Données précliniques

Des données historiques sont disponibles concernant l'évaluation toxicologique du dantrolène sodique dans différentes formulations et concernant les excipients d'Agilus. Une étude de toxicité d'Agilus par voie intraveineuse a été menée chez le rat et n'a pas donné de résultats inattendus.
Les doses évaluées dans les études de toxicité (mg/kg) ont été converties en doses équivalentes pour l'homme sur la base d'un facteur de correction standardisé.
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë d'Agilus n'a pas été étudiée et les seules données disponibles concernent chaque composant (principe actif et excipients).
La toxicité aiguë de la formulation de dantrolène après administration intraveineuse unique a été définie avec une DL50 supérieure à 80 mg/kg chez la souris (dose équivalente pour l'homme de 6,5 mg/kg) et à 120 mg/kg chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 19,4 mg/kg).
La toxicité aiguë de l'excipient hydroxypropylbétadex a été déterminée. Une dose intraveineuse unique maximale de 10 g/kg d'hydroxypropylbétadex (dose équivalente pour l'homme de 3226 mg/kg) administrée à des singes cynomolgus n'a pas été fatale.
La toxicité aiguë de l'excipient Macrogol après administration intraveineuse unique a été définie avec une DL50 de 7,5 g/kg chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 1210 mg/kg) et de plus de 10 g/kg chez le lapin (dose équivalente pour l'homme de 3226 mg/kg).
Toxicité subaiguë et toxicité en administration répétée
Une étude de 14 jours a été réalisée chez le rat en administration intraveineuse répétée d'Agilus à des doses de 2,5 mg/kg/jour (73,5 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 8,3 mg/kg/jour de Macrogol) et de 10 mg/kg/jour (294,2 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 33 mg/kg/jour de Macrogol). La dose sans effet indésirable (NOAEL) d'Agilus a été de 2,5 mg/kg/jour (dose équivalente de dantrolène pour l'homme de 0,4 mg/kg/jour). Lors d'une administration répétée, des effets sur les reins ont été observés dans le groupe traité à la dose de 10 mg/kg/jour (dose équivalente de dantrolène pour l'homme de 1,6 mg/kg/jour) et dans le groupe véhicule témoin recevant la même quantité d'excipients. Ces effets sur les reins ont donc été liés à la toxicité connue de l'hydroxypropylbétadex, qui a entraîné une augmentation de l'incidence des macrophages alvéolaires vacuolisés chez les rats mâles et femelles, mais ont été de faible ampleur. Ces effets sont cohérents avec un effet de classe réversible connu associé à l'utilisation de l'excipient hydroxypropylbétadex chez les rongeurs lors d'une administration chronique. Ni la fonction auditive ni l'ototoxicité n'ont été étudiées dans cette étude.
Lors de l'administration intraveineuse subaiguë de dantrolène à une posologie allant jusqu'à 20 mg/kg/jour pendant 14 jours, on n'a observé qu'une légère diminution de la prise de poids chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 3,2 mg/kg) et des modifications hépatiques chez le chien (dose équivalente pour l'homme de 11,1 mg/kg).
Dans les études de toxicité chronique, l'administration orale de dantrolène à une dose supérieure à 30 mg/kg/jour pendant 12 mois chez le rat, le chien et le singe (doses équivalentes pour l'homme de 4,8, 16,7 et 9,7 mg/kg/jour) a entraîné une réduction de la croissance ou de la prise de poids. Des effets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont été observés, mais ont été réversibles. La pertinence de ces résultats pour l'utilisation intraveineuse aiguë du dantrolène dans le traitement de l'hyperthermie maligne chez l'homme n'a pas été établie.
Mutagénicité
Le dantrolène a donné des résultats positifs au test d'Ames avec S. typhimurium, à la fois en présence et en l'absence d'un système de métabolisme hépatique.
Carcinogénicité
L'administration de dantrolène sodique à des rats, à une posologie de 15, 30 et 60 mg/kg/jour (doses équivalentes pour l'homme de 2,4, 4,8 et 9,7 mg/kg/jour), pendant une période allant jusqu'à 18 mois, a entraîné aux doses les plus élevées une augmentation des néoplasies lymphatiques hépatiques bénignes et, seulement chez les femelles, une augmentation des tumeurs mammaires.
La pertinence de ces données pour l'utilisation intraveineuse à court terme du dantrolène dans le traitement de l'hyperthermie maligne chez l'homme n'est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Chez les rats mâles et femelles adultes et les lapines gravides, des formulations orales de dantrolène jusqu'à une dose orale de 45 mg/kg/jour (dose équivalente pour l'homme de 7,3 et 14,5 mg/kg/jour) n'ont pas eu d'effet délétère sur la fertilité chez le rat ou la capacité de reproduction générale; cependant, chez les lapines gravides, une dose de 45 mg/kg/jour administrée aux jours 6 à 18 de la gestation a entraîné une augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires unilatérales ou bilatérales chez la progéniture.
Hydroxypropylbétadex
Il existe des signes d'ototoxicité induite par l'hydroxypropylbétadex chez plusieurs espèces non cliniques après administration sous-cutanée (SC) unique et répétée. Chez le rat (espèce qui est la plus sensible à l'ototoxicité de l'hydroxypropylbétadex), une dose de 2000 mg/kg est proche de la dose critique pour une perte auditive significative et une atteinte de la cochlée après administration SC. Des doses supérieures à 2 000 mg/kg entraînent des lésions significatives des cellules ciliées et l'annulation complète du produit de la distorsion otoacoustique, tandis que des doses plus faibles ont un impact relativement faible sur les mesures fonctionnelles et structurelles. Compte tenu des données, une dose SC sans effet de 500 à 1000 mg/kg a été déterminée et la valeur absolue sans effet observé est probablement comprise entre 1000 et 2000 mg/kg, même si elle n'a pas été déterminée. L'importance de ces résultats pour l'exposition humaine à l'hydroxypropylbétadex n'est pas claire.