Propriétés/Effets

Code ATC
C10AX15
Mécanisme d'action
L'acide bempédoïque est un inhibiteur de l'adénosine triphosphate citrate lyase (ACL) qui réduit les taux de cholestérol LDL (Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, LDL-C) en inhibant la synthèse du cholestérol dans le foie. L'ACL est une enzyme en amont de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A (HMG-CoA) -réductase dans la voie de biosynthèse du cholestérol. L'acide bempédoïque doit être activé par la coenzyme A (CoA) et être converti en ETC-1002-CoA par l'acyl-CoA synthétase 1 à chaîne très longue (ACSVL1). L'ACSVL1 est principalement exprimée dans le foie, mais pas dans les muscles squelettiques. L'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA entraîne une diminution de la synthèse du cholestérol dans le foie et réduit les taux de LDL-C dans le sang via la régulation positive des récepteurs LDL. De plus, l'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA entraîne également la suppression concomitante de la biosynthèse hépatique des acides gras.
Pharmacodynamique
L'administration d'acide bempédoïque seul et en association avec d'autres médicaments modifiant les lipides entraîne une diminution des taux de LDL-C, de cholestérol non-HDL (non-HDL-C), d'apolipoprotéine B (apo B), de cholestérol total (CT) et de protéine C-réactive ultra-sensible (hs-CRP) chez les patients présentant une hypercholestérolémie.
Comme il existe un risque accru de maladie cardiovasculaire athérosclérotique chez les patients diabétiques, les études cliniques sur Nilemdo ont inclus des patients diabétiques. Dans le sous-groupe des patients diabétiques, des taux moins élevés de HbA1c ont été observés par rapport au groupe sous placebo (0,2% en moyenne). Chez les patients non diabétiques, aucune différence dans les taux de HbA1c n'a été observée entre le groupe traité par Nilemdo et le groupe sous placebo; en outre, aucune différence dans les taux d'hypoglycémie n'a été observée.
Électrophysiologie cardiaque
À une dose de 240 mg (1,3 fois la dose recommandée autorisée), l'acide bempédoïque ne provoque pas d'allongement de l'intervalle QT de manière cliniquement significative.
Efficacité clinique
Efficacité et sécurité cliniques dans l'hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte
L'efficacité de Nilemdo a été étudiée dans quatre études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo sur l'hyperlipidémie primaire impliquant 3623 patients adultes présentant une hypercholestérolémie ou une dyslipidémie mixte, dont 2425 patients randomisés dans le groupe traité par l'acide bempédoïque. Tous les patients ont reçu une dose de 180 mg de Nilemdo ou un placebo par voie orale une fois par jour. Dans deux études, les patients prenaient un traitement de fond hypolipémiant consistant en une dose maximale tolérée de statine avec ou sans autres traitements modifiant les lipides. Deux études ont été menées chez des patients présentant une intolérance aux statines documentée. Le critère principal d'efficacité dans toutes les études de phase 3 était le pourcentage moyen de réduction du taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12, comparativement au placebo.
Dans les deux études, les effets maximums de réduction du taux de LDL-C ont été observés dès la semaine 4 et l'efficacité a été maintenue tout au long des études. Ces résultats étaient comparables dans tous les sous-groupes étudiés pour les deux études, y compris les sous-groupes d'âge, sexe, origine ethnique, région géographique, antécédents de diabète, taux LDL-C à l'inclusion, indice de masse corporelle (IMC), statut HeFH et traitement de fond.
Traitement en association à des statines
L'étude 1002-047 était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines sur l'hyperlipidémie primaire chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) et/ou une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH). L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 779 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 522), soit par placebo (n = 257) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses nulles à très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus étaient exclus de l'étude.
Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (intervalle: 28 à 91 ans), 51% étaient âgés de ≥65 ans, 36% étaient des femmes, 94% étaient d'origine caucasienne, 5% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% était d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,7 mg/l. Au moment de la randomisation, 91% des patients recevaient un traitement par statine et 53% recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -17 % sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -21%, -14%; p < 0,001).
L'étude 1002-040 était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines, sur l'hyperlipidémie primaire évaluant la sécurité et l'efficacité de l'acide bempédoïque chez les patients présentant une ASCVD et/ou une HeFH. L'efficacité de Nilemdo a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 2230 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par Nilemdo (n = 1488), soit par placebo (n = 742) en tant qu'adjuvant à un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée. Un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée a été défini comme la dose maximale tolérée de statine (y compris des traitements de statine avec une prise autre que quotidienne et des doses très faibles) seule ou en combinaison avec d'autres thérapies hypolipémiantes Les patients traités par simvastatine à raison de 40 mg par jour ou plus ou par inhibiteur de la PCSK9 étaient exclus de l'étude.
Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 66 ans (intervalle: 24 à 88 ans); 61% étaient âgés de ≥65 ans, 27% étaient des femmes, 96% étaient d'origine caucasienne, 3% étaient d'origine africaine ou afro-américaine et 1% était d'origine asiatique. Le taux moyen initial de LDL-C était de 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl) et le taux médian initial de hsCRP était de 1,5 mg/l. Au moment de la randomisation, tous les patients recevaient un traitement par statine et 50 % recevaient un traitement par statine d'intensité élevée. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -18 % sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -20%, -16%; p < 0,001). Une proportion significativement plus élevée de patients a atteint des taux de LDL-C < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) dans le groupe Nilemdo comparativement au groupe placebo à la semaine 12 (32% contre 9%; p < 0,001).
Patients intolérants aux statines
L'étude 1002-048 était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 12 semaines sur l'hyperlipidémie primaire visant à évaluer l'efficacité de Nilemdo en comparaison avec un placebo dans la diminution du taux de LDL-C lorsqu'il est associé à l'ézétimibe chez des patients présentant un taux élevé de LDL-C, des antécédents médicaux d'intolérance aux statines et ne pouvant tolérer une dose plus élevée que la dose de statine initiale la plus faible autorisée. L'étude a évalué 269 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit de l'acide bempédoïque (n = 181), soit un placebo (n = 88) comme adjuvant d'un traitement par ézétimibe 10 mg par jour pendant 12 semaines.
Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (intervalle: 30 à 86 ans), 55% étaient âgés de ≥65 ans, 61% étaient des femmes, 89% étaient d'origine caucasienne, 8% étaient d'origine africaine ou afro-américaine, 2% étaient d'origine asiatique et 1% avait des origines ethniques autres. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Au moment de la randomisation, 33% des patients traités par l'acide bempédoïque contre 28% des patients sous placebo recevaient un traitement par statine à une dose inférieure ou égale à la dose la plus faible autorisée. L'administration d'acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12 par comparaison au placebo (p < 0,001). L'administration d'acide bempédoïque a également réduit de manière significative les taux de non-HDL-C, d'apo B et de CT.
L'étude 1002-046 était une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 24 semaines sur l'hyperlipidémie primaire, visant à évaluer l'efficacité de Nilemdo en comparaison avec un placebo chez des patients présentant un taux élevé de LDL-C, des antécédents médicaux d'intolérance aux statines ou d'incapacité à tolérer deux statines ou plus, dont une à la plus faible dose. Les patients capables de tolérer une dose inférieure à la dose initiale autorisée d'une statine ont été autorisés à conserver cette dose pendant l'étude. L'efficacité de l'acide bempédoïque a été évaluée à la semaine 12. L'étude a inclus 345 patients randomisés selon un rapport 2:1 pour être traités soit par l'acide bempédoïque (n = 234), soit par un placebo (n = 111) pendant 24 semaines. Au moment de la randomisation, 8% des patients sous acide bempédoïque contre 10% des patients sous placebo, recevaient un traitement à base de statines à des doses inférieures aux plus faibles doses autorisées et 36% des patients sous acide bempédoïque contre 30% des patients sous placebo suivaient d'autres thérapies hypolipémiantes sans statine.
Dans l'ensemble, l'âge moyen au début de l'étude était de 65 ans (intervalle: 26 à 88 ans), 58% étaient âgés de ≥65 ans, 56% étaient des femmes, 89% étaient d'origine caucasienne, 8% étaient d'origine africaine ou afro-américaine, 2% étaient d'origine asiatique et 1% avait des origines ethniques autres. Le taux moyen de LDL-C au début de l'étude était de 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).
L'administration d'acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12 par comparaison au placebo (p < 0,001). L'administration d'acide bempédoïque a également réduit de manière significative les taux de non-HDL-C, d'apo B et de CT.
Traitement en l'absence de thérapies hypolipémiantes
Dans l'étude 1002-046, 133 patients du groupe acide bempédoïque et 67 patients du groupe placebo ne suivaient aucun traitement de fond hypolipémiant. Dans ce sous-groupe, l'administration d'acide bempédoïque a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12 par comparaison au placebo. Entre le début de l'étude et la semaine 12, on a observé entre le groupe acide bempédoïque et le groupe placebo une différence de -22,1 % sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC: -26.8%, -17.4%; p < 0,001).
Dans les quatre études, les effets maximums de réduction du taux de LDL-C ont été observés dès la semaine 4 et l'efficacité a été maintenue tout au long des études. Ces résultats étaient cohérents dans tous les sous-groupes étudiés pour toutes les études, y compris en ce qui concerne l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, les antécédents de diabète, le taux initial de LDL-C, l'indice de masse corporelle (IMC), le statut HeFH et les traitements de fond.
Efficacité et sécurité cliniques dans la prévention des événements cardiovasculaires
L'étude 1002-043 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, fondée sur la survenue d'événements, menée chez 13 970 patients adultes présentant une maladie cardiovasculaire (MCV) athérosclérotique avérée (70%) ou ayant un risque élevé de MCV athérosclérotique (30%). Les patients présentant une MCV avérée avaient des antécédents documentés de maladie coronarienne, d'artériopathie oblitérante périphérique symptomatique et/ou d'athérosclérose cérébrovasculaire. Les patients ne présentant pas de MCV avérée étaient considérés comme ayant un risque élevé de MCV si au moins l'un des critères suivants était rempli: (1) diabète (de type 1 ou de type 2) chez les femmes âgées de plus de 65 ans ou chez les hommes âgés de plus de 60 ans, ou (2) score de risque de Reynolds > 30% ou score de risque SCORE > 7,5% sur 10 ans, ou (3) score calcique coronaire > 400 unités Agatston à tout moment dans le passé. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Nilemdo 180 mg par jour (n = 6 992), soit le placebo (n = 6 978) seul ou en plus d'autres traitements de fond hypolipémiants qui pouvaient comprendre des statines à très faibles doses. Au total, plus de 95% des patients ont été suivis jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'au décès et moins de 1% des patients ont été perdus de vue (Lost-to-Follow-up). La durée médiane de suivi était de 3,4 ans.
L'âge moyen au début de l'étude était de 65,5 ans, 48% des participants étaient des femmes et 91% étaient d'origine caucasienne. Les caractéristiques initiales supplémentaires sélectionnées étaient les suivantes: hypertension (85%), diabète (46%), pré-diabète (42%), tabagisme actuel (22%), DFGe <60 ml/min/1,73 m2 (21%) et indice de masse corporelle moyen de 29,9 kg/m2. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Au début de l'étude, 41% des patients recevaient au moins un traitement hypolipémiant, dont l'ézétimibe (12%) et des statines à très faibles doses (23%).
Par rapport au placebo, Nilemdo a réduit significativement de 13% le risque d'événements indésirables cardiovasculaires majeurs du critère principal composite (MACE-4), comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou la revascularisation coronaire (hazard ratio: 0,87; IC à 95%: 0,79, 0,96; p = 0,0037). Par ailleurs, le risque d'événements du principal critère secondaire composite MACE-3 (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal) a été réduit significativement de 15% par rapport au placebo (hazard ratio: 0,85; IC à 95%: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Les résultats pour le critère principal composite étaient généralement concordants dans les sous-groupes prédéfinis (âge à l'inclusion dans l'étude, race, origine ethnique, sexe, catégorie LDL-C, traitement par une statine, traitement par l'ézétimibe et présence d'un diabète). L'effet du traitement par Nilemdo sur les composantes individuelles du critère d'évaluation principal comprenait notamment une réduction de 27% du risque d'infarctus du myocarde non fatal et de 19% du risque de revascularisation coronaire en comparaison avec le placebo. Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative par rapport au placebo dans la réduction des accidents vasculaires cérébraux non fatals et du risque de décès de cause cardiovasculaire.
De plus, entre le début de l'étude et le mois 6, on a observé entre le groupe Nilemdo et le groupe placebo une différence de -20% sur la variation moyenne en pourcentage des taux de LDL-C (IC à 95%: -21%, -19%).
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Swissmedic a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées chez l'enfant et l'adolescent de 4 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage chez l'enfant et l'adolescent).