Propriétés/EffetsCode ATC
L01FF10
Mécanisme d’action
Le rétifanlimab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé dirigé contre le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD 1) et bloque son interaction avec ses ligands PD L1 et PD L2. L’engagement de PD 1 avec ses ligands PD L1 et PD L2, qui sont exprimés par les cellules présentatrices d’antigènes et peuvent être exprimés par les cellules tumorales et/ou d’autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de la fonction des lymphocytes T telles que la prolifération, la sécrétion de cytokines et l’activité cytotoxique. Le rétifanlimab se lie au récepteur PD 1, bloque l’interaction avec ses ligands PD L1 et PD L2 et potentialise l’activité des lymphocytes T.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Carcinome épidermoïde du canal anal (CECA)
L’efficacité et la sécurité d’emploi du rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel ont été étudiées dans l’étude POD1UM-303/InterAACT-2, une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle qui incluait des patients atteints d’un CECA métastatique ou inopérable et localement récurrent qui n’avaient jamais reçu de chimiothérapie. Les patients atteints d’une maladie autoimmune active ou d’une affection médicale nécessitant une immunosuppression, d’une insuffisance hépatique ou rénale sévère, d’une maladie cardiaque cliniquement significative, ayant des antécédents de greffe d’organe ou un score de performance ECOG ≥ 2 ou des signes de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie non infectieuse active n’étaient pas éligibles. Les patients qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur autre qu’un agent radio-sensibilisant ou un traitement néoadjuvant ou adjuvant > 6 mois avant l’inclusion dans l’étude étaient éligibles, tout comme les patients séropositifs au VIH s’ils avaient une charge virale indétectable, une numération des CD4+ ≥ 200 cellules/microlitre et recevaient un traitement antirétroviral. L’étude n’incluait pas de patients ayant précédemment reçu des traitements par des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1.La randomisation était stratifiée en fonction de l’expression de PD-L1 (< 1 % versus ≥ 1 %), de la région géographique et du stade de la maladie (localement récurrente ou métastatique). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir :
-Rétifanlimab 500 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines le jour 1, carboplatine ASC de 5 mg/ml le jour 1 et paclitaxel 80 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 pendant 6 cycles, puis rétifanlimab 500 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, ou
-Placebo par voie intraveineuse toutes les 4 semaines le jour 1, carboplatine ASC de 5 mg/mL le jour 1 et paclitaxel 80 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 pendant 6 cycles, puis placebo 500 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.
Le traitement par rétifanlimab a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, l’apparition d’une toxicité inacceptable, le décès du patient ou le retrait de son consentement, pendant un maximum de 12 mois. Les évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines tout au long de la période de traitement. Les patients qui recevaient un placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel et qui présentaient une progression de la maladie documentée (vérifiée dans le cadre d’une analyse centralisée indépendante [BICR]) avaient la possibilité de recevoir le rétifanlimab 500 mg en monothérapie dans le cadre d’une période de permutation de traitement.
Sur les 308 patients inclus, l’âge médian était de 62 ans (intervalle de 29 à 86 ans), dont 31 (10,1 %) âgés de 75 ans ou plus ; 27,9 % des patients étaient des hommes, 87,3 % des patients étaient de race blanche et le score de performance ECOG était de 0 (54,5 %) ou de 1 (45,1 %). Soixante-et-onze pour cent des patients avaient déjà reçu une radiothérapie et 34,7 % avaient subi une intervention chirurgicale antérieure. Quatre pour cent des patients étaient séropositifs au VIH. Quatre-vingt-trois pour cent des patients présentaient une maladie métastatique à l’inclusion. Une expression de PD-L1 ≥ 1 % était présente dans 91 % des tumeurs., ,
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP), telle qu’évaluée dans le cadre d’une BICR basée sur les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1., et le critère d’évaluation secondaire le plus important était la survie globale (SG).
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 3, la Figure 1 et la Figure 2.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité dans l’étude POD1UM-303/InterAACT-2 chez les patients atteints d’un CECA métastatique ou inopérable et localement récurrent , , ,
Critère d’évaluation ZYNYZ en association avec le Placebo en association avec le
carboplatine et le paclitaxel (N = carboplatine et le paclitaxel (N =
154) 154)
Survie sans progress
iona
Événements, n (%) 99 (64,3) 119 (77,3)
Médiane en mois (IC 9,3 (7,6 ; 12,7) 7,4 (6,9 ; 7,6)
à 95 %)
Risque relatif (IC 0,62 (0,47 ; 0,81)
à 95 %)
Valeur de pb 0,0002
Survie globalec
Décès, n (%) 78 (50,6) 94 (61,0)
Médiane en mois (IC 32,8 (25,7 ; 44,5) 22,2 (15,1 ; 27,2)
à 95 %)
Risque relatifb (IC 0,75 (0,55 ; 1,01)
à 95 %)
IC = intervalle de confiance.
aDurée médiane du suivi pour la SSP : ZYNYZ en association avec le carboplatine et le paclitaxel = 7,4 mois (intervalle de 0 à 46,3 mois) ; placebo en association avec le carboplatine et le paclitaxel = 7,2 mois (intervalle de 0 à 39,2 mois).
bValeur de p bilatérale basée sur un test du log-rank stratifié.
c La SG n’a pas atteint la limite pré-spécifiée pour la pertinence statistique.
Le RR de la SSP était de 0,53 (IC à 95 %, 0,21-1,36) chez les patients présentant une expression de PD-L1 < 1 % ou non connue, et le RR de la SG était de 1,49 (IC à 95 %, 0,60-3,71), respectivement. Chez les patients présentant une maladie localement récurrente, le RR de la SSP était de 0,78 (IC à 95 %, 0,36-1,73) et le RR de la SG était de 1,23 (IC à 95 %, 0,62-2,45).
Carcinome à cellules de Merkel (CCM)
L’efficacité du rétifanlimab a été étudiée dans le cadre de l’étude POD1UM-201, une étude multirégionale, ouverte, à un seul bras qui incluait des patients atteints d’un CCM localement avancé en rechute ou métastatique qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée. Les patients atteints d’une maladie autoimmune active ou d’une affection médicale nécessitant une immunosuppression, d’une insuffisance hépatique ou rénale sévère, d’une maladie cardiaque cliniquement significative, ayant des antécédents de greffe d’organe ou un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2 n’étaient pas éligibles. Les patients séropositifs au VIH, ayant une charge virale indétectable, une numération des CD4+ ≥ 300 cellules/microlitre et recevant un traitement antirétroviral étaient éligibles.
Les patients ont reçu 500 mg de rétifanlimab toutes les 4 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable pendant un maximum de 2 ans. L’évaluation de l’efficacité était effectuée toutes les 8 semaines pendant la première année de traitement et 12 semaines par la suite. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité, à savoir, le taux de réponse objective confirmée et la durée de la réponse, ont été évaluées par un comité central d’examen indépendant conformément aux critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Toutes les réponses en cours ont été suivies pendant au moins 12 mois.
Au total, 101 patients étaient inclus dans les analyses d’efficacité. L’âge médian des patients inclus était de 71,0 ans (intervalle de 38 à 90 ans), dont 39 (38,6 %) âgés de 75 ans ou plus ; 67,3 % des patients étaient des hommes, tous les patients dont la race était documentée sauf un étaient de race blanche et le score de performance ECOG était de 0 (73,3 %) ou de 1 (26,7 %). Trentesept pour cent des patients avaient déjà reçu une radiothérapie et 68,3 % avaient subi une intervention chirurgicale antérieure. Quatrevingt-dix pour cent des patients présentaient une maladie métastatique et 10 % des patients présentaient une maladie localement avancée. Un patient était séropositif au VIH. La majorité des échantillons de tumeurs testés (72,3 %) étaient positifs pour le polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV).
Les résultats d’efficacité de l’analyse finale sont résumés dans le Tableau 4. La durée médiane du traitement était de 10,3 mois (intervalle de 1 jour à 24,8 mois).
Tableau 4 : Résultats d’efficacité dans l’étude POD1UM-201 chez les patients atteints d’un CCM métastatique ou localement avancé en rechute
Critère d’évaluation ZYNYZ(N = 101)
Taux de réponse objectivea
Taux de réponse objective (IC à 95 %) 54,5 % (44,2 ; 64,4)
Réponse complète 17,8 %
Réponse partielle 36,6 %
Durée de la réponse
Médiane en mois (IC à 95 %) NE (22,9 ; NE)
Minimum, maximum (mois) 1,1 ; 55,3+
IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable ; + indique une réponse continue.
Basé sur l’analyse finale, avec une durée médiane du suivi : de 22,2 mois (intervalle de 1,1 à 55,3 mois).
Efficacité et statut PD-L1/MCPyV
.
Le taux de réponse objective (ORR) chez les patients atteints de CCM avec une expression de PD-L1 ≥ 1 % (n=83) était de 59,0 % (47,7 ; 69,7), et chez les patients atteints de MCC avec une expression de PD-L1 < 1 % ou manquante (n=18), de 33,3 % (13,3 ; 59,0).
Le taux ORR chez les patients atteints de CCM avec un statut positif au polyomavirus des cellules de Merkel (MCPyV) (n = 73) était de 53,4 % (41,4 ; 65,2) et chez les patients avec un statut négatif ou manquant au MCPyV (n = 28) était de 57,1 % (37,2 ; 75,5).
Sujets âgés
Carcinome épidermoïde du canal anal (CECA)
Sur les 154 patients traités par rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel dans l’étude POD1UM-303/InterAACT-2, 37,7 % (58/154) étaient âgés de 65 ans ou plus et 9,1 % (14/154) étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence n’a été observée en matière d’efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes traités par rétifanlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel.
Carcinome à cellules de Merkel (CCM)
Sur les 101 patients traités par rétifanlimab dans la population d’efficacité de l’étude POD1UM-201, 76,2 % (77/101) étaient âgés de 65 ans ou plus et 38,6 % (39/101) étaient âgés de 75 ans ou plus. Les taux de réponse objective dans ces groupes d’âge étaient de 57,1 % (IC à 95 % : 45,4 à 68,4) et 51,3 % (IC à 95 % : 34,8 à 67,6), respectivement.
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