à titre informatif.
Tableau 1: Interactions médicamenteuses étudiées avec le dolutégravir
Classe de principes Influence sur la Commentaire clinique
actifs coadministrée concentration de
:principe actif dolutégravir ou du
principe actif
co-administré
Principes actifs
antiviraux contre
le VIH-1
Inhibiteurs non Dolutégravir ↓ASC ↓ L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a
nucléosidiques de 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ fait diminuer la concentration plasmatique de
la transcriptase 88% ETR ↔ dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir chez
inverse:étravirine les patients prenant de l'étravirine sans inhibiteurs
(ETR) sans inhibiteu de protéase boostés est de 50 mg deux fois par jour.
rs de protéase Étant donné que Dovato est un comprimé d'association à
boostés dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de
dolutégravir (Tivicay) doit être administrée environ 12
heures après la prise de Dovato. Dans ce cas, il
convient de consulter l'information professionnelle de
Tivicay.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↔ASC ↑ L'influence exercée par le lopinavir/ritonavir et
protéase:lopinavir/r 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ l'étravirine sur la concentration plasmatique de
itonavir + étravirin 28% LPV ↔RTV ↔ dolutégravir était faible et n'est probablement
e (LPV/RTV+ETR) associée à aucune conséquence cliniquement
significative ou à des conséquences cliniquement
significatives de faible importance. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↓ASC ↓ L'influence exercée par le darunavir/ritonavir et
protéase:darunavir/r 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ l'étravirine sur la concentration plasmatique de
itonavir + étravirin 36% DRV ↔RTV ↔ dolutégravir était faible et n'est probablement
e (DRV/RTV+ETR) associée à aucune conséquence cliniquement
significative ou à des conséquences cliniquement
significatives de faible importance. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Inhibiteurs non Dolutégravir ↓ASC ↓ L'éfavirenz a fait baisser la concentration plasmatique
nucléosidiques de 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir
la transcriptase 75% EFV ↔ est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration
inverse:éfavirenz concomitante avec l'éfavirenz. Étant donné que Dovato
(EFV) est un comprimé d'association à dose fixe, une dose
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit
être administrée environ 12 heures après la prise de
Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter
l'information professionnelle de Tivicay.
Inhibiteurs non Dolutégravir ↓ Lors d'une co-administration de névirapine, on doit
nucléosidiques de s'attendre à une réduction de la concentration
la transcriptase plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction
inverse:névirapine enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été
étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition
au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à
celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de
dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas
d'administration concomitante avec la névirapine. Étant
donné que Dovato est un comprimé d'association à dose
fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir
(Tivicay) doit être administrée environ 12 heures après
la prise de Dovato. Dans ce cas, il convient de
consulter l'information professionnelle de Tivicay.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↑ASC ↑ L'atazanavir a augmenté la concentration plasmatique de
protéase:atazanavir 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est
(ATV) 180% ATV ↔ nécessaire.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↑ASC ↑ L'atazanavir/ritonavir a augmenté la concentration
protéase:atazanavir/ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement
ritonavir (ATV/RTV) 121% ATV ↔RTV ↔ posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↓ASC ↓ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations
protéase:tipranavir/ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir
ritonavir (TPV+RTV) 76% TPV ↔RTV ↔ est de 50 mg deux fois par jour chez les patients sous
tipranavir/ritonavir. Étant donné que Dovato est un
comprimé d'association à dose fixe, une dose
supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit
être administrée environ 12 heures après la prise de
Dovato. Dans ce cas, il convient de consulter
l'information professionnelle de Tivicay.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↓ASC ↓ Le fosamprénavir/ritonavir fait baisser les
protéase:fosamprénav 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ concentrations de dolutégravir, mais cet effet n'a pas
ir/ritonavir (FPV+RT 49% FPV ↔RTV ↔ causé de réduction de l'efficacité dans les études de
V) phase III (données limitées). Aucun ajustement de la
posologie n'est nécessaire chez les patients naïfs
d'INI.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↔ Cette interaction n'a pas été étudiée. Bien que le
protéase:nelfinavir nelfinavir soit un inhibiteur du CYP3A4, les données
disponibles sur d'autres inhibiteurs ne font pas
supposer une augmentation de la concentration. Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur de la DTG ↔ASC ↓ 4%Cmax Le lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence
protéase:lopinavir/r ↔Cτ ↓ 6% LPV ↔RTV ↔ cliniquement significative sur la concentration
itonavir (LPV+RTV) plasmatique de dolutégravir. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur de la Dolutégravir ↓ASC ↓ L'influence exercée par le darunavir/ritonavir sur la
protéase:darunavir/r 22%Cmax ↓ 11%Cτ ↓ concentration plasmatique de dolutégravir est faible et
itonavir (DRV+RTV) 38% DRV ↔RTV ↔ n'est probablement associée à aucune conséquence
cliniquement significative ou à des conséquences
cliniquement significatives de faible importance. Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur nucléosid Dolutégravir ↔ ASC Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement
ique de la transcrip ↔Cmax ↓3%Cτ ↓ significative sur la concentration plasmatique de
tase inverse:ténofov 8%Ténofovir ↔ASC ↑ dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est
ir (TDF) 12%Cmax ↑ 9%Cτ ↑ 19% nécessaire.
Autres principes
actifs
Dofétilide Pilsicaïn Dofétilide ↑ Pilsica L'utilisation en association avec le dolutégravir peut
ide ïnide ↑ potentiellement entraîner une augmentation des
concentrations plasmatiques de dofétilide ou de
pilsicaïnide à cause de l'inhibition du transporteur
OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette
co-administration. L'administration de dofétilide ou de
pilsicaïnide en association avec du dolutégravir est
contre-indiquée en raison de la toxicité
potentiellement fatale liée à la concentration élevée
de dofétilide ou de pilsicaïnide.
Fampridine (égalemen Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est susceptible de
t connue sous le déclencher des convulsions causées par l'augmentation
nom de dalfampridine de la concentration plasmatique de fampridine en raison
) de l'inhibition du transporteur OCT2; cette
co-administration n'a pas été étudiée. L'administration
concomitante de Dovato et de fampridine est
contre-indiquée.
Carbamazépine Dolutégravir ↓ASC ↓ La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique
49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir
73% est de 50 mg deux fois par jour chez les patients sous
carbamazépine. Étant donné que Dovato est un comprimé
d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de
50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée
environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce
cas, il convient de consulter l'information
professionnelle de Tivicay.
OxcarbazépinePhényto Dolutégravir↓ Lors d'une utilisation concomitante de dolutégravir et
ïnePhénobarbitalMill de ces inducteurs métaboliques, il faut s'attendre à
epertuis (Hypericum une réduction de la concentration plasmatique de
perforatum) dolutégravir à cause de l'induction enzymatique, bien
qu'il n'existe aucune étude à ce sujet. Il convient
d'éviter une administration concomitante avec ces
inducteurs métaboliques.
Oméprazole Dolutégravir ↔ L'oméprazole n'a pas exercé d'influence cliniquement
significative sur les concentrations plasmatiques de
dolutégravir. Aucun ajustement posologique n'est
nécessaire.
Antiacides à base Dolutégravir ↓ASC ↓ L'administration concomitante d'antiacides contenant
de cations polyvalen 74% Cmax ↓ 72%C24 ↓ des cations polyvalents a entraîné une réduction de la
ts (p.ex. Mg, Al) 74% concentration plasmatique de dolutégravir. Il est
recommandé d'administrer Dovato 2 heures avant ou 6
heures après les antiacides contenant des cations
polyvalents.
Suppléments en Dolutégravir ↓ASC ↓ Il est recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6
calcium 39% Cmax ↓ 37%C24 ↓ heures après la prise de produits contenant du calcium.
39%
Suppléments en fer Dolutégravir ↓ASC ↓ Il est recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6
54% Cmax ↓ 57%C24 ↓ heures après la prise de produits contenant du fer.
56%
Metformine Metformine ↑ En L'utilisation de metformine en association avec le
co-administration dolutégravir a entraîné une augmentation de la
avec 50 mg de concentration plasmatique de metformine. Un ajustement
dolutégravir une de la dose de metformine doit être envisagé au début et
fois par jour: à la fin d'une co-administration de Dovato et de
MetformineASC ↑ 79% metformine pour maintenir le contrôle de la glycémie.
Cmax ↑ 66% En
co-administration
avec 50 mg de
dolutégravir deux
fois par jour:
MetformineASC ↑
145% Cmax ↑ 111%
Rifampicine Dolutégravir ↓ASC ↓ La rifampicine a réduit la concentration plasmatique de
54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓ dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir est
72% de 50 mg deux fois par jour chez les patients sous
rifampicine. Étant donné que Dovato est un comprimé
d'association à dose fixe, une dose supplémentaire de
50 mg de dolutégravir (Tivicay) doit être administrée
environ 12 heures après la prise de Dovato. Dans ce
cas, il convient de consulter l'information
professionnelle de Tivicay.
Contraceptifs oraux Effets du dolutégrav Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement
(éthinylestradiol ir: EE ↔ASC ↑ 3% significative sur les concentrations plasmatiques
[EE] et norelgestrom Cmax ↓ 1%Cτ ↑ 2% d'éthinylestradiol ou de norelgestromine. Aucun
ine [NGMN]) Effets du dolutégrav ajustement posologique n'est nécessaire pour les
ir: NGMN ↔ASC ↓ 2% contraceptifs oraux en cas de co-administration avec
Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 7% Dovato.
Méthadone Effets du dolutégrav Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement
ir: Méthadone ↔ASC significative sur les concentrations plasmatiques de
↓ 2% Cmax ↔ 0%Cτ ↓ méthadone. Aucun ajustement posologique n'est
1% nécessaire pour la méthadone en cas de
co-administration avec Dovato.
Daclatasvir Dolutégravir ↔ASC ↑ L'influence exercée par le daclatasvir sur la
33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ concentration plasmatique de dolutégravir était faible
45%Daclatasvir ↔ et n'est probablement associée à aucune conséquence
cliniquement significative ou à des conséquences
cliniquement significatives de faible importance. Le
dolutégravir n'a pas modifié les concentrations
plasmatiques de daclatasvir. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration
Tableau 2: Interactions médicamenteuses étudiées avec la lamivudine
Classe de principes Influence sur la Commentaire clinique
actifs coadministrée concentration de
:principe actif lamivudine ou du
principe actif
co-administré
Triméthoprime/sulfam Lamivudine: ASC Dans la mesure où il n'y a pas d'insuffisance rénale,
éthoxazole (cotrimox ↑40%Triméthoprime: aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est
azole) (160 mg/800 ASC ↔Sulfaméthoxazol nécessaire (voir Posologie/Mode d'emploi). La
mg une fois par e: ASC ↔ lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du
jour pendant 5 triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Si une
jours/300 mg en administration concomitante de triméthoprime ou
dose unique) triméthoprime/sulfaméthoxazole et de lamivudine est
considérée comme nécessaire, il faut maintenir le
patient sous surveillance clinique. L'administration
simultanée de 3TC et de cotrimoxazole fortement dosé,
telle qu'elle est pratiquée dans le traitement des
infections à Pneumocystis jiroveci et dans la
toxoplasmose, est contre-indiquée (voir
Contre-indications).
Emtricitabine La lamivudine peut inhiber la phosphorylation
intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux
médicaments sont administrés simultanément. En outre,
le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et
à l'emtricitabine est médié par une mutation du même
gène de la transcriptase inverse virale (M184V) et
l'efficacité thérapeutique de ces principes actifs
administrés en association pourrait être diminuée.
L'utilisation de lamivudine en association avec
l'emtricitabine ou avec des associations fixes
contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
Autres principes
actifs
Solution de sorbitol Solution buvable de La co-administration de médicaments contenant du
(3,2 g; 10,2 g; lamivudine, dose sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la
13,4 g) unique de 300 mg mesure du possible. Si une co-administration ne peut
Lamivudine: ASC ↓ pas être évitée, il faut envisager un contrôle plus
14%; 32%; 36% Cmax étroit de la charge virale du VIH-1.
↓ 28%; 52%; 55%.
Abréviations: ↑ = augmentation; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps
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