Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Aucune étude pharmacocinétique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été menée avec Nustendi. Les interactions médicamenteuses qui peuvent se produire avec Nustendi sont les mêmes que celles établies dans les études sur l'acide bempédoïque ou l'ézétimibe.
Effets des différents composants de Nustendi sur d'autres médicaments
Statines
Les interactions pharmacocinétiques entre l'acide bempédoïque 180 mg et la simvastatine 40 mg, l'atorvastatine 80 mg, la pravastatine 80 mg et la rosuvastatine 40 mg ont été étudiées lors d'études cliniques.
Simvastatine: L'utilisation d'une dose unique de 40 mg de simvastatine associée à 180 mg d'acide bempédoïque à l'état d'équilibre a entraîné une multiplication par deux de l'exposition à l'acide simvastatique. Lorsque Nustendi et la simvastatine sont administrés conjointement, la dose de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour chez les patients qui peuvent tolérer 80 mg de simvastatine par jour pour une utilisation à long terme sans signes de toxicité musculaire) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions»). Recommandations posologiques de la simvastatine, voir Information professionnelle de la simvastatine
Pravastatine: L'utilisation de la pravastatine 80 mg associée à l'acide bempédoïque 180 mg à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (Area Under the Curve, AUC) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la pravastatine de 46% (jusqu'à 1,5 fois) et de 36% (jusqu'à 1,4 fois), respectivement, chez des volontaires sains. L'utilisation de la pravastatine 40 mg associée à l'acide bempédoïque 240 mg à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de l'ASC et de la Cmax de l'acide pravastatique de 99% (jusqu'à 2 fois) ou de 104% (jusqu'à 2 fois). Lorsque Nustendi et la pravastatine sont administrés conjointement, les doses de pravastatine ne doivent pas être supérieures à 40 mg par jour.
Atorvastatine et rosuvastatine: Lors de l'utilisation concomitante d'acide bempédoïque 180 mg, une augmentation de 1,4 à 1,5 fois de l'ASC de l'atorvastatine et de la rosuvastatine (administrées en doses uniques) et/ou de leurs principaux métabolites a été observée. Une augmentation plus importante a été observée lorsque ces statines étaient utilisées en concomitance avec une dose suprathérapeutique de 240 mg d'acide bempédoïque.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec l'utilisation concomitante de l'ézétimibe et de l'atorvastatine, de la simvastatine, de la pravastatine, de la lovastatine, de la fluvastatine ou de la rosuvastatine.
Interactions induites par les transporteurs
L'acide bempédoïque et son glucuronide provoquent une faible inhibition de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'utilisation concomitante d'acide bempédoïque et de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 (c.à-d. bosentan, fimasartan, asunaprévir, glécaprévir, grazoprévir, voxilaprévir et des statines telles que atorvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine, rosuvastatine et simvastatine) peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de ce médicament.
L'acide bempédoïque inhibe l'OAT2 in vitro, ce qui pourrait être le mécanisme responsable de légères augmentations de la créatinine sérique et de l'acide urique (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'inhibition de l'OAT2 par l'acide bempédoïque peut aussi augmenter potentiellement les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de l'OAT2. L'acide bempédoïque peut en outre entraîner une faible inhibition de l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Anticoagulants
Les études in vitro suggèrent que l'acide bempédoïque n'inhibe ni n'induit le CYP2C9. Comme la warfarine est principalement éliminée par le CYP2C9, sa pharmacocinétique ne devrait pas être affectée par l'acide bempédoïque. Dans une étude portant sur 12 hommes adultes en bonne santé, l'utilisation concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a eu aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine ou sur le temps de prothrombine. Cependant, des augmentations de l'INR après la commercialisation ont été signalées chez des patients sous traitement par la warfarine ou la fluindione qui recevaient également de l'ézétimibe.
Lorsque Nustendi est utilisé avec la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou la fluindione, l'INR doit être surveillé de manière appropriée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux
L'acide bempédoïque n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du contraceptif oral noréthistérone/éthinylestradiol (une combinaison de principes actifs qui n'est pas autorisée en Suisse). Dans les études cliniques d'interactions, l'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel. L'effet de l'acide bempédoïque ou de l'ézétimibe sur les autres contraceptifs n'a pas été étudié.
Autres interactions
L'acide bempédoïque n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la metformine.
Dans les études cliniques d'interactions, l'utilisation concomitante de l'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, du glipizide, du tolbutamide ou du midazolam.
Effets des autres médicaments sur les différents composants de Nustendi
Fibrates
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Nustendi avec les fibrates n'ont pas été établies.
L'utilisation concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil a modérément augmenté les concentrations d'ézétimibe total (jusqu'à environ 1,5 et 1,7 fois, respectivement). Le fénofibrate peut augmenter l'excrétion du cholestérol par la bile, ce qui entraîne une cholélithiase. Dans une étude préclinique sur des chiens, l'ézétimibe a entraîné une augmentation du taux de cholestérol dans la bile (voir la rubrique «Données précliniques»). Un risque lithogène lié à l'utilisation thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.
Si une cholélithiase est suspectée chez un patient sous Nustendi et fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et un autre traitement hypolipidémiant doit être envisagé (voir les rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
Ciclosporine
Dans une étude portant sur huit patients stables à une dose de ciclosporine après une transplantation rénale avec une clairance de la créatinine > 50 ml/min, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a été multipliée par 3,4- (plage de 2,3 à 7,9-), après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, par rapport à une population témoin saine dans une autre étude (n = 17) prenant de l'ézétimibe seul. Dans une autre étude, un patient ayant subi une transplantation rénale et souffrant d'un dysfonctionnement rénal sévère, qui avait reçu de la ciclosporine et plusieurs autres médicaments, a été 12fois plus exposé à l'ézétimibe total que les témoins n'ayant reçu que l'ézétimibe. Dans une étude croisée en deux phases menée sur 12 volontaires sains, l'utilisation quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une dose unique de 100 mg de ciclosporine le septième jour a entraîné une augmentation moyenne de 15% de l'ASC de la ciclosporine (allant d'une diminution de 10% à une augmentation de 51%) par rapport à une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Une étude contrôlée de l'effet d'une utilisation concomitante de l'ézétimibe sur l'exposition à la ciclosporine chez les patients après une transplantation rénale n'a pas été réalisée. Un traitement par Nustendi doit être initié avec prudence chez les patients traités par la ciclosporine. Chez les patients recevant Nustendi et la ciclosporine, les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Chélateurs d'acides biliaires (p. ex.colestyramine)
L'utilisation concomitante de la colestyramine a réduit l'ASC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe plus glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55%. Les effets des chélateurs d'acides biliaires tels que la colestyramine sur l'exposition à l'acide bempédoïque n'ont pas été étudiés. Il est probable que les chélateurs d'acides biliaires pourraient réduire la biodisponibilité de l'acide bempédoïque. L'administration concomitante avec l'acide bempédoïque n'est donc pas recommandée.
Interactions médicamenteuses induites par les transporteurs
Les études d'interactions in vitro indiquent que l'acide bempédoïque, ainsi que son métabolite actif et sa forme glucuronidée ne sont pas des substrats de protéines de transport de médicaments typiques, à l'exception du glucuronide de l'acide bempédoïque, qui est un substrat de l'OAT33.
Substrats du cytochrome-P450
Les études d'interaction in vitro indiquent que l'acide bempédoïque et son métabolite actif et formes glucuronidées ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome-P450 et n'interagissent pas avec elles.
Dans les études précliniques, il a été démontré que l'ézétimibe n'induisait pas les enzymes du métabolisme du cytochrome-P450. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par le cytochrome-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.
Antiacides
L'utilisation concomitante d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe mais n'a pas affecté la biodisponibilité de l'ézétimibe. Aucune signification clinique n'est attribuée à la diminution du taux d'absorption.
Cimétidine
La cimétidine n'a eu aucun effet sur sa biodisponibilité lorsqu'elle a été utilisée en même temps que l'ézétimibe.
Probénécide
Le probénécide, un inhibiteur de la glucuronoconjugaison, a été étudié pour évaluer l'effet potentiel de ces inhibiteurs sur la pharmacocinétique de l'acide bempédoïque. L'utilisation de 180 mg d'acide bempédoïque à des concentrations de probénécide à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de l'ASC de l'acide bempédoïque à 1,7fois et une augmentation de la Cmax de l'acide bempédoïque à 1,2fois. L'ASC et la Cmax du métabolite actif de l'acide bempédoïque (ESP15228) ont été respectivement multipliées par 1,9 et 1,5-. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et n'ont aucun impact sur les recommandations posologiques.