• -Principe actif: Antithrombine III, humaine.
• -Excipients: Glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium.
• +Principe actif: antithrombine III, préparée à partir de plasma humain.
• +Excipients: glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium.
• -Forme d'administration: substance lyophilisée (lyophilisat blanc) pour injection intraveineuse après la mise en solution avec de l'eau pour injection.
• -1 flacon de substance lyophilisée contient:
• -Kybernin P 500 1000
• -Principe actif:
• -Antithrombine III 500 UI 1000 UI
• -Protéines totales 70-120 mg 140-240 mg
• -Excipients: Chlorure de sodium, citrate de sodium, glycine
• -1 flacon avec 10 ml 20 ml
• -Solvant: Aqua ad iniect. Aqua ad iniect.
• -
• -Après la reconstitution, l'activité de l'Antithrombine III est de 50 UI par ml.
• +Substance lyophilisée et solution à diluer pour injection/perfusion iv.
• +·Flacon avec substance lyophilisée (lyophilisat blanc): 500 UI ou 1000 UI d'antithrombine III
• +·Flacon avec solution à diluer: 10 ml ou 20 ml d'eau pour injection
• +Après la reconstitution avec 10/20 ml, Kybernin P contient 50 UI d'antithrombine III par ml.
• +L'activité (UI) est définie d'après le dosage chromogène de la pharmacopée européenne. L'activitié spécifique de Kybernin P est d'environ 5 UI/mg de protéine.
• +Excipient particulier dont l'efficacité est connue:
• +Kybernin P 500 contient jusqu'à 44,76 mg de sodium par flacon, ce qui correspond à 2% de la dose journalière maximale recommandée de sodium pour un adulte.
• +Kybernin P 1000 contient jusqu'à 89,52 mg de sodium par flacon, ce qui correspond à 4,5% de la dose journalière maximale recommandée de sodium pour un adulte.
• -Kybernin P est administré par voie i.v.
• -a) Posologie usuelle
• -La posologie et la durée du traitement de substitution sont fixées en fonction du degré de la carence en AT III et du tableau clinique. La dose et la fréquence de l'administration doivent toujours être adaptées individuellement, en fonction de l'efficacité clinique et des résultats de laboratoire.
• -Une unité internationale (UI) d'Antihrombine III correspond à la teneur en Antithrombine III dans 1 ml de plasma citraté normal humain poolé. La concentration correspond à 100%.
• -Lors de l'administration de 1 UI d'Antithrombine III/kg de poids corporel, on doit s'attendre à une augmentation de l'activité de l'Antithrombine III d'environ 1,5% de la norme. Cette augmentation peut être plus faible lors d'une consommation importante d'Antithrombine III.
• +La solution reconstituée d'antithrombine III est injectée ou perfusée lentement.
• +En cas de déficience congénitale, la posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient. C'est pourquoi, il convient de tenir compte des antécédents familiaux relatifs aux événements thromboemboliques, des facteurs de risque clinique réels et des examens biologiques.
• +Posologie usuelle
• +En cas de déficience héréditaire, la posologie et la durée du traitement de substitution dépendent du taux plasmatique de l'antithrombine, des symptômes d'une utilisation accrue, de la maladie sous-jacente et de la sévérité des symptômes cliniques. La dose et la fréquence de l'administration doivent toujours être adaptées individuellement, en fonction de l'efficacité clinique et des résultats de laboratoire.
• +Le nombre d'unités d'antithrombine administrées est exprimé en unités internationales (UI), conformément à la norme OMS actuelle applicable aux produits à base d'antithrombine. L'activité de l'antithrombine dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (conformément à la norme internationale de l'antithrombine dans le plasma).
• +Une unité internationale (UI) de l'activité de l'antithrombine correspond à la teneur en antithrombine dans 1 ml de plasma normal humain. Le calcul de la posologie requise est basé sur le résultat empirique suivant lequel 1 UI d'antithrombine/kg de poids corporel augmente l'activité de l'antithrombine dans le plasma d'environ 1,5%.
• -Dose nécessaire = poids corporel [kg] × (100 – l'activité d'Antithrombine III actuelle [%] × 2/3.
• -Une activité d'Antithrombine III de 100% doit être atteinte initialement. Un taux plasmatique d'Antithrombine III d'au moins 80% de la norme est souhaité pour la durée de la thérapie. La posologie doit être déterminée sur la base de taux mesurés de l'activité de l'Antithrombine III. Les déterminations de l'AT III doivent être faites au minimum deux fois par jour jusqu'à la stabilisation du patient, puis avec un suivi d'une fois par jour. La détermination doit toujours être faite immédiatement avant la prochaine administration de Kybernin P.
• -Il faut de plus prendre en considération que la demi-vie de l'AT III peut être considérablement réduite dans certains cas, comme par exemple lors de coagulation intravasculaire disséminée.
• -b) Posologie spécifique chez le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant
• -40-60 UI d'Antithrombine III/kg de poids corporel/jour dépendant du statut de coagulation. Une plus haute dose peut s'avérer nécessaire dans des cas isolés et en fonction du tableau clinique. L'activité d'Antithrombine III doit alors être souvent contrôlée et elle ne doit pas dépasser le taux de 120%.
• -c) Durée du traitement
• -Jusqu'à la normalisation persistante des taux plasmatiques de l'Antithrombine III et l'élimination des symptômes. L'obtention de ce résultat thérapeutique peut demander plusieurs semaines.
• -d) Mode d'emploi
• +Dose nécessaire = poids corporel [kg] × (100 – l'activité d'Antithrombine actuelle [%] × 2/3.
• +La valeur cible initiale de l'activité de l'antithrombine dépend de l'état clinique. Pour la substitution de l'antithrombine, la posologie doit être choisie de manière à atteindre et maintenir la concentration d'antithrombine souhaitée. Elle doit être surveillée en fonction des valeurs biologiques de l'activité de l'antithrombine. Ces déterminations de l'antithrombine doivent être faites au minimum deux fois par jour jusqu'à la stabilisation du patient, puis avec un suivi d'une fois par jour et en particulier, immédiatement avant la prochaine administration.
• +Lors de l'ajustement posologique, il convient aussi bien de tenir compte des résultats biologiques indiquant potentiellement une consommation accrue d'antithrombine ainsi que les paramètres cliniques. L'activité de l'antithrombine doit être d'au moins 80% de la norme pendant la durée du traitement, à moins que la situation clinique indique un niveau efficace différent.
• +La dose initiale habituelle en cas de déficience congénitale est de 30 à 50 UI/kg.
• +Par la suite, la posologie ainsi que la fréquence et la durée du traitement doivent être adaptées aux données biologiques et à la situation clinique.
• +Enfants et adolescents
• +40-60 UI d'antithrombine/kg de poids corporel/jour dépendant du statut de coagulation. Une plus haute dose peut s'avérer nécessaire dans des cas isolés et en fonction du tableau clinique. L'activité de l'antithrombine doit alors être souvent contrôlée et elle ne doit pas dépasser le taux de 120%.
• +Mode d'emploi
• -La prudence est de rigueur chez les patients reconnus allergiques à l'un des composants de ce médicament.
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• -Les expériences d'études cliniques montrent que l'utilisation de l'Antithrombine III n'est pas indiquée pour le traitement de l'IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) chez les prématurés.
• -Le traitement des patients ayant une déficience héréditaire en Antithrombine III, ainsi que de leurs descendants, doit se faire individuellement, selon le besoin de chaque patient. Il doit être effectué par un spécialiste de la coagulation.
• -Le traitement de substitution est contrôlé par un test de fonction. Chez les patients ayant une consommation aiguë, la demi-vie de l'AT III peut être réduite à quelques heures. Chez ces patients, il devient alors nécessaire de déterminer plusieurs fois par jour l'activité de l'Antithrombine III. La détermination avec un substrat chromogène est la plus adéquate.
• -Des mesures de précaution correspondantes doivent être prises chez les patients ayant un antécédent allergique connu.
• -Si des réactions allergiques se présentent, il faut arrêter immédiatement l'administration de Kybernin P (par ex. en interrompant la perfusion) et instaurer un traitement adéquat. Les directives médicales actuelles pour traiter le choc doivent être suivies.
• -Contre- mesures supplémentaires éventuelles à prendre:
• -Lors de réactions légères: administration de corticostéroïdes et d'antihistaminiques.
• -Lors de réactions sévères (choc anaphylactique): arrêt immédiat de la préparation. Injection immédiate d'adrénaline par voie i.v. lente, ainsi que des corticostéroïdes à fortes doses par voie i.v. lente, rétablissement du volume, oxygénation.
• -Il est conseillé d'informer les patients atteints d'une déficience héréditaire en AT III sur le caractère héréditaire de cette maladie ainsi que du risque de thrombose pendant la grossesse.
• +Les expériences d'études cliniques montrent que l'utilisation de l'Antithrombine n'est pas indiquée pour le traitement de l'IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) chez les prématurés.
• +Le traitement des patients ayant une déficience héréditaire en antithrombine, ainsi que de leurs descendants, doit se faire individuellement, selon le besoin de chaque patient. Il doit être effectué par un spécialiste de la coagulation.
• +Le traitement de substitution est contrôlé par un test de fonction. Chez les patients ayant une consommation aiguë, la demi-vie de l'antithrombine peut être réduite à quelques heures. Chez ces patients, il devient alors nécessaire de déterminer plusieurs fois par jour l'activité de l'antithrombine. La détermination avec un substrat chromogène est la plus adéquate.
• +Des réactions d'hypersensibilité sont possibles en raison de la voie d'administration intraveineuse de la glycoprotéine. Il convient de suivre étroitement et soigneusement les patients pendant la perfusion afin de détecter d'éventuels symptômes. Il convient d'informer les patients des signes précoces de réactions d'hypersensibilité telles qu'éruption cutanée, urticaire généralisé, sentiment d'oppression thoracique, stridor, hypotension et anaphylaxie. En cas de survenue de ces syptômes après l'administration, les patients doivent immédiatement contacter leur médecin. Les directives médicales actuelles pour traiter le choc doivent être suivies.
• +Il est conseillé d'informer les patients atteints d'une déficience héréditaire en anthithrombine sur le caractère héréditaire de cette maladie ainsi que du risque de thrombose pendant la grossesse.
• -Kybernin P est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.
• -Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le VIH, le VHB et le VHC.
• -Elles peuvent être d'une efficacité limitée visàvis des virus non enveloppés tels que par ex. le VHA et le parvovirus B19. Des infections avec le parvovirus B 19 peuvent susciter des signes cliniques particulièrement sévères, surtout chez les femmes enceintes (infection fœtale), chez les personnes immunodéficientes ou chez les personnes ayant une production accrue de globules rouges (par ex. lors d'anémie hémolytique).
• -Il est impératif de recommander la vaccination contre l'hépatite A et B aux patients recevant régulièrement des produits sanguins ou plasmatiques d'origine humaine.
• -Il est recommandé d'enregistrer le nom de la préparation et le numéro du lot lors de chaque administration de Kybernin P à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation
• +Lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humains sont utilisés, les maladies infectieuses causées par la transmission d'agents infectieux ne peuvent pas être totalement exclues. Ceci s'applique également aux agents pathogènes inconnus jusqu'à présent.
• +Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection (HbsAg et anticorps dirigés contre le VIH et le VHC) sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces et validées au moyen de virus enveloppés pour l'inactivation/l'élimination virale. Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis du VIH, VHB et VHC. Elles peuvent être d'une efficacité limitée visàvis des virus non enveloppés tels que par ex. le VHA et le parvovirus B19. Des infections avec le parvovirus B 19 peuvent susciter des signes cliniques particulièrement sévères, surtout chez les femmes enceintes (infection fœtale), chez les personnes immunodéficientes ou chez les personnes ayant une production accrue de globules rouges (par ex. lors d'anémie hémolytique).
• +Chez les patients présentant une déficience congénitale qui reçoivent régulièrement un concentré d'antithrombine préparé à partir de plasma humain, il convient d'envisager une vaccination contre l'hépatite A et B. Il est recommandé d'enregistrer le nom de la préparation et le numéro du lot lors de chaque administration de Kybernin P à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation
• +Surveillance clinique et biologique en cas d'utilisation concomitante d'antithrombine et d'héparine
• +Pour ajuster la posologie de l'héparine et éviter une hypocoagulabilité excessive, des contrôles de l'étendue de l'anti-coagulation (TCA et le cas échéant activité anti-facteur xa) doivent être réalisés régulièrement, à intervalles rapprochés et en particulier dans les premières minutes et heures qui suivent le début de l'administration de l'antithrombine III.
• +Un traitement prolongé par l’héparine non fractionnée induisant un risque de diminution des taux d’antithrombine III, une mesure quotidienne de la concentration de l’antithrombine III devra être effectué dans ces circonstances et la dose individuelle adaptée si besoin
• +
• -Par l'apport simultané d'héparine, l'effet inhibiteur de coagulation de l'Antithrombine III est considérablement augmenté. Cela a pour conséquence de diminuer fortement la demi-vie de l'Antithrombine III et d'augmenter le risque d'hémorragie. Chez le patient présentant un risque accru d'hémorragie, on fixera avec un soin tout particulier l'indication pour une administration simultanée de dose d'héparine non fractionnée de plus de 500 UI par heure.
• -Les paramètres de la coagulation et de l'activité de l'Antithrombine III doivent être contrôlés de très près.
• -Lors d'utilisation simultanée d'Antithrombine III avec d'autres médicaments à effet anticoagulant, comme par ex. la protéine C activée, une précaution particulière est de rigueur, car le risque d'hémorragies peut être fortement accru.
• +Héparine: le remplacement de l'antithrombine pendant l'administration d'héparine en doses thérapeutiques augmente le risque d'hémorragie. Par l'apport simultané d'héparine, l'effet inhibiteur de coagulation de l'antithrombine est considérablement augmenté. Cela a pour conséquence de diminuer fortement la demi-vie de l'antithrombine en raison de la potentialisation de l'activité de l'antithrombine. C'est pourquoi l'administration simultanée d'héparine avec de l'antithrombine aux patients présentant un risque accru d'hémorragie doit faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique.
• -Aucune étude clinique n'a été menée à ce jour quant à la sécurité de Kybernin P pendant la grossesse et l'allaitement. Les examens effectués chez l'animal sont jusqu'ici peu significatifs et ne permettent pas de juger des effets sur l'aptitude de reproduction, sur le développement de l'embryon ou du fœtus, sur le cours de la grossesse ainsi que sur le développement pré- ou postnatal.
• -Comme aucun effet négatif n'a été reporté jusqu'à présent lors de traitement pendant la grossesse ou l'allaitement, Kybernin P peut ainsi être administré aux femmes enceintes ou allaitant – en cas d'indication majeure uniquement – en tenant compte du risque augmenté de thromboses et en prenant toutes les mesures de précautions nécessaires.
• +Les données relatives à la sécurité des produits contenant de l'antithrombine pendant la grossesse sont limitées.
• +Aucune étude clinique n'a été menée à ce jour quant à la sécurité de Kybernin P pendant la grossesse et l'allaitement. Les examens effectués chez l'animal sont jusqu'ici peu significatifs et ne permettent pas de juger des effets sur l'aptitude de reproduction, sur le développement de l'embryon ou du fœtus, sur le cours de la grossesse ainsi que sur le développement pré- ou postnatal. Aucun effet négatif n'a été reporté jusqu'à présent lors de traitement pendant la grossesse ou l'allaitement. Kybernin P peut ainsi être administré aux femmes enceintes ou allaitant présentant une déficience en antithrombine en cas d'indication majeure uniquement en tenant compte du risque augmenté de thromboses.
• +Hypersensibilité ou réactions allergiques (y compris angioedème, brûlures et piqûres au point de perfusion, frissons, rougeur de la peau, urticaire généralisé, céphalées, éruption cutanée de type urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, sentiment d'oppression thoracique, fourmillements, vomissements, éternuements) sont rarement observés. Dans des cas isolés, ils peuvent conduire à une anaphylaxie sévère y compris un choc. Une fièvre est rarement observée.
• -Inconnu: Fréquence ne pouvant pas être déterminée sur base des résultats disponibles
• -Classe de systèmes d'organes Terme préférentiel Fréquence
• -Affections du système immunitaire Réactions anaphylactiques/allergiques (p.ex. frissons, dyspnée, œdème, hypertension, hypotension, exanthème, rougeur de la peau, tachycardie) Rare
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleurs dans la poitrine Rare
• +Classe MedDra de systèmes d'organes Effet indésirable Fréquence
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité/réactions anaphylactiques (y compris anaphylaxie sévère et choc) Rare
• -Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements Rare
• -Affections du système nerveux Cépahlées Rare
• -Le traitement doit être adapté à la nature et à la sévérité de l'effet indésirable (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Kybernin P est produit à partir de pools de plasma humain de donneurs sains. L'information sur le dépistage du plasma et des lots de plasma se trouve au chapitre «Mise en garde et précautions».
• +Kybernin P est produit à partir de pools de plasma humain de donneurs sains. L'information sur le dépistage du plasma et des lots de plasma se trouve au chapitre «Mises en garde et précautions».
• -L'antithrombine III (AT III) est l'inhibiteur physiologique le plus important de la coagulation sanguine. L'effet inhibiteur a lieu avec la formation d'une liaison covalente entre l'AT III et le site actif des sérine-protéases. Les complexes AT III–enzyme ainsi formés seront dégradés via le système réticulo-endothélial (RES). L'AT III inactive principalement la thrombine et le facteur Xa, mais également d'autres sérine-protéases telles que les formes activées des facteurs IX, XI et XII. De par son activité inhibitrice importante, activité fortement accélérée par l'héparine, l'AT III joue un rôle capital dans la régulation de l'hémostase.
• -L'activité normale de l'Antithrombine III est de 80 à 100% chez l'adulte. Chez les nouveau-nés on trouve environ la moitié de l'activité.
• +L'antithrombine, une glycoprotéine composée de 432 acides aminés dont le poids moléculaire est de 58 kD, appartient à la famille des serpines (inhibiteur de la protéase sérine). C'est l'un des inhibiteurs physiologiques les plus importants de la coagulation sanguine. Les facteurs les plus fortement inhibés sont la thrombine et le facteur Xa, mais aussi les facteurs d'activation de contact, du système intrinsèque, et du complexe facteur VIIa/facteur tissulaire. L'activité de l'antithrombine est largement potentialisée par l'héparine et les effets anticoagulants de l'héparine dépendent de la présence de l'antithrombine.
• +L'antithrombine contient deux domaines fonctionnellement importants.
• +Le premier renferme le centre réactif qui constitue le site de clivage pour les protéinases telles que la thrombine, condition préalable pour la formation d'un complexe inhibiteur de protéinase stable. Le second est un domaine de liaison aux glycosaminoglycanes responsable de l'interaction avec l'héparine et les substances apparentées, laquelle accélère l'inhibition de la thrombine.
• +Les complexes antithrombine et facteurs de coagulation sont dégradés par le système réticulo-endothélial. L'activité normale de l'antithrombine est de 80 à 120% chez l'adulte. Chez les nouveau-nés, le taux d'activité est de 40 à 60%.
• -La demi-vie biologique de l'AT III est de 2,5 jours, mais peut être réduite à quelques heures lors d'une consommation aiguë. Chez ces patients, il est conseillé de mesurer l'activité d'AT III plusieurs fois par jour. Dans ce but, la méthode d'analyse par un substrat chromogène est appropriée. La demi-vie est également diminuée lors d'un traitement simultané à l'héparine (voir chap. «Interactions»). Kybernin P a un comportement comparable à l'inhibiteur AT III endogène en ce qui concerne la distribution et le métabolisme dans l'organisme.
• +La demi-vie biologique de l'antithrombine est de 2,5 jours, mais peut être réduite à quelques heures lors d'une consommation aiguë. Chez ces patients, il est conseillé de mesurer l'activité de l'antithrombine plusieurs fois par jour. Dans ce but, la méthode d'analyse par un substrat chromogène est appropriée. La demi-vie est également diminuée lors d'un traitement simultané à l'héparine (voir chap. «Interactions»). Kybernin P a un comportement comparable à l'inhibiteur AT III endogène en ce qui concerne la distribution et le métabolisme dans l'organisme.
• -L'Antithrombine humaine est un constituant physiologique du corps humain.
• +L'antithrombine humaine est un constituant physiologique du corps humain.
• -L'utilisation d'une solution d'hydroxyéthylamidon (HEA) comme diluant (pour perfusion) n'est pas à recommander, car on a pu observer une perte de l'activité de l'AT III.
• +L'utilisation d'une solution d'hydroxyéthylamidon (HEA) comme diluant (pour perfusion) n'est pas à recommander, car on a pu observer une perte de l'activité de l'antithrombine.
• -La substance lyophilisée doit être complètement dissoute, dans des conditions aseptiques, dans 10 ou 20 ml d'eau pour injection. On obtiendra une solution limpide à légèrement opalescente.
• -Dans le cas de perfusion, une solution à 5% d'albumine humaine convient également comme solution de dilution du lyophilisat.
• -Des solutions troubles ou des solutions contenant un sédiment ou des particules ne doivent pas être utilisées. Pour des dilutions jusqu'à 1:5, les solutions suivantes de perfusion peuvent être employées: une solution de lactate de Ringer, une solution physiologique de NaCl, une solution de glucose à 5% ou une solution de polygéline.
• +La substance lyophilisée doit être complètement dissoute, dans des conditions aseptiques, dans 10 ou 20 ml d'eau pour injection. On obtiendra une solution limpide à légèrement opalescente. Dans le cas de perfusion, une solution à 5% d'albumine humaine convient également comme solution de dilution du lyophilisat. Pour des dilutions jusqu'à 1:5, les solutions suivantes de perfusion peuvent être employées: une solution de lactate de Ringer, une solution physiologique de NaCl, une solution de glucose à 5% ou une solution de polygéline.
• +Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement avant l'administration afin de détecter toute particule ou décoloration. La solution doit être transparente ou légèrement opalescente. Des solutions troubles ou des solutions contenant un sédiment ou des particules ne doivent pas être utilisées.
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +
• -1 flacon de substance lyophilisée à 500 UI, 1 flacon de 10 ml d'aqua ad iniect., 1 set de transfusion. B
• -1 flacon de substance lyophilisée à 1000 UI, 1 flacon de 20 ml d'aqua ad iniect., 1 set de transfusion. B
• +Kybernin P 500 [B]
• +1 flacon de substance lyophilisée à 500 UI,
• +1 flacon de 10 ml d'aqua ad iniect.,
• +1 set de transfusion. B
• +Kybernin P 1000 [B]
• +1 flacon de substance lyophilisée à 1000 UI,
• +1 flacon de 20 ml d'aqua ad iniect.,
• +1 set de transfusion. B
• -Décembre 2013.
• +Août 2016.