Pharmacocinétique

Population adulte
Absorption
Des analyses pharmacocinétiques ont été effectuées dans un sous-groupe de patients traités par NexoBrid ayant participé à l’étude MW2008 et à l’étude MW2010 (DETECT), en utilisant la même méthode bioanalytique.
Après une application topique de NexoBrid, une exposition systémique a été observée chez tous les patients. En règle générale, NexoBrid est rapidement absorbé avec une valeur médiane de tmax de 4 heures (durée d’application du traitement). Une exposition au NexoBrid est observée avec des concentrations sériques quantifiables dans les 48 heures suivant l’administration de la dose.
Les résultats d’exposition des études MW2008 et MW2010 sont décrits ci-dessous.
Dans chaque étude, la Cmax et la Cmax normalisée par rapport à la dose après la première et la seconde application étaient comparable. La comparaison de l’ASC0-4 et de l’ASC0-4 normalisée par rapport à la dose pour la première application par rapport à la seconde application indique que l’exposition était légèrement plus élevée après la seconde application, mais comparable (moins de 2 fois). Les patients n’avaient pas tous des valeurs au-delà de 4 heures ; par conséquent les valeurs ASCder couvrent seulement 4 heures d’exposition pour certains patients et 48 heures pour d’autres.
Dans ces deux études, la Cmax sérique et l’ASC0-4 sont corrélés de façon statistiquement significative avec la dose ou le % de la SCT ce qui suggère une augmentation de l’exposition dépendante de la dose ou de la zone de traitement. La profondeur de la plaie traitée avec NexoBrid a un impact négligeable sur l’exposition systémique.
Résumé des paramètres PK mesurés chez tous les patients des études MW2008 et MW2010 (première application)

Etude                 N                     Tmax  Médiane         Cmax (ng/mL)          Cmax/Dose /ng/mL/g)   ASC0-4 (h*ng/mL)      ASC0-4/ Dose (h*ng/m  ASCder (h*ng/mL)      ASCder /Dose (h*ng/m
                                            (four-chette) (h)                                                                       L/g)                                        L/g)
Etude MW2008
                      13a                   4,0 (0,50 - 4,1)      800±640 (Min=222)     44,7±36,6             1930± 648             103±48,8              2760±2870             149±147
                                                                  (Max=2440)                                                                                                    
Etude MW2010
                      21                    4,0 (0,50 - 12)       200±184 (Min=30,7)    16,4±11,9             516± 546              39,8±29,7             2500± 2330            215±202
                                                                  (Max=830)                                                                                                     

* Les données sont présentées sous forme de moyenne ± écart-type, à l’exception du tmax qui est présenté sous forme de médiane (Min-Max)
a n=8 pour ASC0-4h et AUC0-4h/dose
ASCder = aire sous la courbe jusqu’au dernier point d’échantillonnage mesurable ; ASC0-4 = aire sous la coube du temps zéro jusqu’à 4 h ; Cmax = concentration maximale observée ; Tmax = temps auquel la concentration maximale est observée
Distribution
Selon la littérature, approximativement 50% de la bromelaïne se lie dans le plasma humain aux antiprotéases, l’α2-macroglobuline et l’α1-antichymotrypsine.
Métabolisme
Aucune donnée disponible
Élimination
La valeur médiane de la demi-vie terminale d’élimination était de 12 ± 4,4 heures dans l’étude MW2008-09-03. Aucune concentration quantifiable n’a été détectée chez la majorité des patients lors de l’évaluation effectuée après 72 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Des analyses pharmacocinétiques exploratoires ont été réalisées dans une sous-étude PK de l’étude MW2012 (CIDS). Ces analyses ont porté sur les données de concentration sérique du médicament par rapport au temps.
Des échantillons de sang pour analyse PK ont été prélevés chez 16 patients traités par le médicament. Tous les patients ont reçu une seule application du médicament.
Des signes d’exposition systémique sérique ont été observés chez les 16 patients pour qui des échantillons PK étaient disponibles. Les concentrations ont augmenté assez rapidement, avec des valeurs médianes de Tmax comprises entre 2 et 4 heures, ce qui correspond à la période d’administration topique.
Une corrélation a été établie entre l’exposition systémique au médicament et la dose appliquée par voie topique.
Les résultats d’exposition sont présentés dans le tableau ci-dessous.
 
Résumé des paramètres PK mesurés chez les patients de l’étude MW2012

(Groupe d’âges, ans)  N                     Tmax  Médiane         Cmax (ng/mL)          Cmax/Dose /ng/mL/g)   ASC0-4 (h*ng/mL)      ASC0-4/ Dose (h*ng/m  ASCder (h*ng/mL)      ASCderDose (h*ng/mL/
                                            (four-chette) (h)                                                                       L)                                          g)
< 2                   2                     2,00                  200                   66,7                  476                   159                   876                   292
4-11                  5                     4,0 (2,0-4,0)         205 ± 169             32,8 ± 23,9           416 ± 259             67,9 ± 44,7           2 240 ± 2 220         366 ± 350
12-18                 5                     4,0 (2,0-4,0)         180 ± 114             19,2 ± 7,50           499 ± 315             53,3 ± 20,4           1 560 ± 887           174 ± 67,4

*Dix patients ont été inclus dans les principales analyses PK.
Elimination
Aucune concentration quantifiable du médicament n’a été retrouvée chez une majorité des patients après 48 heures, et aucune concentration quantifiable n’a été détectée chez aucun patient à 72 heures.