Propriétés/EffetsCode ATC
J07BB02
Mécanisme d'action
FLUCELVAX TETRA permet une immunisation active contre quatre souches du virus de la grippe (deux sous-types A et deux types B) contenues dans le vaccin. FLUCELVAX TETRA induit la production d'anticorps humoraux contre les hémagglutinines. Ces anticorps neutralisent les virus de la grippe.
FLUCELVAX TETRA est fabriqué sur cellules rénales canines Madin-Darby (MDCK).
Il n'a pas été constaté de corrélation de certains titres d'anticorps inhibitant l'hémagglutination (IHA) après l'utilisation de vaccins à virus inactivé de la grippe d'un côté et l'effet protecteur contre la grippe; néanmoins, les titres d'anticorps IHA sont utilisés comme mesure de l'activité vaccinale. Dans plusieurs études chez l'homme, des titres d'anticorps de 1:40 et plus ont été associés à une protection contre la grippe chez jusqu'à 50% des sujets.
Des anticorps contre un type ou sous-type de virus grippal ne confèrent qu'une protection limitée ou aucune protection contre les autres types ou sous-types. En outre, des anticorps contre une variante antigénique du virus de la grippe pourraient ne pas protéger contre une nouvelle variante antigénique du même type ou sous-type.
Pharmacodynamique
Immunogénicité de FLUCELVAX TETRA chez l'adulte âgé de 18 ans et plus
L'immunogénicité de FLUCELVAX TETRA a été évaluée chez l'adulte âgé de 18 ans et plus dans une étude randomisée contrôlée en double aveugle (V130_01). Dans cette étude, les sujets ont reçu FLUCELVAX TETRA (N = 1334) ou l'une des deux formulations du vaccin trivalent contre la grippe produit sur cultures cellulaires (TIVc) [TIV1c (N = 677) ou TIV2c (N = 669)] utilisées comme comparateur. La réponse immunitaire à chaque antigène vaccinal a été évaluée 21 jours après la vaccination.
Les critères d'immunogénicité étaient les moyennes géométriques des titres (MGT) d'anticorps mesurés par inhibition de l'hémagglutination (IH) et le pourcentage de sujets ayant atteint une séroconversion définie par un titre d'anticorps IH prévaccinal < 1:10 et un titre postvaccinal ≥1:40 ou par un titre prévaccinal de ≥1:10 et une multiplication d'au moins par 4 du titre d'anticorps sérique IH postvaccinal.
La non-infériorité du vaccin FLUCELVAX TETRA par rapport au vaccin TIVc a été démontrée. La non-infériorité a été établie pour les 4 souches du virus grippal contenues dans FLUCELVAX TETRA par évaluation des ratios des MGT et des différences de pourcentages de personnes ayant atteint une séroconversion 3 semaines après la vaccination. La réponse des anticorps aux souches B du virus grippal contenues dans FLUCELVAX TETRA était supérieure à la réponse en anticorps après vaccination par un vaccin TIVc contenant une souche B du virus grippal de la lignée alternative. Aucun élément n'a permis d'indiquer que l'ajout d'une seconde souche B interfèrerait sur la réponse immunitaire des autres souches contenues dans le vaccin.
Des analyses en sous-groupes par âge des sujets âgés de 18 ans à < 65 ans et des sujets ≥65 ans ont confirmé que les réponses en anticorps mesurées par IH (MGT et différences entre les taux de séroconversion dans les groupes de sujets vaccinés) répondaient aux critères de non-infériorité en termes d'immunogénicité 3 semaines après la vaccination pour les 4 souches du virus grippal, dans les deux tranches d'âge.
Les données de non-infériorité observées sont résumées dans le tableau 1.
Tableau 1: Non-infériorité de FLUCELVAX TETRA par rapport au TIVc et taux de séroprotection, 3 semaines après la vaccination, chez l'adulte ≥18 ans – Ensemble d'analyse per protocole (V130_01)
FLUCELVAX TETRAN = TIV1c/TIV2caN = Ratio des groupes Différence entre
1250 635/N = 639 vaccinés(IC à 95%) les groupes vaccinés
(IC à 95%)
A/H1N1 MGT(IC à 95%) 302,8(281,8-325,5) 298,9(270,3-330,5) 1,0(0,9-1,1) -
Taux de séroconversi 49,2%(46,4-52,0) 48,7%(44,7-52,6) - -0,5%(-5,3-4,2)
onb (IC à 95%)
Taux de séroprotecti 96,3% (95,1-97,3) 96,7% (95,0-97,9)
onc (IC à 95%)
A/H3N2 MGT(IC à 95%) 372,3(349,2-396,9) 378,4(345,1-414,8) 1,0(0,9-1,1) -
Taux de séroconversi 38,3%(35,6-41,1) 35,6%(31,9-39,5) - -2,7%(-7,2-1,9)
onb (IC à 95%)
Taux de séroprotecti 98,4% (97,5-99,0) 98,6% (97,3-99,3)
onc (IC à 95%)
B1 MGT(IC à 95%) 133,2(125,3-141,7) 115,6(106,4-125,6) 0,9(0,8-1,0) -
Taux de séroconversi 36,6%(33,9-39,3) 34,8%(31,1-38,7) - -1,8%(-6,2-2,8)
onb (IC à 95%)
Taux de séroprotecti 93,6% (92,1-94,9) 91,8% (89,4-93,8)
onc (IC à 95%)
B2 MGT(IC à 95%) 177,2(167,6-187,5) 164,0(151,4-177,7) 0,9(0,9-1,0) -
Taux de séroconversi 39,8%(37,0-42,5) 35,4%(31,7-39,2) - -4,4%(-8,9-0,2)
onb (IC à 95%)
Taux de séroprotecti 97,7% (96,7-98,4) 96,9% (95,2-98,1)
onc (IC à 95%)
Abréviations: MGT = moyenne géométrique des titres; IC = intervalle de confiance.
a Le vaccin permettant de comparer la non-infériorité pour les souches A/H1N1, A/H3N2 et B1 est TIV1c, et TIV2c pour la souche B2.
b Taux de séroconversion = pourcentage de sujets présentant soit un titre IH prévaccinal < 1:10 et un titre IH postvaccinal ≥1:40, soit un titre IH prévaccinal ≥1:10 et présentant une multiplication d'au moins par 4 du titre IH postvaccinal.
c Taux de séroprotection = pourcentage de sujets présentant un titre IH ≥1:40. La séroprotection n'a pas été utilisée pour évaluer la non-infériorité.
En gras = critère de non-infériorité atteint.
Les réponses en anticorps étaient plus faibles dans la population plus âgée, chez les adultes de 61 ans et plus, que chez les adultes plus jeunes (tableau 2).
Tableau 2: Résultats d'immunogénicité chez les adultes âgés de ≥18 à < 60 ans et de ≥61 ans, 3 semaines après la vaccination (V130 01)
Souche antigénique ≥18 à < 60 ans ≥61 ans
FLUCELVAX TETRA N = TIV1c/TIV2ca N = FLUCELVAX TETRA N = TIV1c/TIV2ca N =
606 306/297 705 358/361
MGT (IC à 95%)
A/H1N1 488,6 (443,3-538,5) 457,7 (397,0-527,6) 197,9 (180,9-216,5) 208,6 (183,9-236,7)
A/H3N2 422,0 (386,7-460,7) 417,6 (367,3-474,7) 336,1 (308,0-366,8) 351,2 (310,3-397,4)
B1 203,0 (186,3-221,2) 176,0 (156,9-197,3) 95,6 (88,8-103,0) 82,1 (74,2-90,9)
B2 233,4 (215,8-252,4) 203,5 (180,8-229,0) 139,8 (130,2-150,1) 137,7 (124,4-152,5)
% SC (IC à 95%)b
A/H1N1 N = 606 63,5% N = 306 62,1% N = 705 36,3% N = 358 36,9%
(59,6%-67,4%) (56,4%-67,6%) (32,8%-40,0%) (31,9%-42,1%)
A/H3N2 49,8% (45,8%-53,9%) 48,7% (43,0%-54,4%) N = 705 28,4% N = 358 24,9%
(25,1%-31,9%) (20,5%-29,7%)
B1 N=606 53,3% (49,2%-5 N = 306 52,3% N = 705 22,3% N = 358 19,6%
7,3%) (46,5%-58,0%) (19,2%-25,5%) (15,6%-24,0%)
B2 N = 606 53,8% N = 297 (51,2%) N = 705 27,5% N = 361 22,4%
(49,7%-57,8%) (45,3%-57,0%) (24,3%-31,0%) (18,2%-27,1%)
RMGT (IC à 95%)
A/H1N1 9,2 (8,0-10,6) 9,1 (7,5-11,1) 3,0 (2,7-3,2) 3,0 (2,7-3,4)
A/H3N2 4,2 (3,8-4,7) 4,2 (3,6-4,9) 2,3 (2,1-2,5) 2,2 (2,0-2,5)
B1 4,5 (4,0-5,0) 4,1 (3,5-4,8) 2,1 (1,9-2,2) 1,8 (1,7-2,0)
B2 4,3 (3,9-4,8) 4,1 (3,5-4,7) 2,2 (2,0-2,3) 2,1 (1,9-2,3)
% (n) séroprotection
(≥40 (1/dil.)) [IC
à 95%]c
A/H1N1 98,3% (97,0%-99,2%) 97,4% (94,9%-98,9%) 94,8% (92,8%-96,3%) 95,8% (93,2%-97,6%)
A/H3N2 98,7% (97,4%-99,4%) 99,0% (97,2%-99,8%) 98,3% (97,0%-99,1%) 98,3% (96,4%-99,4%)
B1 96,4% (94,6%-97,7%) 96,4% (93,7%-98,2%) 91,8% (89,5%-93,7%) 87,7% (83,9%-90,9%)
B2 99,3% (98,3%-99,8%) 99,0% (97,1%-99,8%) 96,2% (94,5%-97,5%) 95,3% (92,6%-97,2%)
a Les données de TIV1c sont présentées pour les souches H1N1, H3N2 et B1, alors que pour la souche B2, les données de TIV2c sont présentées.
b Taux de séroconversion = pourcentage de sujets présentant soit un titre IH prévaccinal < 1:10 et un titre IH postvaccinal ≥1:40, soit un titre IH prévaccinal ≥1:10 et une multiplication au moins par 4 du titre IH postvaccinal.
c Taux de séroprotection = pourcentage de sujets présentant un titre IH ≥1:40.
Enfants et adolescents
Immunogénicité de FLUCELVAX TETRA chez les enfants et adolescents de 4 ans à moins de 18 ans
L'immunogénicité de FLUCELVAX TETRA a été évaluée chez les enfants et les adolescents de 4 ans à moins de 18 ans dans le cadre d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle (V130_03). Dans cette étude, les sujets ont reçu FLUCELVAX TETRA (N = 1159) ou l'un de deux produits de comparaison sous forme d'un vaccin trivalent contre la grippe produit sur cultures cellulaires (TIVc) [TIV1c (N = 593) ou TIV2c (N = 580)]. La réponse immunitaire à chaque antigène vaccinal a été évaluée 21 jours après la vaccination.
Les critères d'immunogénicité étaient les MGT d'anticorps IH et le pourcentage de sujets ayant atteint une séroconversion (taux de séroconversion) définie par un titre d'anticorps IH prévaccinal < 1:10 et un titre postvaccinal ≥1:40 ou par un titre prévaccinal ≥1:10 et une multiplication d'au moins par 4 du titre d'anticorps sérique IH postvaccinal.
Cette étude a permis de conclure à la non-infériorité du vaccin FLUCELVAX TETRA par rapport au vaccin TIVc chez les enfants et adolescents âgés de 4 ans à moins de 18 ans. La non-infériorité a été établie pour les 4 souches du virus grippal contenues dans FLUCELVAX TETRA par évaluation des ratios des MGT et des différences de pourcentages de personnes ayant atteint une séroconversion 3 semaines après la vaccination. La réponse des anticorps contre les souches B du virus grippal contenues dans FLUCELVAX TETRA était supérieure à la réponse en anticorps après la vaccination par un vaccin TIVc contenant une souche B du virus grippal de la lignée alternative. Aucun élément n'a permis d'indiquer que l'ajout d'une seconde souche B interférerait sur la réponse immunitaire des autres souches contenues dans le vaccin.
Les données d'immunogénicité chez les sujets âgés de 4 ans à moins de 18 ans sont résumées dans le tableau 3.
Tableau 3: MGT, taux de séroconversion et taux de séroprotection (avec IC à 95%) chez les sujets âgés de 4 ans à < 18 ans, 3 semaines après la vaccination avec FLUCELVAX TETRA ou TIV1c/TIV2c – ensemble d'évaluation per protocole (V130_03)
FLUCELVAX TETRA TIV1c/TIV2ca
A/H1N1 N = 1014 N = 510
MGT (IC à 95%) 1090 (1027-1157) 1125 (1034-1224)
Taux de séroconversionb (IC à 95%) 72% (69%-75%) 75% (70%-78%)
Taux de séroprotectionc (IC à 95%) 99% (98%-100%) 100% (99%-100%)
A/H3N2 N = 1013 N = 510
MGT (IC à 95%) 738 (703-774) 776 (725-831)
Taux de séroconversionb 47% (44%-50%) 51% (46%-55%)
Taux de séroprotectionc (IC à 95%) 100% (99%-100%) 100% (99%-100%)
B1 N = 1013 N = 510
MGT (IC à 95%) 155 (146-165) 154 (141-168)
Taux de séroconversionb 66% (63%-69%) 66% (62%-70%)
Taux de séroprotectionc (IC à 95%) 93% (91%-94%) 93% (90%-95%)
B2 N = 1009 N = 501
MGT (IC à 95%) 185 (171-200) 185 (166-207)
Taux de séroconversionb 73% (70%-76%) 71% (67%-75%)
Taux de séroprotectionc (IC à 95%) 92% (90%-93%) 90% (87%-93%)
a Les données de TIV1c sont présentées pour les souches H1N1, H3N2 et B1, et les données de TIV2c pour la souche B2.
b Taux de séroconversion = pourcentage de sujets présentant soit un titre IH prévaccinal < 1:10 et un titre IH postvaccinal ≥1:40, soit un titre IH prévaccinal ≥1:10 et une multiplication d'au moins par 4 du titre IH postvaccinal.
c Taux de séroprotection = pourcentage de sujets présentant un titre IH ≥1:40.
Efficacité clinique
Efficacité clinique du vaccin antigrippal trivalent produit sur culture cellulaire (TIVc) contre la grippe confirmée en culture cellulaire chez les adultes
Une étude internationale, randomisée, en simple aveugle à l'insu de l'investigateur et contrôlé versus placebo (V58P13) a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité clinique et la sécurité du TIVc au cours de la saison grippale 2007-2008 chez des sujets adultes âgés de 18 ans à < 50 ans. Au total, 11 404 sujets ont été inclus pour recevoir le vaccin TIVc (N = 3828), Agrippal (N = 3676) ou un placebo (N = 3900) selon un rapport de 1:1:1.
L'efficacité du vaccin TIVc a été définie par la prévention des cas grippaux symptomatiques confirmés par culture et provoqués par des virus antigéniquement apparentés à ceux contenus dans le vaccin puis comparée au placebo. Les cas de grippe étaient identifiés grâce à une surveillance active et passive du syndrome grippal. La définition du syndrome grippal correspond à celle des Centers for Disease Control and Prevention (CDC): fièvre (température buccale ≥38 °C) et toux ou mal de gorge. Après un épisode de syndrome grippal, des écouvillonnages nasopharyngés ont été effectués pour être analysés. L'efficacité du vaccin a été évaluée contre les souches de virus grippal appariées aux souches vaccinales, l'ensemble des souches de virus grippal et les sous-types individuels de virus grippal (tableau 4).
Tableau 4: Comparaison de l'efficacité du TIVc et du TIVe versus placebo, contre la grippe confirmée par culture, selon le sous-type de virus grippal (V58P13)
TIVc (N = 3776) TIVe (N = 3638) Placebo (N = 3843) Efficacité du Efficacité du
vaccin* TIVc vs vaccin* TIVe vs
placebo placebo
Taux d'attaque (%) Nombre de sujets Taux d'attaque (%) Nombre de sujets Taux d'attaque (%) Nombre de sujets % Limite inférieure % Limite inférieure
atteints de la atteints de la atteints de la de l'IC unilatéral de l'IC unilatéral
grippe grippe grippe à 97,5% à 97,5%
Souches antigéniquem
ent apparentées
Au total 0,19 7 0,25 9 1,14 44 83,8 61,0 78,4 52,1
Souches individuelle A/H3N2** 0,05 2 0,03 1 0 0 -- -- -- --
s
A/H1N1 0,13 5 0,22 8 1,12 43 88,2 67,4 80,3 54,7
B** 0 0 0 0 0,03 1 -- -- -- --
Ensemble des cas de
grippe confirmés
par culture
Au total 1,11 42 1,35 49 3,64 140 69,5 55,0 63,0 46,7
Souches individuelle A/H3N2 0,16 6 0,33 12 0,65 25 75,6 35,1 49,3 9,0
s
A/H1N1 0,16 6 0,27 10 1,48 57 89,3 73,0 81,5 60,9
B 0,79 30 0,74 27 1,59 61 49,9 18,2 53,2 22,2
* Intervalles de confiance unilatéraux simultanés à 97,5% pour l'efficacité vaccinale de chaque vaccin grippal par rapport au placebo selon les intervalles de confiance après correction du score de Sidak pour les deux risques relatifs.Efficacité vaccinale = (1 – risque relatif) x 100%;
** Il existait trop peu de cas de grippe dus à des virus apparentés aux souches vaccinales grippales des sous-types A/H3N2 ou B pour évaluer l'efficacité vaccinale de façon appropriée.
Efficacité clinique de FLUCELVAX TETRA chez les enfants et les adolescents de 6 mois à < 18 ans
L'efficacité absolue de FLUCELVAX TETRA chez les enfants et les adolescents a été évaluée dans deux études cliniques. L'efficacité a été évaluée chez des enfants et des adolescents de 2 à < 18 ans dans l'étude V130_12. Il s'agissait d'une étude d'évaluation de l'efficacité, internationale, randomisée, contrôlée par un vaccin comparateur non grippal, menée dans 8 pays sur 3 saisons de grippe et dans laquelle 4514 sujets ont été inclus pour recevoir 0,5 ml de FLUCELVAX TETRA ou un comparateur non grippal selon un ratio de 1:1. En fonction de l'historique d'immunisation contre la grippe des participants, ceux-ci ont reçu une ou deux doses (à 28 jours d'intervalle) du vaccin à l'étude.
L'efficacité de FLUCELVAX TETRA a été évaluée par la prévention de la maladie grippale confirmée provoquée par toute souche grippale de type A ou B. Les cas de grippe ont été identifiés par surveillance active du syndrome grippal et confirmés par culture virale et/ou par réaction en chaîne de la polymérase en temps réel (RT-PCR). Un épisode de syndrome grippal était défini comme une fièvre (température corporelle ≥37,8 °C) associée à au moins un des symptômes suivants: toux, mal de gorge, congestion nasale ou rhinorrhée.
L'efficacité du vaccin contre la grippe confirmée par des analyses de laboratoire a été calculée (tableau 5).
Tableau 5: Nombre de sujets avec première occurrence de grippe confirmée par RT-PCR et par culture et efficacité absolue du vaccin (IC à 95%), chez des sujets de 2 à < 18 ans – efficacité FAS1 (étude V130_12)
Nombre de sujets Nombre de cas de Taux d'attaque (%) Efficacité du
par protocole1 grippe vaccin (EV)
% IC à 95% de l'EV
Grippe confirmée
par RT-PCR ou
culture
FLUCELVAX TETRA 2257 175 7,8 54,63 45,67, 62,12
Comparateur non 2252 364 16,2 - -
grippal
Grippe confirmée
par culture
FLUCELVAX TETRA 2257 115 5,1 60,81 51,30, 68,46
Comparateur non 2252 279 12.4 - -
grippal
Grippe confirmée
par culture, virus
antigéniquement
apparent
FLUCELVAX TETRA 2257 90 4,0 63,64 53,64, 71,48
Comparateur non 2252 236 10,5 - -
grippal
1 Nombre de sujets dans l'analyse de l'efficacité sur toute la population (Full Analysis Set, FAS), qui inclut tous les sujets randomisés recevant un vaccin à l'étude et fournissant des données d'efficacité.
L'efficacité chez les enfants âgés de 6 mois à < 4 ans a été évaluée dans l'étude V130 14. Il s'agissait d'une étude d'évaluation de l'efficacité, internationale, randomisée, en simple aveugle à l'insu de l'investigateur, contrôlée par un vaccin comparateur non grippal, menée dans 15 pays sur 5 saisons de grippe. Les 5697 sujets inclus dans l'étude ont reçu soit 0,5 ml de FLUCELVAX TETRA soit un comparateur non grippal selon un ratio de 1:1. En fonction de leur historique d'immunisation contre la grippe, les sujets ont reçu une ou deux doses (à 28 jours d'intervalle) du vaccin à l'étude.
L'efficacité de FLUCELVAX TETRA a été évaluée par la prévention de la maladie grippale confirmée provoquée par toute souche grippale de type A ou B. Les cas de grippe ont été identifiés par surveillance active du syndrome grippal et confirmés par réaction en chaîne de la polymérase en temps réel (RT-PCR) et par culture virale. Un épisode de syndrome grippal était défini comme une fièvre (température corporelle ≥37,8 °C) associée à au moins un des symptômes suivants: toux, mal de gorge, congestion nasale, rhinorrhée, mal d'oreille ou écoulement de l'oreille. L'efficacité du vaccin contre la grippe confirmée par des analyses de laboratoire a été calculée (tableau 6).
Tableau 6: Nombre de sujets avec première occurrence de grippe confirmée par RT-PCR et par culture virale, quelle que soit la souche ou par des souches antigéniquement apparentées et efficacité absolue du vaccin chez des sujets de 6 mois à < 4 ans – efficacité FAS1 (étude V130_14)
Nombre de sujets Nombre de cas de Taux d'attaque (%) Efficacité du
par protocole grippe vaccin (EV)
% Limite inférieure
de l'IC de l'EV
Grippe confirmée
par RT-PCR2, 3
FLUCELVAX TETRA 2856 104 3,64 41,26 21,554
Comparateur non 2835 173 6,10 - -
grippal
Grippe confirmée
par culture5
FLUCELVAX TETRA 2856 61 2,14 50,67 32,83
Comparateur non 2835 121 4,27 - -
grippal
Grippe confirmée
par culture, virus
antigéniquement
apparent 2
FLUCELVAX TETRA 2856 44 1,54 46,90 19,196
Comparateur non 2835 82 2,89 - -
grippal
1 Nombre de sujets dans l'analyse de l'efficacité sur toute la population (Full Analysis Set, FAS), qui inclut tous les sujets randomisés ayant reçu un vaccin à l'étude et fournissant des données d'efficacité.
2 Critère d'évaluation principal de l'étude.
3 Le nombre de sujets avec première occurrence de grippe confirmée par RT-PCR modérée à sévère étaient de 9 dans le groupe comparateur et de 0 dans le groupe FLUCELVAX TETRA.
4 Critère de réussite prédéfini: limite inférieure de l'IC bilatéral à 97,98% de l'efficacité absolue du vaccin supérieure à 0%.
5 Grippe confirmée par culture causée par toute souche virale de type A et/ou B indépendamment de la parenté antigénique avec les souches virales contenues dans le vaccin (IC bilatéral à 95%)
6 Critère de réussite prédéfini: limite inférieure de l'IC bilatéral à 97,5% de l'efficacité absolue du vaccin supérieure à 0%.
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