Propriétés/Effets

Code ATC
L01XY01
Mécanisme d'action
Vyxeos liposomal est une formulation liposomale d'une association fixe de daunorubicine et de cytarabine selon un ratio molaire 1:5. Il a été observé in vitro et in vivo que le ratio molaire synergique 1:5 maximise l'activité antitumorale dans la LAM.
La daunorubicine exerce une action antimitotique et cytotoxique en formant des complexes avec l'ADN, en inhibant l'activité de la topoisomérase II et de l'ADN polymérase, en agissant sur la régulation de l'expression génique et en formant des radicaux libres provoquant des lésions de l'ADN.
La cytarabine est un agent antinéoplasique spécifique à une phase du cycle cellulaire, qui n'agit sur les cellules que pendant la phase S de division cellulaire. Dans la cellule, la cytarabine est transformée en cytarabine-5-triphosphate (ara-CTP) qui est le métabolite actif. Le mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé, mais il semble que l'ara-CTP agit essentiellement par inhibition de la synthèse d'ADN. L'incorporation dans l'ADN et l'ARN peut également contribuer à la cytotoxicité de la cytarabine. La cytarabine est cytotoxique dans les cultures de cellules de mammifères.
Les liposomes de Vyxeos liposomal ont une demi-vie plasmatique prolongée après une perfusion intraveineuse, plus de 99% de la daunorubicine et de la cytarabine présentes dans le plasma restant encapsulées dans les liposomes. Vyxeos liposomal délivre une combinaison synergique de daunorubicine et de cytarabine dans les cellules leucémiques pendant une durée prolongée. Selon les données chez l'animal, les liposomes de Vyxeos liposomal s'accumulent et persistent à une concentration élevée dans la moelle osseuse, où ils sont captés préférentiellement sous forme intacte par les cellules leucémiques par un processus de phagocytose actif. Dans un modèle de leucémie chez la souris, les liposomes sont captés dans une plus grande mesure par les cellules leucémiques que par les cellules saines de la moelle osseuse. Après l'internalisation, les liposomes de Vyxeos liposomal sont dégradés et libèrent la daunorubicine et la cytarabine dans l'environnement intracellulaire, ce qui permet aux substances actives d'exercer leur activité antinéoplasique synergique.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Aucune modification marquée de l'intervalle QT corrigé (> 20 msec) n'a été observée chez les patients adultes en cas d'exposition thérapeutique après administration de la dose recommandée. Une analyse de l'exposition et de l'intervalle QT corrigé de ces données n'indique aucun allongement de l'intervalle QT corrigé en fonction de la concentration.
Aucune étude systématique des effets de Vyxeos liposomal sur l'intervalle QT, y compris l'exposition suprathérapeutique, n'a été effectuée au moyen d'une étude TQT formelle.
Efficacité clinique
L'efficacité de Vyxeos liposomal dans le traitement des patients adultes présentant une LAM nouvellement diagnostiquée a été évaluée dans une seule étude clinique contrôlée (étude 301).
L'étude 301 était une étude de phase III de supériorité multicentrique, randomisée en ouvert, double bras, visant à évaluer Vyxeos liposomal par rapport à une association standard de cytarabine et daunorubicine (protocole 7+3) chez 309 patients âgés de 60 à 75 ans présentant une LAM de mauvais pronostic non préalablement traitée. Des patients présentant les sous-types de LAM suivants étaient inclus dans l'étude: LAM secondaire à un traitement (LAM-t), LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique (SMD) ou secondaire à une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec antécédents documentés de SMD ou de LMMC avant la transformation en LAM, et LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies (selon les critères OMS 2008).
L'étude comportait deux phases: 1) une phase de traitement au cours de laquelle les patients ont reçu jusqu'à deux cycles d'induction et deux cycles de consolidation et 2) une phase de suivi qui débutait 30 jours après le dernier cycle d'induction ou de consolidation et se poursuivait pendant une durée allant jusqu'à 5 ans après la randomisation. Le nombre de cycles d'induction et de consolidations que recevait un patient dépendait de la réponse complète (RC) ou de la réponse complète avec récupération incomplète (RCi) qui était confirmée par le myélogramme. Dans les études cliniques uniquement, Vyxeos liposomal 100 unités/m2/jour (équivalant à (44 mg /100 mg)/m2) était administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes les jours 1, 3 et 5 pour la première induction et les jours 1 et 3 chez les patients ayant besoin d'une seconde induction. Une seconde induction était fortement recommandée chez les patients qui n'avaient pas obtenu de RC ou de RCi pendant le premier cycle d'induction et était obligatoire chez les patients ayant obtenu une diminution supérieure à 50% du taux de blastes. Un traitement post-rémission par greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) était autorisé, soit à la place de la chimiothérapie de consolidation, soit après celle-ci. Pour les cycles de consolidation, dans les études cliniques uniquement, la dose de Vyxeos liposomal était réduite à 65 unités/m2/jour (équivalant à (29 mg / 65 mg)/m2) les jours 1 et 3. Dans le bras 7+3, lors de la première induction, la cytarabine était administrée à 100 mg/m2/jour en perfusion continue les jours 1 à 7 et la daunorubicine à 60 mg/m2/jour les jours 1, 2 et 3, tandis que pour la seconde induction et les consolidations, la cytarabine était administrée les jours 1 à 5 et la daunorubicine les jours 1 et 2.
Dans l'étude, 153 patients ont été randomisés dans le bras Vyxeos liposomal et 156 patients dans le bras comparateur 7+3. L'âge médian des patients randomisés était de 68 ans (60 à 75 ans), 61% étaient des hommes et 88% avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Lors de l'inclusion, 20% présentaient une LAM-t, 54% une LAM avec antécédents d'hémopathies et 25% une LAM de novo avec anomalies cytogénétiques associées aux myélodysplasies; 34% avaient été traités antérieurement par un agent hypométhylant pour un SMD; 54% des patients avaient un caryotype défavorable.
Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement comparables entre les bras de l'étude. La mutation FLT3 avait été identifiée chez 15 % (43/279) des patients testés et la mutation NPM1 chez 9% (25/283) des patients.
Le critère principal de l'étude était la survie globale, mesurée de la date de randomisation jusqu'au décès pour toutes causes. Dans la population ITT, Vyxeos liposomal a montré une supériorité en termes de survie globale par rapport au bras 7+3. La survie médiane dans le bras Vyxeos liposomal a été prolongée de manière statistiquement significative et a été de 9,56 mois versus 5,95 mois dans le bras 7+3 (RR = 0,69; IC à 95%: 0,52 - 0,90). La survie sans événement était un critère d'évaluation secondaire, et la survie sans événement médiane dans le bras Vyxeos liposomal était de 2,5 mois, par rapport à 1,3 mois dans le bras 7+3 (RR = 0,74; IC à 95%: 0,58 - 0,96). Les résultats des taux de réponse complète en tant qu'autres critères d'évaluation secondaires étaient les suivants (bras Vyxeos par rapport au bras 7+3): RC 37% par rapport à 26%, Odds-Ratio (IC à 95%) 1,69 (1,03 - 2,78); RC + RCi 48% par rapport à 33%, Odds-Ratio (IC à 95%I) 1,77 (1,11 - 2,81).
Le taux global de GCSH était de 34 % (52/153) dans le bras Vyxeos liposomal et de 25% (39/156) dans le bras comparateur.
Suivi à 60 mois
Le taux de survie globale à 60 mois était plus élevé dans le bras de traitement Vyxeos liposomal (18%) que dans le bras de traitement 7+3 (8%); le risque relatif était de 0,70 (IC à 95%: 0,55 - 0,91).
Population pédiatrique
LAM en rechute
L'efficacité de Vyxeos liposomal en monothérapie a été évaluée dans une étude de phase 1/2 à un seul bras (AAML 1421) visant à évaluer l'efficacité et la tolérance de Vyxeos liposomal chez 38 patients pédiatriques et jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans présentant une première rechute de LAM. Le traitement à l'étude consistait en un seul cycle d'induction de Vyxeos liposomal à 59 mg/135 mg/m2 administré en perfusion intraveineuse, suivi de l'administration de fludarabine, cytarabine et G-CSF (FLAG) pendant le cycle 2. L'âge médian des patients était de 11 ans (de 1 à 21 ans). Huit patients (21%) étaient âgés de 18 à 21 ans. Les patients ayant reçu l'équivalent d'une dose de daunorubicine > 450 mg/m2 ont été exclus de l'étude. 97 % avaient un statut de performance ECOG de 0 à 1.
Le critère principal de l'étude était le taux de réponse global (défini comme une RC ou une RCp) après traitement par Vyxeos liposomal (cycle 1), suivi de l'administration de FLAG (cycle 2). Le taux de réponse global était de 68% (IC de Clopper-Pearson à 90%: 53 % à 80%).