Propriétés/EffetsCode ATC
A16AB15
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
La velmanase alfa, la substance active de Lamzede, est une forme recombinante d'alpha-mannosidase humaine. La séquence d'acides aminés de la protéine monomérique est identique à celle de l'enzyme humaine naturellement présente, l'alpha-mannosidase.
La velmanase alfa est destinée à complémenter ou remplacer l'alpha-mannosidase naturelle, une enzyme qui catalyse la dégradation séquentielle des oligosaccharides riches en mannose complexes et hybrides dans le lysosome, ce qui permet de réduire l'accumulation d'oligosaccharides riches en mannose.
Efficacité clinique
Au total, 33 patients (20 de sexe masculin et 13 de sexe féminin, ayant un âge compris entre 6 et 35 ans) ont été exposés à la velmanase alfa au cours de cinq études cliniques. Le diagnostic des patients était basé sur une activité de l'alpha-mannosidase < 10 % de l'activité normale dans les leucocytes sanguins. Les patients présentant le phénotype le plus sévère avec progression rapide (détérioration en un an et atteinte du système nerveux central), ont été exclus. À partir de ce critère, des patients atteints d'une forme légère à modérée, présentant une maladie de sévérité hétérogène mais capables de passer les tests d'endurance, avec une grande variabilité des manifestations cliniques et de l'âge à l'apparition de la maladie, ont été recrutés.
Les effets globaux du traitement ont été évalués sur la base d'un effet pharmacodynamique (réduction des oligosaccharides sériques), de l'état fonctionnel (test de montée d'escaliers sur trois minutes [3MSCT], test de marche de six minutes [6MWT] et capacité vitale forcée [CVF] en % de la valeur prédite) et de la qualité de vie (indice de handicap mesuré par le Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ] et douleur mesurée par le CHAQ-EVA [échelle visuelle analogique]).
Lors de l'étude pivot de phase 3, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, l'étude rhLAMAN-05, l'efficacité et la sécurité d'administrations répétées de la velmanase alfa pendant 52 semaines à la dose de 1 mg/kg une fois par semaine en perfusion intraveineuse ont été évaluées. Au total, 25 patients ont été recrutés, dont 12 sujets pédiatriques (âge compris entre 6 et 17 ans; moyenne: 10,9 ans) et 13 sujets adultes (âge compris entre 18 et 35 ans; moyenne: 24,6 ans). Tous les patients sauf un étaient vierges de traitement par la velmanase alfa. Au total, 15 patients (7 sujets pédiatriques et 8 adultes) ont reçu le traitement actif et 10 patients ont reçu le placebo (5 sujets pédiatriques et 5 adultes). Les résultats (concentration sérique en oligosaccharides, 3MSCT, 6MWT et CVF%) sont présentés dans le tableau 2. Un effet pharmacodynamique a été mis en évidence, avec une réduction statistiquement significative des oligosaccharides sériques par comparaison avec le placebo. Les résultats observés ont montré une amélioration chez les patients âgés de moins de 18 ans. Chez les patients de plus de 18 ans, une stabilisation a été mise en évidence. L'amélioration numérique de la plupart des critères d'évaluation cliniques par rapport au placebo (2 % à 8 %) constatée pendant l'année d'observation pourrait suggérer que la velmanase alfa permettrait de ralentir la progression de la maladie existante.
Tableau 2: résultats de l'étude clinique rhLAMAN-05 contrôlée contre placebo (données source: rhLAMAN-05)
Traitement par Traitement par Velmanase alfa
velmanase alfa placebo pendant 12 contre placebo
pendant 12 mois (n mois (n = 10)
= 15)
Patients Début d'étude Évolution absolue Début d'étude Évolution absolue Différence moyenne
valeur réelle par rapport au valeur réelle par rapport au ajustée
Moyenne (ET) début d'étude Moyenne (ET) début d'étude
Moyenne Moyenne
Concentration
sérique en oligosacc
harides (μmol/L)
Population Globale(1 6,8 (1,2) -5,11 [-5,66; -4,56] 6,6 (1,9) -1,61 [-2,28; -0,94] -3,50 [-4,37;
) [IC à 95 %] -2,62] p < 0,001
Valeur de p
< 18 ans(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) -
≥18 ans(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4)
3MSCT (marches/min)
Population Globale(1 52,9 (11,2) 0,46 [-3,58; 4,50] 55,5 (16,0) -2,16 [-7,12; 2,80] 2,62 [-3,81; 9,05]
) [IC à 95 %] p = 0,406
Valeur de p
< 18 ans(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) -
≥18 ans(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2)
6MWT (mètres)
Population Globale(1 459,6 (72,26) 3,74 [-20,32; 27,80] 465,7 (140,5) -3,61 [-33,10; 7,35 [-30,76;
) [IC à 95 %] 25,87] 45,46] p = 0,692
Valeur de p
< 18 ans(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) -
≥18 ans(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6)
CVF (% de la valeur
prédite)
Population Globale 81,67 (20,66) 8,20 [1,79; 14,63] 90,44 (10,39) 2,30 [-6,19; 10,79] 5,91 [-4,78; 16,60]
(1) [IC à 95 %] p = 0,278
Valeur de p
< 18 ans(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) -
≥18 ans(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5)
(1) Pour la population globale: l'évolution moyenne ajustée et la différence moyenne ajustée estimées à l'aide d'un modèle ANCOVA sont présentées.
(2) Par groupe d'âge: la moyenne non ajustée et l'écart type (ET) sont présentés.
L'efficacité et la sécurité à long terme de la velmanase alfa ont été évaluées dans le cadre de l'étude clinique de phase 3, non contrôlée, en ouvert rhLAMAN-10, menée chez 33 patients (19 sujets pédiatriques et 14 adultes, âgés de 6 à 35 ans lors de l'instauration du traitement) ayant participé aux études sur la velmanase alfa. Une base de données globale a été créée en regroupant les bases de données cumulatives de l'ensemble des études menées avec la velmanase alfa. Des améliorations statistiquement significatives ont été observées sur les taux sériques d'oligosaccharides, les résultats du test 3MSCT, la fonction pulmonaire, le taux sérique d'IgG et du score EQ-5D-5L (Euro Quality of Life – 5 Dimensions) au cours du temps, jusqu'à la dernière observation (tableau 3). Les effets de la velmanase alfa ont été plus manifestes chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Tableau 3: évolution des critères d'évaluation cliniques entre le début d'étude et la dernière observation dans le cadre de l'étude rhLAMAN-10 (données source: rhLAMAN-10)
Paramètre Patients n = 33 Début d'étude Dernière observation Valeur de p [IC à
valeur réelle % d'évolution par 95 %]
Moyenne (ET) rapport au début
d'étude (ET)
Concentration Population globale 6,90 (2,30) -62,8 (33,61) < 0,001 [-74,7;
sérique en oligosacc -50,8]
harides (μmol/L)
3MSCT (marches/min) Population globale 53,60 (12,53) 13,77 (25,83) 0,004 [4,609; 22,92]
6MWT (mètres) Population globale 466,6 (90,1) 7,1 (22,0) 0,071 [-0,7; 14,9]
CVF (% de la valeur Population globale 84,9 (18,6) 10,5 (20,9) 0,011 [2,6; 18,5]
prédite)
Les données semblent indiquer que les effets bénéfiques du traitement par la velmanase alfa diminuent avec la gravité de la pathologie et le nombre d'infections respiratoires liées à la maladie.
L'analyse post hoc multiparamétrique des sujets répondant au traitement confirme les bénéfices d'un traitement plus long par la velmanase alfa chez 87,9 % des sujets ayant répondu au traitement dans au moins 2 domaines lors de la dernière évaluation (tableau 4).
Tableau 4: analyse multiparamétrique des sujets répondant au traitement: taux de sujets exprimant une DMCI(1) par domaine et critère d'évaluation (données source: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)
Domaine Critère Taux de sujets
répondant au traitem
ent
Étude rhLAMAN-05 n Étude rhLAMAN-10
= 25 Domaine Critère n =
33
Placebo 12 mois Lamzede 12 mois Lamzede Dernière
observation
Pharmacodynamique Oligosaccharides 20,0 % 100 % 91,0 %
Réponse dans le Oligosaccharides 20,0 % 100 % 91,0 %
domaine pharmacodyna
mique
Fonctionnel 3MSCT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
6MWT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
CVF (%) 20,0 % 33,3 % 39,4 %
Réponse dans le Combinés 30,0 % 60,0 % 72,7 %
domaine fonctionnel
Qualité de vie CHAQ-II 20,0 % 20,0 % 42,2 %
CHAQ-EVA 33,3 % 40,0 % 45,5 %
Domaine de QdV Combinés 40,0 % 40,0 % 66,7 %
Réponse globale Trois domaines 0 13,3 % 45,5 %
Deux domaines 30,0 % 73,3 % 42,4 %
Un domaine 30,0 % 13,3 % 9,1 %
Aucun domaine 40,0 % 0 3,0 %
(1) DMCI: différence minimale cliniquement importante
Pédiatrie
Enfants âgés de moins de 6 ans
L'utilisation de la velmanase alfa chez les enfants de moins de 6 ans est étayée par les données issues de l'étude clinique rhLAMAN08.
Globalement, aucun problème de sécurité lié à l'utilisation de la velmanase alfa n'a été identifié chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans atteints d'alpha-mannosidose. 4 des 5 patients ont développé des anticorps anti-velmanase alfa au cours de l'étude et 3 patients ont développé des anticorps neutralisants/inhibiteurs. Deux patients (tous deux positifs aux anticorps anti-velmanase alfa) ont présenté un total de 12 RLP, qui ont toutes été gérables, aucun événement n'ayant conduit à l'arrêt du traitement de l'étude. Deux RLP concomitantes ont été considérées comme graves, mais se sont résolues le jour même de leur survenue. Une prémédication a été utilisée au besoin avant la perfusion, comme mesure de réduction supplémentaire des risques liés aux RLP. L'analyse de l'efficacité a montré une diminution des concentrations sériques en oligosaccharides et une augmentation des taux d'IgG, et a suggéré une amélioration de l'endurance et de l'audition. L'absence d'accumulation de la velmanase alfa à l'état d'équilibre et les données de sécurité/d'efficacité obtenues confirment que la dose de 1 mg/kg est appropriée chez les jeunes patients pédiatriques (âgés de moins de 6 ans). L'étude suggère qu'un traitement précoce par la velmanase alfa apporte des bénéfices chez les enfants âgés de moins de 6 ans.
Enfants âgés de 6 à 17 ans
L'utilisation de la velmanase alfa dans la classe d'âge de 6 à 17 ans est étayée par les données issues des études cliniques menées chez des patients pédiatriques (19 patients sur 33 inclus dans les études exploratoires et pivots) et adultes.
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