Pharmacocinétique

Absorption
Après administration sous-cutanée, le lumasiran est rapidement absorbé. Le délai médian (intervalle) pour atteindre des concentrations plasmatiques maximales (tmax) de 4,0 (0,5 à 12) heures. Chez les enfants et les adultes atteints de HP1 pesant ³ 20 kg, le pic plasmatique de lumasiran (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration entre zéro et la dernière concentration mesurable après l’administration (ASC0–last) suite à la dose recommandée de lumasiran de 3 mg/kg étaient de 529 (205 à 1130) ng/ml et 7400 (2890 à 10 700) ng·h/ml, respectivement. Chez les enfants de moins de 20 kg, la Cmax et l’ASC0–last de lumasiran après la dose recommandée de 6 mg/kg étaient de 912 (523 à 1760) et 7960 (5920 à 13 300). Les concentrations de lumasiran étaient mesurables jusqu’à 24 à 48 heures après l’administration de la dose.
Distribution
Dans les échantillons de plasma d’adultes en bonne santé, la liaison aux protéines du lumasiran est modérée à forte (77 à 85%) aux concentrations cliniquement pertinentes. Chez un patient adulte atteint de HP1, l’estimation de population du volume de distribution central apparent (Vd/F) pour le lumasiran est de 4,9 l. Le lumasiran est essentiellement distribué dans le foie après l’administration par voie sous-cutanée.
Métabolisme
Le lumasiran est métabolisé par des endo- et exonucléases en oligonucléotides de plus courtes longueurs. Des études in vitro indiquent que le lumasiran ne subit pas de métabolisme par les enzymes du CYP450.
Élimination
Le lumasiran est principalement éliminé du plasma par capture hépatique, avec seulement 7 à 26% de la dose administrée récupérés sous forme de lumasiran dans les urines d’après les données regroupées issues de sujets adultes en bonne santé et de patients atteints de HP1 âgés de plus de 6 ans. La demi-vie plasmatique terminale moyenne (%CV) du lumasiran est de 5,2 (47,0%) heures. L’estimation de population pour la clairance plasmatique apparente a été de 26,5 l/h chez un adulte type de 70 kg. La clairance rénale moyenne du lumasiran était insignifiante et était comprise entre 2,0 et 3,4 l/h chez les patients pédiatriques et adultes atteints de HP1.
Linéarité/non-linéarité
Le lumasiran présentait une pharmacocinétique linéaire à légèrement non linéaire, indépendante du temps, dans le plasma après l’administration de doses sous-cutanées uniques allant de 0,3 à 6 mg/kg et de doses multiples de 1 et 3 mg/kg une fois par mois ou de 3 mg/kg par trimestre. Aucune accumulation du lumasiran dans le plasma n’a été observée après plusieurs doses administrées une fois par mois ou par trimestre.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Les concentrations plasmatiques de lumasiran ne reflètent pas la portée ou la durée de l’activité pharmacodynamique du lumasiran. La capture rapide et ciblée du lumasiran par le foie donne lieu à un déclin rapide des concentrations plasmatiques. Dans le foie, le lumasiran affiche une demi-vie longue qui fait perdurer l’effet pharmacodynamique dans l’intervalle d’administration mensuel ou trimestriel.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les données pharmacocinétiques limitées chez les patients présentant des hausses légères et passagères de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN) montraient une exposition plasmatique comparable au lumasiran et une pharmacodynamique similaire à celles des patients ayant une fonction hépatique normale. La littérature publiée montre une expression plus faible des récepteurs des asialoglycoprotéines dans le foie, c’est-à-dire les récepteurs responsables de l’absorption du lumasiran, chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des données non cliniques suggèrent que cela peut ne pas influencer l’absorption hépatique ou la pharmacodynamie aux doses thérapeutiques. La pertinence clinique de ces données est inconnue.
Troubles de la fonction rénale
Les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) présentaient une exposition plasmatique comparable de lumasiran à celle des patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ³ 90 ml/min/1,73 m2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), la Cmax était similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale; l’ASC était 25% plus élevée selon des données limitées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à < 30 ml/min/1,73 m2), une IRT (DFGe < 15 ml/min/1,73 m2), ou étant sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»), appartenant à la même catégorie de poids corporel, une hausse passagère 1,8 à 3,6 fois plus élevée de la Cmax et 1,6 à 3,1 fois plus élevée de l’ASC0–last a été observée (voir «Pharmacocinétique», «Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques»). Ces augmentations étaient passagères dans la mesure où, les concentrations plasmatiques diminuent sous le seuil de détection sous 24 à 48 heures, comme chez les patients qui ne présentent pas d’insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique», «Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques»). La pharmacodynamique chez les patients atteints d’une insuffisance rénale (DFGe < 90 mL/min/1,73 m2), y compris une IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2) ou étant sous dialyse, était comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients âgés
Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de ³ 65 ans. L’âge n’était pas une co-variable significative dans la pharmacocinétique du lumasiran.
Enfants et adolescents
Les données chez les enfants âgés de moins d’un an sont limitées. Chez les enfants pesant < 20 kg, la Cmax du lumasiran était 2 fois plus élevée en raison de la dose nominalement supérieure de 6 mg/kg et de la vitesse d’absorption plus rapide. La pharmacodynamique du lumasiran était comparable chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et chez les adultes, malgré les concentrations plasmatiques momentanément supérieures chez les enfants pesant < 20 kg, en raison de la distribution rapide et prédominante du lumasiran vers le foie.
Poids corporel
Le schéma posologique recommandé produisait une Cmax jusqu’à 2 fois plus élevée chez les enfants pesant < 20 kg, tandis que l’ASC était similaire pour les poids corporels étudiés (6,2 à 110 kg).
Sexe et origine ethnique
Au cours des études cliniques, aucune différence n’a été observée en termes d’exposition plasmatique ou de pharmacodynamique du lumasiran en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.