• -Rhophylac 300 contient 30 mg/ml au maximum de protéines plasmatiques humaines; dont 10 mg/ml d'albumine comme stabilisateur). Au moins 95% des protéines plasmatiques restantes sont des IgG, dont au moins 90% se présentent sous la forme de monomères et de dimères. La teneur en IgA se situe en dessous du seuil de détection de 5 microgrammes/ml.
• +Rhophylac 300 contient au maximum 30 mg/ml de protéines de plasma humain dont 10 mg/ml proviennent du stabilisateur albumine. Au moins 95% des protéines de plasma restantes sont composées d'immunoglobulines G (IgG) parmi lesquelles au moins 90% existent sous forme de monomère ou sous forme dimérique. La teneur en immunoglobuline A (IgA) est en dessous du seuil de détection de 5 microgrammes/ml.
• -Solution pour injection pour administration intraveineuse ou intramusculaire.
• -Une seringue préremplie de 2 ml contient 300 µg (1'500 UI) d'immunoglobulines G anti-D humaines (IgG).
• -Rhophylac est une solution d'immunoglobulines, claire, variant de l'incolore au légèrement jaunâtre. La solution est légèrement hypertonique.
• +Solution injectable pour une utilisation intramusculaire ou intraveineuse.
• +Une injection de 2 ml contient 300 µg (1500 IE) d'immunoglobuline G humaine (IgG) anti-D.
• +Rhophylac 300 est une solution d'immunoglobuline claire, sans couleur ou d'un jaune très léger. La solution est légèrement hypertonique.
• -A) Prophylaxie de l'allo-immunisation anti-D (Rh) chez les femmes Rh(D) négatif:
• -Les immunoglobulines anti-D sont utilisées dans la prévention de la maladie hémolytique du nouveau-né, causée par des anticorps maternels anti-D. Chez les femmes Rh(D) négatif, une immunisation peut résulter du passage d'érythrocytes fœtaux Rh(D) positif dans la circulation sanguine maternelle.
• -Rhophylac sera administré dans les cas suivants:
• -a) Chez les femmes Rh(D) négatif (y compris présentant un antigène D partiel) comme prophylaxie anténatale de routine, entre la 28ième et la 30ième semaine de la grossesse pour prévenir une immunisation anti-D à la suite d'une transfusion fœto-maternelle (HFM, hémorragies fœto-maternelles) pouvant survenir spontanément durant le dernier trimestre.
• -b) Pour la prophylaxie postpartum, chez toute mère Rh(D) négatif (y compris D partiel) ayant donné naissance à un enfant Rh(D) positif.
• -c) En cas de complications au cours de la grossesse chez les femmes Rh(D) négatif (y compris D partiel):
• -·Interventions pendant la grossesse, par exemple geste invasif de diagnostic prénatal (tel qu'amniocentèse, biopsie de villosités choriales, ponction du cordon ombilical, prélèvement de sang fœtal) ou interventions intra-utérines (telles que pose de shunts, réduction embryonnaire), version par manœuvre externe et avortement thérapeutique.
• -·Incidents au cours de la grossesse, tels qu'hémorragie prénatale, avortement spontané, rupture de grossesse extra-utérine, grossesse ectopique, mort néonatale, mort intra-utérine et traumatisme abdominal.
• -B) Prophylaxie de l'allo-immunisation anti-D (Rh) après transfusion incompatible de sang ou de produit sanguin contenant des globules rouges Rh(D) positif chez un receveur Rh(D) négatif.
• +A) Prophylaxie de l'allo-immunisation Rh(D) pour des femmes de Rh(D) négatif:
• +L'immunoglobuline anti-D est utilisée pour empêcher un morbus haemolyticus neonatorum dû à des anticorps Rh(D). Chez les femmes de Rh(D) négatif, la sensibilisation peut se faire par des érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif situés dans la circulation sanguine de la mère.
• +Rhophylac est administré dans les constellations suivantes:
• +a) Chez des femmes de Rh(D) négatif (D partiel y compris) pour une prophylaxie prénatale de routine de la 28e à la 30e semaine de grossesse pour empêcher une allo-immunisation de Rh(D) suite à des transfusions fœto-maternelles s'étant produites spontanément au cours du dernier trimestre (hémorragie fœto-maternelle).
• +b) Pour une prophylaxie après l'accouchement lorsque le Rh(D) de la mère est négatif (D partiel y compris) et celui de l'enfant positif.
• +c) Lors de complications pendant la grossesse chez des femmes de Rh(D) négatif (D partiel y compris):
• +·Des interventions pendant la grossesse, comme un diagnostic prénatal invasif par exemple (tel qu'une amniocentèse, une biopsie chorionique, une chordocentèse/une prise de sang fœtale) ou des interventions intra-utérines (telles que le recours à des shunts, à des réductions embryonnaires), à l'exception d'un retournement de l'enfant ou d'un avortement thérapeutique.
• +·Des incidents pendant la grossesse, comme des saignements avant la naissance, un avortement spontané, une rupture de grossesse tubaire, une grossesse ectopique, une mortinatalité, une mort intra-utérine ou un traumatisme abdominal.
• +B) Prophylaxie de l'allo-immunisation Rh(D) chez des personnes de Rh(D) négatif, après des transfusions incompatibles de sang de Rh(D) positif ou de produits sanguins contenant des érythrocytes de Rh(D) positif.
• -Rhophylac peut être administré soit par voie intraveineuse soit par voie intramusculaire.
• -Après administration par voie intraveineuse, la dose dans sa totalité est immédiatement disponible, alors qu'après administration intramusculaire, les immunoglobulines anti-D ne pénètrent que très progressivement dans la circulation sanguine. L'administration intraveineuse est toujours recommandée quand on recherche un effet immédiat de la dose totale, comme par exemple après une importante HFM lors de l'accouchement ou à l'occasion d'autres situations à risques: accouchement traumatique (y compris césarienne), mort néonatale, mort intra-utérine, traumatisme abdominal au cours du troisième trimestre. La voie intraveineuse est également recommandée si un volume important d'immunoglobulines anti-D doit être administré, par exemple après transfusion incompatible de sang ou de concentré érythrocytaire de groupe Rh(D) positif.
• -Le risque d'immunisation anti-D du système Rhésus augmente avec la quantité et la fréquence des HFM; il est au maximum en fin de grossesse et durant l'accouchement, quand le fœtus est complètement développé et que le volume fœto-placentaire est le plus grand. Pourtant, seul 1% des femmes présentent une HFM supérieure à 5 ml lors de l'accouchement.
• -30 µg d'immunoglobulines anti-D neutralisent 1,5 ml d'érythrocytes de groupe Rh(D) positif.
• -Une dose unique de 300 µg suffit par conséquent à neutraliser une HFM de 15 ml d'érythrocytes de groupe Rh(D) positif et assure une protection à la grande majorité des femmes de groupe Rh(D) négatif.
• -Lors d'HFM plus importantes, qu'elles soient connues ou probables, le nombre d'hématies fœtales dans la circulation maternelle est à déterminer par le test de Kleihauer-Betke ou par une autre méthode appropriée telle que la cytométrie de flux. Après confirmation diagnostique d'une hémorragie transplacentaire importante, une injection supplémentaire d'immunoglobulines anti-D (20 μg pour 1 ml d'hématies fœtales) doit être pratiquée, de préférence par voie intraveineuse. S'il n'est pas possible d'obtenir une confirmation diagnostique et si une hémorragie fœto-maternelle importante ne peut pas être exclue, on pratiquera également une injection supplémentaire de 300 µg.
• -Posologie:
• -A) Prophylaxie de l'allo-immunisation anti-D (Rh) chez les femmes Rh(D) négatif (y compris D partiel):
• -a) Prophylaxie anténatale de routine:
• -La dose thérapeutique recommandée est 300 µg, administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire entre la 28ième et la 30ième semaine de grossesse.
• -b) Prophylaxie postpartum:
• -Une dose thérapeutique de 300 μg doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire, le plus tôt possible, mais au plus tard dans les 72 heures suivant l'accouchement. Si une injection n'a pas eu lieu dans les 72 heures, il convient néanmoins d'administrer Rhophylac.
• -c) Prophylaxie après complication au cours de la grossesse:
• -·Intervention ou incident: Une dose thérapeutique de 300 μg doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire, le plus tôt possible, mais au plus tard dans les 72 heures suivant la complication.
• -·Diagnostique invasif prénatal: Une dose thérapeutique de 300 μg doit être administrée indépendamment du moment de l'intervention par voie intraveineuse ou intramusculaire, le plus tôt possible, mais au plus tard dans les 72 heures suivant l'intervention.
• -Si ce délai de 72 heures devait être dépassé, il faut néanmoins administrer Rhophylac. L'administration d'IgG anti-D doit être ensuite répétée toutes les 12 semaines jusqu'à l'accouchement.
• +Rhophylac peut être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse.
• +Après une injection intraveineuse, la totalité de la dose est directement mobilisable, alors qu'après une injection intramusculaire, l'immunoglobuline anti-D pénètre progressivement dans la circulation sanguine. L'utilisation de Rhophylac par intraveineuse est donc toujours recommandée si l'on souhaite que la totalité de la dose agisse directement, par exemple en cas d'une hémorragie fœto-maternelle importante après la naissance, où à la suite d'évènements présentant un risque important (tels qu'une naissance traumatisante y compris une césarienne, une mortinatalité, une mort intra-utérine, un traumatisme abdominal au cours du troisième trimestre). L'injection intraveineuse est également recommandée lorsqu'un volume important de Rhophylac doit être injecté, par exemple dans le cas d'une transfusion incompatible avec du sang de Rh(D) positif ou avec une concentration érythrocytaire.
• +Le risque d'une allo-immunisation Rh(D) augmente avec l'ampleur et la fréquence des hémorragies fœto-maternelles. Il est maximal dans les dernières semaines de grossesse et pendant la naissance, lorsque le fœtus est totalement développé et que le volume fœto-placentaire est au plus haut. Cependant, seul 1% des femmes environ ont une hémorragie fœto-maternelle de plus de 5 ml lors de la naissance.
• +30 µg d'immunoglobuline anti-D neutralisent 1,5 ml d'érythrocytes de Rh(D) positif. Par conséquent, une dose unique de 300 µg suffit à neutraliser une hémorragie fœto-maternelle de 15 ml d'érythrocytes de Rh(D) positif et à protéger la grande majorité des femmes de Rh(D) négatif.
• +Dans le cas d'une hémorragie fœto-maternelle excessive connue ou supposée, le nombre d'érythrocytes fœtaux se trouvant dans la circulation maternelle doit être déterminé par le test de Kleihauer-Betke ou par une autre méthode de test (telle qu'une cytométrie en flux, par exemple). Lorsqu'un saignement transplacentaire excessif est constaté, une dose supplémentaire de Rhophylac (20 µg pour 1 ml d'érythrocytes fœtales) doit être injectée, de préférence en intraveineuse. Si l'on ne peut exclure la possibilité d'une hémorragie fœto-maternelle excessive et si aucun test n'est à disposition, une dose supplémentaire de 300 µg doit être injectée.
• +Dosage
• +A) Prophylaxie d'une allo-immunisation Rh(D) chez les femmes ayant un Rh(D) négatif (D partiel y compris):
• +a) Prophylaxie prénatale de routine:
• +L'administration d'une dose de 300 µg entre la 28e et la 30e semaine de grossesse par une injection intraveineuse ou intramusculaire est recommandée.
• +b) Prophylaxie effectuée après accouchement:
• +Après la naissance, 300 µg doivent être administrés dans les meilleurs délais par voie intraveineuse ou intramusculaire, au plus tard dans les 72 heures. Au cas où le délai de 72 heures est dépassé, le Rhophylac doit quand même être administré.
• +c) Prophylaxie suite à des complications durant la grossesse:
• +·Interventions et incidents: Suite à l'apparition de complications, 300 µg doivent être administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire dans les meilleurs délais, au plus tard dans les 72 heures.
• +·Diagnostic prénatal invasif: Quel que soit le moment de l'intervention, 300 µg doivent être injectés par voie intraveineuse ou intramusculaire dans les meilleurs délais, au plus tard dans les 72 heures qui suivent l'intervention.
• +Au cas où le délai de 72 heures est dépassé, le Rhophylac doit quand même être administré. Par la suite, il faut redonner une immunoglobuline G (IgG) anti-D toutes les 12 semaines jusqu'à la naissance.
• -La dose thérapeutique est de 20 μg d'immunoglobulines anti-D par 2 ml de sang ou par 1 ml de concentré érythrocytaire Rh(D) positif transfusés. La voie intraveineuse est recommandée. Au cas où des doses importantes doivent être injectées par voie intramusculaire, il faut les répartir sur plusieurs jours. Une dose totale de 3000 μg est suffisante, même si plus de 300 ml de sang ou plus de 150 ml de concentré érythrocytaire Rh(D) positif ont été transfusés.
• +La dose contient 20 µg d'immunoglobuline anti-D pour 2 ml de sang transfusé de Rh(D) positif et pour 1 ml de concentré érythrocytaire. L'administration en intraveineuse est recommandée. Dans le cas d'un usage en intramusculaire, une plus grande dose répartie sur plusieurs jours doit être administrée. Une dose totale de 3000 µg est suffisante même lorsque respectivement plus de 300 ml de sang de Rh(D) positif ou 150 ml de concentré érythrocytaire de Rh(D) positif a été transfusé.
• -Comme la posologie en cas de transfusion incompatible dépend du volume de sang Rh(D) positif ou du volume de concentré de globules rouges transfusé, la dose recommandée chez les enfants et les adolescents (0-18 ans) n'est pas différente de celle des adultes. Toutefois, la posologie doit être déterminée en consultation avec un spécialiste de la transfusion sanguine.
• -Mode d'emploi:
• -Rhophylac 300 est prêt à l'emploi. Il doit être administré à température ambiante ou corporelle.
• -Rhophylac 300 peut être administré soit par voie intraveineuse soit par voie intramusculaire. Dans les deux cas l'injection doit être lente. Rhophylac 300 doit être administré par voie intraveineuse en cas de troubles de la coagulation et si l'administration intramusculaire est contre-indiquée. Lorsqu'une dose importante (>5 ml) doit être administrée par voie intramusculaire, il est recommandé de la repartir en différents points d'injection.
• +Puisque dans le cas de transfusions incompatibles, le dosage dépend du volume de sang ou de concentré érythrocytaire de Rh(D) positif administré, la dose recommandée pour les enfants ou les adolescents (de 0 à 18 ans) n'est pas différente de celle des adultes. La dose adéquate doit être déterminée en accord avec un spécialiste de la transfusion.
• +Application
• +Rhophylac 300 est prêt à l'emploi et doit être à la température du corps et de la pièce au moment de l'utilisation.
• +Rhophylac 300 peut être administré par injection intraveineuse lente ou par injection intramusculaire lente. En cas de troubles de la coagulation ou d'injection intramusculaire contre-indiquée, Rhophylac 300 doit être injecté en intraveineuse. Si des doses importantes (>5 ml) doivent être administrées par la voie intramusculaire, il est conseillé de les répartir sur différents points d'application.
• +Un temps d'observation d'au moins 20 minutes est conseillé après l'administration.
• -Chez les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥30, une administration par voie intraveineuse est recommandée (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +L'injection en intraveineuse est recommandée pour des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥30 (voir aussi le chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, particulièrement chez les patients déficients en IgA.
• -Hypersensibilité à l'un des excipients (voir le chapitre «Composition»).
• -Thrombocytopénie sévère ou autres troubles du système de coagulation. Dans de tels cas, Rhophylac 300 doit être administré par voie intraveineuse.
• +Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines.
• +Hypersensibilité à l'un des excipients (voir le chapitre «Composition».
• +L'injection en intramusculaire est contre-indiquée chez les personnes souffrant d'une thrombocytopénie sévère ou d'autres troubles du système de coagulation.
• -La prophylaxie postpartum est administrée à la mère. Il ne faut pas administrer d'immunoglobulines anti-D au nouveau-né.
• -Le produit n'est pas destiné à être administré à des personnes Rh(D) positif.
• -Le patient doit être maintenu sous observation au moins durant les 20 minutes qui suivent l'administration.
• -En cas de survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques, l'administration du produit doit être immédiatement interrompue.
• -Les immunoglobulines anti-D peuvent provoquer des réactions allergiques. C'est pourquoi il est recommandé d'informer les patients sur les symptômes précoces d'une réaction d'hypersensibilité. De tels symptômes peuvent être: réactions urticariennes, urticaire généralisée, oppression thoracique, détresse respiratoire, hypotension et anaphylaxie. Le traitement nécessaire dépendra de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable. Si nécessaire, un traitement de l'état de choc conforme aux standards thérapeutiques en vigueur devra être instauré.
• -La concentration en IgA de Rhophylac 300 se situe en dessous du seuil de détection, de 5 μg/ml. Néanmoins, on ne peut exclure que le produit contienne des traces d'IgA. Des patients déficients en IgA peuvent développer une réaction immunitaire anti-IgA et présenter des symptômes anaphylactiques après l'administration de composants sanguins contenant des IgA. Le médecin devra en ce cas évaluer le rapport entre le bénéfice du traitement par Rhophylac 300 et le risque potentiel d'une réaction d'hypersensibilité.
• -Il a été reporté que l'administration intramusculaire de Rhophylac chez les patients présentant un indice de masse corporelle (IMC) ≥30 est associée à un risque de manque d'efficacité. Par conséquent, chez les patients présentant un IMC ≥30, l'administration intraveineuse est recommandée.
• -Information concernant la prévention du risque de transmission d'agents infectieux
• -Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.
• -Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le VIH, le VHB et le VHC. Elles peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis d'autres virus non enveloppés tels que par ex. le VHA et le parvovirus B19.
• -L'expérience clinique démontre qu'une transmission d'infections avec le VHA ou le parvovirus B 19 ne se produit pas par l'administration d'immunoglobulines. On suppose en outre que la teneur en anticorps contribue de façon importante à la sécurité virale.
• -Le nom de la préparation et le numéro du lot doivent être enregistrés lors de chaque administration de Rhophylac 300 à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation.
• +La prophylaxie après accouchement est effectuée sur la mère. L'immunoglobuline anti-D ne doit pas être administrée au nouveau-né.
• +Le produit n'est pas pensé pour des individus de Rh(D) positif ou des personnes qui sont déjà immunisées contre les antigènes Rh(D).
• +Hypersensibilité
• +L'immunoglobuline anti-D peut provoquer des réactions allergiques même chez les patients qui avaient toléré son utilisation précédemment. C'est pourquoi il est recommandé d'informer les patients des premiers signes de l'hypersensibilité. Ces signes peuvent être: Des sensations de brûlure, de l'urticaire généralisé, une pression sur la poitrine, un essoufflement, une chute de tension et une anaphylaxie. Le traitement nécessaire doit être décidé en fonction du caractère et de la gravité des réactions secondaires. En cas de symptômes de choc, il faut tenir compte des directives médicales actuelles au sujet du traitement des chocs. En cas de réaction allergique ou anaphylactique, il faut arrêter immédiatement l'administration.
• +La concentration en immunoglobuline A (IgA) du Rhophylac 300 est en dessous du seuil de détection de 5 μg/ml. Il n'est cependant pas exclu que le produit contienne des traces d'immunoglobuline A (IgA). Les personnes ayant un manque en immunoglobuline A (IgA) peuvent développer un anticorps contre l'immunoglobuline A (IgA). Elles peuvent alors réagir à une injection de composants sanguins contenant des immunoglobulines A (IgA) avec des symptômes anaphylactiques. Il est de la responsabilité du médecin de soupeser l'utilisation d'un traitement avec du Rhophylac 300 contre le risque possible d'une réaction d'hypersensibilité.
• +Réactions hémolytiques
• +Les patients qui sont traités par une dose importante d'immunoglobulines anti-D suite à une transfusion incompatible doivent être surveillés contre le risque d'une réaction hémolytique à l'aide de paramètres cliniques et biologiques.
• +Obésité
• +Il faut signaler que l'administration du Rhophylac par voie intramusculaire risque de ne pas fonctionner chez des patients ayant un indice de masse corporel (IMC) ≥30. C'est pourquoi l'injection en intraveineuse est recommandée pour les patients ayant un (IMC) ≥30.
• +Sécurité vis-à-vis d'agents pathogènes transmissibles
• +Les mesures standard pour éviter les infections qui peuvent résulter de l'utilisation de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain impliquent de choisir un donateur, de tester chaque donateur et chaque mélange de plasma sur des marqueurs spécifiques déterminant un caractère infectieux et d'instaurer des étapes de fabrication efficaces pour désactiver ou éliminer les virus. Cependant, lors de l'administration de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain, la possibilité d'une transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela est également valable pour des virus ou d'autres agents pathogènes nouveaux ou inconnus jusqu'alors.
• +Les procédures utilisées contre des virus enveloppés tels que le HIV, HBV ou HCV sont reconnues comme efficaces. Leur valeur est limitée pour des virus non enveloppés tels que le HAV ou le parvovirus B19.
• +L'expérience clinique montre que la transmission de l'hépatite A ou des infections par le parvovirus B19 ne se font pas par l'immunoglobuline. De plus, il est admis que la teneur en anticorps apporte une contribution importante en matière de sécurité virale.
• +Afin de créer un lien entre le client et le lot du produit, il faut, pour chaque administration de Rhophylac 300 à un patient, documenter le nom et le numéro de lot de la préparation.
• -Il est recommandé de ne pas procéder à une vaccination avec des virus vivants (par ex. rougeole, oreillons, rubéole ou varicelle) durant les trois mois suivant la dernière administration d'anticorps anti-D, parce que l'efficacité du vaccin vivant pourrait être réduite. Si des immunoglobulines anti-D doivent être administrées moins de 2 à 4 semaines après une vaccination par un virus vivant, l'efficacité de cette vaccination peut être réduite.
• -Après injection d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire du titre de différents anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut conduire à des résultats de tests sérologiques faussement positifs.
• -Après administration d'immunoglobulines anti-D, les résultats des tests d'anticorps et de groupage sanguin chez le nouveau-né (y compris les tests de Coombs et antiglobuline) peuvent être considérablement influencés, ce qui veut dire que l'administration d'immunoglobulines anti-D peut conduire à un test de Coombs positif chez le nouveau-né. Un tel événement n'indique pas pour autant l'existence d'une incompatibilité Rhésus.
• -Rhophylac 300 peut contenir des anticorps contre d'autres antigènes Rh, par exemple des anticorps anti-Rh(C) qui peuvent être détectés par des méthodes de test sérologique sensibles.
• +Vaccins antivirus vivants atténués
• +Après un don d'immunoglobulines anti-D, il faut respecter une période d'au mois 3 mois pour effectuer un vaccin avec un antivirus vivant (par exemple contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle). Sinon, cela remet en question l'efficacité du vaccin. Si un vaccin antivirus vivant est injecté dans l'immunoglobuline anti-D dans une période de 2 à 4 semaines après la vaccination, cela peut altérer l'efficacité du vaccin.
• +Interférence avec des déterminations sérologiques
• +Lors d'un examen sérologique après une injection d'immunoglobulines, il faut tenir compte du fait que la hausse temporaire de différents anticorps passifs transmis dans le sang du patient peut provoquer un faux résultat positif du test.
• +La détermination du groupe sanguin et des anticorps chez les nouveaux nés, y compris le test de Coombs ou le test antiglobuline, peuvent être très influencés par l'administration d'immunoglobulines anti-D. L'injection d'immunoglobulines anti-D peut donc entraîner un résultat positif du test direct de Coombs chez les nouveaux-nés. Un tel résultat n'apporte pas d'informations sur l'existence d'une incompatibilité de rhésus.
• +Rhophylac 300 peut contenir des anticorps contre d'autres antigènes érythrocytaires, par exemple des anticorps anti-A, B, C, E, qui peuvent être dépistés par un procédé de test sérologique.
• -Cette préparation est utilisée durant et après la grossesse. Aucun effet indésirable sur le nouveau-né ou le déroulement de la grossesse n'est connu.
• -Ce médicament peut être utilisé durant l'allaitement.
• +Cette préparation est utilisée pendant la grossesse ou après l'accouchement. Aucun effet négatif sur le déroulement de la grossesse ou le nouveau-né ne sont connus.
• +Il est possible d'utiliser ce médicament durant l'allaitement.
• -Rien ne suggère que Rhophylac 300 diminue l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Aucun élément ne semble indiquer des effets défavorables sur le fait de conduire ou d'utiliser des machines.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques menées chez 592 patients et de l'expérience après commercialisation. Le tableau récapitulatif est conforme à la classification de système d'organe MedDRA (SOC et Preferred Term Level (PT)). Les catégories de fréquences standard suivantes ont été utilisées: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000), très rare (<1/10'000).
• -Classe de système d'organe MedDRA (SOC) Effets indésirable Fréquence de l'effet indésirable (MedDRA PT)
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité, choc anaphylactique Rare
• -Affections du système nerveux Maux de tête Peu fréquent
• -Affections cardiaques Tachycardie Rare
• -Affections vasculaires Hypotension Rare
• -Affections respiratoires, thoraciques et mediasténales Dyspnée Rare
• -Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements Rare
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Réaction cutanée, érythème, prurit Peu fréquent
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Rare
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre, malaise, frissons Peu fréquent
• - Réaction au site d'injection: gonflement, douleur, érythème, induration, chaleur, prurit, éruption cutanée Rare
• +Une étude clinique sur 592 patients a rapporté les effets secondaires suivants. Ils se fondent sur des analyses de données suite à la mise sur le marché (post-marketing). Les tableaux récapitulatifs ci-dessous sont classifiés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC et Preferred Term Level (PT)). Les catégories standard suivantes sont le plus souvent utilisées: très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 et <1/10), occasionnellement (≥1/1′000 et <1/100), rarement ( ≥1/10′000 et <1/1′000), très rarement (<1/10′000).
• +Classes de systèmes d'organes (SOC, MedDRA) Effets secondaires (MedDRA PT) Fréquence des effets secondaires
• +Affections du système immunitaire Réaction d'hypersensibilité, choc anaphylactique Rarement
• +Affections du système nerveux Maux de tête Occasionnellement
• +Maladies du cœur Tachycardie Rarement
• +Affection vasculaire Chute de tension Rarement
• +Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin Dyspnée Rarement
• +Affections du tractus gastro-intestinal Nausées, vomissements Rarement
• +Affections de la peau et des tissus cellulaires inférieurs de la peau Réaction de la peau, inflammation, prurit Occasionnellement
• +Affections du muscle du squelette, du tissu conjonctif et des os Arthralgie Rarement
• +Affections générales et inconforts situés à l'endroit de l'injection Fièvre, malaise, frissons Occasionnellement
• +A l'endroit de l'injection: Enflure, douleur, érythème, durcissement, chaleur, prurit, éruption cutanée Rarement
• -Informations sur la sécurité virale: voir le chapitre «Mises en garde et précautions».
• +Il existe des rapports spontanés indiquant l'apparition une hémolyse intravasculaire grave après l'injection en intraveineuse d'anti-D chez des patients de Rh(D) positif ayant une thrombopénie immune primaire (ITP) (off label use). Des cas d'hémolyse ayant entraîné la mort ont été signalés. La fréquence exacte de ces effets secondaires non souhaités n'est pas connue.
• +Lorsque l'immunoglobuline anti-D est injectée par voie intramusculaire, des douleurs locales et une sensibilité peuvent apparaître à l'endroit de l'injection.
• +Informations en matière de sécurité virale: voir le chapitre «Mises en garde et précautions».
• -Aucune donnée relative au surdosage n'est disponible. Les patients traités avec des immunoglobulines anti-D à la suite d'une transfusion incompatible doivent être contrôlés cliniquement et leurs paramètres biologiques suivis en raison du risque d'une réaction hémolytique. Chez les autres patients Rh(D) négatif, un surdosage éventuel ne devrait pas occasionner d'effets indésirables plus sévères ni plus fréquents qu'un traitement à une dose normale.
• +Aucune donnée concernant le surdosage n'est à disposition. Les suites d'un surdosage ne sont pas connues.
• -Groupe pharmacothérapeutique: Sérum immun et immunoglobuline. Immunoglobuline anti-D (Rh).
• -Rhophylac 300 contient des anticorps IgG spécifiques contre l'antigène Rh(D) d'érythrocytes humains.
• -Rhophylac 300 est préparé à partir de pools de plasma humain. La matière première provient de plasma de donneurs immunisés dans le passé par une grossesse incompatible (femmes) ou par des érythrocytes Rh(D) positif.
• -Les immunoglobulines contenues dans Rhophylac 300 sont obtenues par chromatographie d'échange d'ions. Cette méthode extrêmement douce et empêche l'activation spontanée du complément; en conséquence, la préparation convient à l'application par voie intraveineuse. Cette technique ne modifie en rien les propriétés de liaison des immunoglobulines. Elles conservent ainsi toutes leurs fonctions biologiques associées à leur liaison avec l'antigène Rh(D).
• -Cette méthode spécifique d'isolation permet un enrichissement spécifique de la solution en immunoglobulines anti-D.
• -Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques:
• -Les immunoglobulines anti-D empêchent, chez les mères Rhésus négatif, la formation d'anticorps dirigés contre les érythrocytes Rh(D) positif d'origine fœtale passés dans la circulation maternelle. Le mécanisme repose, selon toute probabilité, sur la liaison de l'anticorps anti-D à l'antigène Rhésus (D) des érythrocytes positifs. Le complexe ainsi formé est ensuite éliminé par les cellules du système monocytaire-phagocytaire, surtout dans la rate. La dose postpartum standard de 300 µg permet d'éviter 90% des immunisations anti-Rh(D). La protection par la prophylaxie postpartum peut encore être renforcée par la prophylaxie anténatale et atteindre 99%.
• -Dans des études cliniques menées sur des sujets masculins sains, Rh(D) négatif, il a été montré que l'administration de Rhophylac 300 aussi bien par voie intramusculaire que par voie intraveineuse conduisait à une élimination effective des érythrocytes Rh(D) positif de la circulation sanguine. L'administration par voie intramusculaire conduit à une élimination retardée des érythrocytes en comparaison avec celle induite par l'administration par voie intraveineuse, parce que dans le premier cas, les immunoglobulines anti-D doivent d'abord être absorbées depuis le lieu d'injection.
• -Efficacité clinique:
• -Il a été démontré dans plusieurs études cliniques que l'administration anténatale ou postpartum de Rhophylac 300 empêchait efficacement une immunisation anti-Rh(D) chez les femmes Rh(D) négatif.
• -Rhophylac 300 a été administré dans deux études cliniques à des femmes Rh(D) négatif durant la 28ième semaine de la grossesse et durant les 72 heures suivant la naissance d'un enfant Rh(D) positif. Chez 222 patientes l'administration anténatale de Rhophylac 300 a eu lieu par voie intraveineuse et chez 224 patientes par voie intramusculaire. Dans plus de 99% des cas, le mode d'administration pour l'injection anténatale et pour l'injection postpartum étaient identiques.
• -Il a été possible d'examiner le statut immunologique 6 à 11 mois après l'accouchement pour 256 des 278 patientes qui avaient donné naissance à un enfant Rh(D) positif. Des anticorps anti-D n'étaient détectables chez aucune de ces patientes, ce qui indique que dans aucun cas une immunisation Rhésus ne s'est produite.
• +Groupe pharmacothérapeuthique: Immunosérums et immunoglobulines: Immunoglobuline anti-D (Rh)
• +Rhophylac 300 contient des anticorps IgG spécifiques contre les antigènes Rh(D) d'érythrocytes humains.
• +Rhophylac 300 est fabriqué à partir de plasma humain mélangé. La matière première est le plasma de personnes de Rh(D) négatif, qui ont déjà été dans le passé immunisées par une grossesse incompatible (pour les femmes) ou des érythrocytes de Rh(D) positif.
• +L'immunoglobuline contenue dans le Rhophylac 300 est captée par chromatographie à échange d'ions. La méthode est extrêmement soigneuse et empêche une activation spontanée ducomplément: la préparation est ainsi prête pour une utilisation en intraveineuse. Ce procédé ne modifie pas les propriété de liaison de l'immunoglobuline; il préserve ainsi les fonctions biologiques de l'immunoglobuline grâce à la liaison aux antigènes Rh(D).
• +Les immunoglobulines anti-D souhaitées sont spécifiquement concentrées par une méthode d'isolation spéciale.
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Chez les mères ayant un rhésus négatif, l'immunoglobuline anti-D empêche la formation d'anticorps contre des érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif en circulation. Le mécanisme se déroule vraisemblablement par la liaison des anticorps anti-D aux antigènes Rh(D) des érythrocytes Rh(D) positifs et par la dégradation subséquente du complexe ainsi formé par les cellules du système phagocytaire mononucléé, principalement dans la rate. L'injection de la dose standard de 300 µg après accouchement empêche 90% des sensibilisations du système Rh(D). L'effet protecteur augmente jusqu'à 99% avec une prophylaxie prénatale supplémentaire.
• +Des études cliniques sur des individus masculins en bonne santé de Rh(D) négatif ont pu montrer que l'injection de Rhophylac 300 par voie intraveineuse ou intramusculaire permet d'éliminer efficacement des érythrocytes de Rh(D) positifs de la circulation. Comparé à l'injection intraveineuse, l'élimination des érythrocytes par injection intramusculaire est ralentie par le fait que les immunoglobulines anti-D doivent d'abord être absorbées par le lieu d'injection.
• +Efficacité clinique
• +Des études cliniques démontrent que l'injection prénatale de Rhophylac 300 ou après accouchement chez des femmes de Rh(D) négatif empêche efficacement une allo-immunisation Rh(D).
• +Dans 2 études cliniques, Rhophylac 300 a été administré à des femmes de Rh(D) négatif dans la 28e semaine de grossesse et dans les 72 heures qui ont suivi la naissance d'un enfant de Rh(D) positif. L'administration du Rhophylac 300 avant la naissance s'est effectuée par voie intraveineuse pour 222 femmes et par voie intramusculaire pour 224 femmes. Dans plus de 99% des cas, le mode d'administration prénatale et après accouchement a été le même.
• +6 à 11 mois après la naissance, 256 des 278 femmes qui attendaient un enfant de Rh(D) positif ont participé à un examen de suivi. Aucun anticorps n'a pu être dépisté chez ces femmes, ce qui signifie qu'aucune allo-immunisation rhésus n'a eu lieu.
• -Après injection par voie intraveineuse, les immunoglobulines anti-D sont immédiatement disponibles, alors qu'après une injection par voie intramusculaire, un niveau sérique mesurable d'immunoglobulines n'est atteint que 4 heures plus tard. La concentration sérique maximale d'IgG anti-D est atteinte après 5 jours en moyenne. Après 2 à 3 semaines les niveaux sériques atteints par les deux voies d'administration s'égalisent, de sorte qu'il n'y a plus de différence entre elles.
• -Elimination
• -La durée moyenne de demi-vie des IgG anti-D chez les femmes enceintes est de 17 jours.
• -Les IgG et leurs complexes sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Jusqu'à présent, il n'y a pas de données indiquant que les propriétés pharmacocinétiques des IgG anti-D se modifient avec l'âge ou lors de maladie rénales.
• -La durée de demi-vie biologique est dépendante du niveau sérique en IgG: par exemple dans le cas de patients présentant une hypogammaglobulinémie elle peut atteindre 70 jours, alors que chez des patients présentant une hyperglobulinémie elle peut être raccourcie à 11 jours.
• +Après une injection intraveineuse, l'immunoglobuline est tout de suite mobilisable, alors qu'après une injection intramusculaire on ne peut obtenir un niveau de sérum IgG anti-D mesurable seulement après 4 heures environ. La concentration maximale en sérum IgG anti-D est obtenue après 5 jours en moyenne. Le niveau de sérum se réajuste après 2 à 3 semaines de sorte qu'il n'existe plus aucune différence entre les deux formes d'administration.
• +Élimination
• +Chez les femmes enceintes, la demie-vie moyenne des IgG anti-D est de 17 jours.
• +Les IgG et les complexes IgG sont décomposés dans les cellules du système réticulo-endothélial.
• +Cinétique dans des situations cliniques particulières.
• +Aucun élément ne semble indiquer jusqu'à présent que les propriétés pharmacocinétiques des IgG anti-D sont altérées par une affection des reins ou par le vieillissement.
• +La demie-vie biologique dépend du niveau de plasma IgG, c'est-à-dire chez les patients avec une hypogammaglobulinémie elle peut augmenter jusqu'à 70 jours, et chez ceux avec une hypergammaglobulinémie elle peut se réduire jusqu'à 11 jours.
• -Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain. Les études de toxicologie basées sur des doses uniques ne sont pas probantes parce que des doses élevées conduisent à des surcharges protéiques chez l'animal. Des tests de toxicité avec des doses répétées et des études embryologiques ne sont pas praticables à cause de la formation d'anticorps et d'interférences avec des anticorps. Les effets du produit sur le système immunitaire des nouveau-nés n'ont pas été étudiés.
• -Comme il n'y a pas, du point de vue clinique, de raison de soupçonner un effet oncogène ou mutagène des immunoglobulines, des études expérimentales ne sont pas nécessaires, particulièrement sur des espèces hétérologues.
• +Les immunoglobulines sont des composantes normales du corps humain. Des études de toxicité avec des doses uniques ne sont pas pertinentes, puisque des doses plus importantes entraînent des surcharge de protéines chez les animaux. Des tests de toxicité avec des doses répétées et des études embryo-fœtales ne peuvent pas être menés puisqu'ils provoquent la création d'anticorps et des interférences entre les anticorps. Les effets du produit sur le système immunitaire du nouveau-né n'ont pas été examinés.
• +Puisqu'il n'y existe, d'un point de vue clinique, aucun indice pour des effets oncogènes ou mutagènes, des études expérimentales, en particulier celles sur les espèces hétérologues, ne sont pas nécessaires.
• -Stabilité et remarques concernant le stockage
• -Rhophylac 300 doit être conservé au réfrigérateur à une température comprise entre +2 et +8 °C. Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie (plaquette thermoformée fermée) dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d'échéance («EXP») indiquée sur le récipient.
• -Remarques concernant la manipulation
• -La solution doit être claire ou légèrement opalescente. Une solution trouble ou présentant un dépôt ne doit pas être administrée.
• -Rhophylac 300 est à usage unique; le produit non utilisé ou en excès doit être éliminé conformément à la réglementation localement en vigueur.
• +Durabilité et conditions de conservation
• +A conserver dans le réfrigérateur entre +2 et +8 °C. Ne pas congeler. Conserver la seringue prête à l'emploi (emballage blister fermé) dans l'emballage extérieur pour protéger son contenu de la lumière. La préparation ne doit pas être utilisée après l'échéance de la date d'expiration imprimée («EXP»).
• +Consignes de manipulation
• +La solution doit être claire ou faiblement opalescente. Les solutions troubles ou qui présentent des dépôts ne doivent pas être utilisées.
• +Rhophylac 300 est à usage unique: le produit non utilisé ou les restes de produit doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
• -2 ml (300 µg) de solution dans une seringue préremplie avec une aiguille d'injection (B).
• +Solution de 2 ml (300 μg) dans une seringue prête à l'emploi avec une aiguille d'injection (B)
• -Avril 2014.
• +Juillet 2016.