Propriétés/Effets

Code ATC
B02AB02
Mécanisme d'action
Le déficit en Alpha1-PI est une maladie héréditaire autosomique, codominante, caractérisée par de faibles taux sériques et pulmonaires d'Alpha1-PI. Le tabagisme est un facteur de risque important pour le développement de l'emphysème chez les patients présentant un déficit en alpha1-PI. Étant donné que l'emphysème touche de nombreuses personnes, mais pas toutes, présentant les variantes génétiques les plus graves du déficit en alpha1-PI, le traitement d'augmentation par l'alpha1-PI n'est indiqué que chez les patients présentant un déficit grave en alpha1-PI et un emphysème cliniquement évident.
Seuls certains allèles d'Alpha1-PI sont associés à un déficit cliniquement apparent en Alpha1-PI.
Environ 95 % de tous les patients gravement déficients sont homozygotes pour l'allèle PiZ. Les personnes présentant la variante PiZZ ont généralement des taux sériques d'alpha1-PI inférieurs à 35 % du taux normal moyen. Les personnes présentant le variant Pi(null)(null) ont des taux de protéine Alpha1-PI indétectable dans leur sérum. Les personnes présentant ces faibles taux sériques d Alpha1-PI, c'est-à-dire inférieurs à 11 μM, ont un risque nettement accru de développer un emphysème au cours de leur vie. En outre, les individus PiSZ, dont les taux sériques d'Alpha1-PI se situent entre environ 9 et 23 μM, sont considérés comme ayant un risque modérément accru de développer un emphysème, que leur taux sérique d'Alpha1-PI soit supérieur ou inférieur à 11 μM.
L'augmentation des taux d'inhibiteur de protéase fonctionnel par perfusion intraveineuse est une approche thérapeutique pour les patients présentant un déficit en Alpha1-PI. L'objectif théorique visé est de fournir une protection aux voies respiratoires inférieures en corrigeant le déséquilibre entre l'élastase des neutrophiles et les inhibiteurs de protéase. Il n'a pas été démontré dans des essais cliniques contrôlés randomisés et suffisamment puissants que le traitement d'augmentation avec un produit d'Alpha1-PI protège réellement les voies respiratoires inférieures des changements emphysémateux progressifs. Bien que le maintien des taux sériques d'Alpha1-PI (mesurés par antigénèse) au-dessus de 11 μM ait été historiquement postulé pour fournir une protection thérapeutiquement pertinente contre l'élastase des neutrophiles, cela n'a pas été prouvé.
Il a été démontré que les personnes atteintes d'un déficit sévère en Alpha1-PI présentent des concentrations accrues de neutrophiles et d'élastase neutrophile dans le liquide de doublure épithéliale pulmonaire par rapport aux individus PiMM normaux, et certains individus PiSZ présentant un taux d'Alpha1-PI supérieur à 11 μM présentent un emphysème attribué à un déficit en Alpha1-PI. Ces observations soulignent l'incertitude concernant le taux sérique thérapeutique cible approprié d'Alpha1-PI pendant le traitement d'augmentation.
La pathogenèse de l'emphysème est comprise comme décrite dans le modèle du "déséquilibre protéase-antiprotéase" . L'alpha1-PI est considéré comme la principale antiprotéase dans les voies respiratoires inférieures, où elle inhibe l'élastase des neutrophiles (NE). Les individus normaux en bonne santé produisent suffisamment d'Alpha1-PI pour contrôler la NE produite par les neutrophiles activés et sont donc capables d'empêcher la protéolyse inappropriée du tissu pulmonaire par la NE.
Les conditions qui augmentent l'accumulation et l'activation des neutrophiles dans le poumon, comme les infections respiratoires et le tabagisme, augmentent à leur tour les niveaux de NE. Cependant, les personnes qui présentent une déficience grave en alpha1-PI endogène sont incapables de maintenir une défense antiprotéase appropriée et, en outre, il a été démontré qu'elles présentent des concentrations accrues de neutrophiles et de NE dans le liquide de doublure de l'épithélium pulmonaire. En raison de ces facteurs, de nombreuses personnes (mais pas toutes) qui présentent une déficience grave en Alpha1-PI endogène sont sujettes à une protéolyse plus rapide des parois alvéolaires, ce qui entraîne une maladie pulmonaire chronique.
PROLASTIN-C LIQUID sert de traitement d'augmentation de l'Alpha1-PI dans la population de patients souffrant d'un déficit sévère en Alpha1-PI et d'emphysème, en agissant pour augmenter et maintenir les niveaux d'Alpha1-PI dans le sérum et le liquide de revêtement épithélial des poumons.
Pharmacodynamique
Le traitement d'augmentation chronique avec PROLASTIN Poudre et solvant pour solution pour perfusion, administré chaque semaine à une dose de 60 mg/kg de poids corporel, entraîne une augmentation des taux d'Alpha1-PI et de la capacité fonctionnelle d'élastase anti-neutrophile dans le liquide de la muqueuse épithéliale des voies respiratoires inférieures du poumon, comparativement aux taux enregistrés avant le début du traitement avec PROLASTIN.
Toutefois, les avantages cliniques de l'augmentation des taux à la dose recommandée n'ont pas été démontrés dans des essais cliniques contrôlés, randomisés et suffisamment puissants pour tout produit d'Alpha1-PI. PROLASTIN-C LIQUID augmente les taux sériques antigéniques et fonctionnels (capacité d'élastase antineutrophile, CENA).
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de PROLASTIN-C LIQUID pour ce qui est de modifier l'évolution de l'emphysème pulmonaire ou des exacerbations pulmonaires n'a pas été démontrée dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, randomisés et adéquatement puissants.
Un total de 23 sujets présentant la variante PiZZ et un emphysème documenté ont été étudiés dans un essai clinique ouvert à un seul bras avec PROLASTIN, poudre et solvant pour solution pour perfusion. Dix-neuf sujets ont reçu PROLASTIN, 60 mg/kg, une fois par semaine pendant un maximum de 26 semaines (moyenne de 24 semaines). Les taux sanguins d'Alpha1-PI ont été maintenus au-dessus de 11 μM.
Les études de lavage broncho-alvéolaire ont démontré une augmentation statistiquement significative des taux d'Alpha1-PI et d'ANEC fonctionnelle dans le liquide de revêtement épithélial des voies respiratoires inférieures du poumon, comparativement aux taux observés avant l'administration du médicament.
En plus de l'essai croisé PROLASTIN-C LIQUID/PROLASTIN-C décrit ci-dessous, dans lequel 31 sujets ont reçu PROLASTIN-C, PROLASTIN-C a été étudié chez 62 sujets individuels dans deux essais cliniques distincts. La première étude était une étude pharmacocinétique croisée.
Le deuxième essai clinique sur PROLASTIN-C était une étude d'innocuité multicentrique, ouverte et à un seul bras, menée pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de PROLASTIN-C. Au cours de cette étude, 38 sujets ont été traités par PROLASTIN-C et les résultats de l'étude ont été présentés dans un rapport. Dans cette étude, 38 sujets ont reçu des perfusions intraveineuses hebdomadaires de 60 mg/kg de poids corporel de PROLASTIN-C pendant 20 semaines. La moitié des sujets n'avaient jamais reçu d'augmentation de l'inhibiteur de l'alpha-1-polymérase avant de participer à l'étude et l'autre moitié recevait une augmentation par PROLASTIN avant de participer à l'étude. Le diagnostic de déficit sévère en Alpha1-PI a été confirmé par la mise en évidence du génotype PiZZ chez 32 des 38 sujets (84,2 %), et 6 des 38 sujets (15,8 %) présentaient d'autres allèles connus pour entraîner un déficit sévère en Alpha1-PI.
Ces groupes étaient répartis uniformément entre les cohortes naïve et non naïve.
Des études de dose-réponse utilisant des critères d'efficacité n'ont été réalisées avec aucun des produits Alpha1-PI.