Données précliniques

Il n'a pas été réalisé d'étude de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction et le développement avec Vyxeos liposomal. Cependant, des études sur les agents en monothérapie sont disponibles.
Toxicité en cas d'administration répétée
La toxicité à doses répétées de Vyxeos liposomal a été évaluée dans des études de toxicologie avec administration en perfusion intraveineuse pendant deux cycles et une période de récupération de 28 jours chez le rat et le chien. Les effets indésirables de Vyxeos liposomal sont survenus à toutes les doses (marges de sécurité faibles à nulles sur la base des expositions systémiques); ils concordaient généralement avec les effets indésirables documentés de la daunorubicine et/ou de la cytarabine non liposomales et consistaient essentiellement en effets gastro-intestinaux et hématologiques. Bien que des paramètres concernant le SNC et le système cardiovasculaire aient été inclus dans ces études de toxicologie, du fait de la morbidité et de la mortalité observées, les données étaient insuffisantes pour mener une évaluation exhaustive de la pharmacologie de sécurité de Vyxeos liposomal.
Génotoxicité
La cytarabine, ou son métabolite actif Ara-C, était mutagène (essai de mutagénicité bactérienne) et clastogène in vitro (essais d'aberrations chromosomiques et d'échange de chromatides sœurs [ECS] sur leucocytes humains) et in vivo (essai d'aberrations chromosomiques et d'ECS chez les rongeurs). In vitro, la cytarabine a provoqué la transformation de cellules embryonnaires de hamster et de cellules H43 de rat et elle était clastogène sur les cellules en méïose.
La daunorubicine était mutagène (essai de mutagénicité bactérienne et essai sur cellules V79 de hamster) et clastogène in vitro (sur lymphoblastes humains CCRF-CEM) et in vivo (essai d'ECS dans la moelle osseuse de souris).
Carcinogénicité
Aucune étude sur la cytarabine n'a été identifiée. Les données publiées sur l'Ara-C, le métabolite actif de la cytarabine, n'ont pas mis en évidence de carcinogénicité.
Les données publiées sur la daunorubicine suggèrent une possible tumorigénicité chez le rat après administration de doses uniques de 5 mg/kg ou de 10 mg/kg (représentant 0,68 à 1,4 fois la dose recommandée chez l'homme en mg/m2). Le groupe de travail du CIRC (IARC 2000) a classé la daunorubicine dans le groupe 2B – agent peut-être carcinogène pour l'homme.
Toxicité sur la reproduction et le développement
La cytarabine était embryotoxique chez la souris et tératogène chez la souris et le rat, lorsqu'elle était administrée pendant l'organogenèse. La cytarabine a également entraîné des anomalies de la tête des spermatozoïdes chez la souris et une altération de la spermatogenèse chez le rat. Une dose unique de cytarabine administrée chez des rates au jour 14 de la gestation a entraîné une diminution de la taille du cerveau prénatale et postnatale et a provoqué une altération permanente de la capacité d'apprentissage.
La daunorubicine était embryotoxique et a provoqué des malformations fœtales lorsqu'elle était administrée pendant l'organogenèse chez le rat. La daunorubicine a provoqué une atrophie testiculaire et une aplasie totale des spermatozoïdes dans les canaux déférents chez le chien.